系統評價長期口服小劑量阿奇霉素對穩定期COPD患者肺功能及臨床體征的影響Δ

董 輝，張海濱，呂志堅，馬 勇（泰安市中醫醫院，山東泰安 271000）

系統評價長期口服小劑量阿奇霉素對穩定期COPD患者肺功能及臨床體征的影響Δ

董 輝＊，張海濱，呂志堅，馬 勇（泰安市中醫醫院，山東泰安 271000）

目的：系統評價長期口服小劑量阿奇霉素對穩定期慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者肺功能及臨床體征的影響，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、Medline、中國期刊全文數據庫（CJFD）、中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據庫，收集長期口服小劑量阿奇霉素用于穩定期COPD的臨床隨機對照試驗（RCT），提取資料并按照改良的Jadad評分表評價質量后，采用Rev Man 5.2統計軟件進行Meta分析。結果：共納入13項RCT，合計1 207例患者。Meta分析結果顯示，長期口服小劑量阿奇霉素能顯著提高穩定期COPD患者1秒用力呼吸容積（FEV1）[SMD＝0.78，95%CI（0.62，0.93），P＜0.001]、1秒用力呼氣量與用力肺活量比值（FEV1%）[SMD＝0.81，95%CI（0.61，1.00），P＜0.001]、1秒呼出的氣體量占肺內總量的百分比（FEV1/FVC）[SMD＝3.91，95%CI（2.58，5.24），P＜0.001]和6分鐘步行距離（6MWD）[SMD＝23.74，95%CI（21.20，26.18），P＜0.001]，顯著降低呼吸困難評分[SMD＝－1.15，95%CI（－1.60，－0.71），P＜0.001]和生活質量評分[SMD＝－1.82，95%CI（－2.74，－0.90），P＜0.001]，減少24 h痰量[SMD＝－18.68，95%CI（－24.79，－12.56），P＜0.001]，差異均有統計學意義。結論：長期口服小劑量阿奇霉素可以改善穩定期COPD患者肺功能，減輕呼吸困難，減少咳痰量，增加活動耐受力，提高生活質量。

阿奇霉素；慢性阻塞性肺疾病；穩定期；肺功能；生活質量；循證研究

ABSTRACTOBJECTIVE：To systematically review the effects of long-term oral low-dose of azithromycin on pulmonary function and clinical signs of patients with stable COPD.METHODS：Retrieved from PubMed，Medline，CJFD，VIP and Wanfang database，randomized controlled trials（RCTs）about long-term oral low-doses of azithromycin for stable COPD were collected.After quality evaluation according to modified Jadad scale，Meta-analysis was conducted by Rev Man 5.2 statistical software.RESULTS：A total of 13 RCTs were included，involving 1 207 patients.Meta-analysis showed that，long-term oral low-doses of azithromycin could significantly improve FEV1[SMD＝0.78，95%CI（0.62，0.93），P＜0.001]，FEV1%[SMD＝0.81，95%CI（0.61，1.00），P＜0.001]，FEV1/FVC[SMD＝3.91，95%CI（2.58，5.24），P＜0.001]and 6MWD[SMD＝23.74，95%CI（21.20，26.18），P＜0.001]in stable COPD patients，meanwhile significantly reduce dyspnea score[SMD＝－1.15，95%CI（－1.60，－0.71），P＜0.001]，quality of life score[SMD＝－1.82，95%CI（－2.74，－0.90），P＜0.001]and 24 h sputum volume[SMD＝－18.68，95%CI（－24.79，－12.56），P＜0.001]，with statistical significance.CONCLUSIONS：Long-term oral low-doses of azithromycin can improve pulmonary function，dyspnea，activity tolerance and quality of life in acute exacerbation of COPD patients.

KEYWORDSAzithromycin；COPD；Stable；Lung function；Quality of life；Evidence-based study

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種以持續性不完全可逆的氣流受限為特征的臨床常見呼吸系統疾病。該病好發于中老年，臨床表現為咳嗽咳痰、胸悶氣短、呼吸困難和活動耐受力下降等。目前，臨床尚無根治之法，只能依靠吸入M膽堿受體阻滯藥、β2受體激動藥與糖皮質激素復合物等控制癥狀。隨著患者年齡增加，機體免疫力下降，COPD急性加重會越發頻繁，臨床癥狀亦逐漸加重，并伴發呼吸衰竭、肺源性心臟病等，嚴重影響患者生活質量。因此，控制臨床癥狀、減少急性加重頻率是臨床治療COPD的重點。近年來相關研究顯示，大環內酯類藥物能減少氣道黏液產生，通過減少炎癥介質、趨化因子及各種黏附分子的產生，從而減少氣道中性粒細胞、巨噬細胞的聚集以發揮抗炎作用；同時，其還具有免疫調節功能，可用于急性加重期COPD的治療[1]。循證醫學研究顯示，大環內酯類藥物可有效降低COPD患者急性加重的頻率，是預防COPD急性加重的有效藥物[2]。阿奇霉素是臨床應用最廣泛的大環內酯類藥物之一，具有口服生物利用度高、體內消除半衰期和抗菌后遺效應長等優點。近年來多項研究觀察了阿奇霉素長期小劑量口服給藥治療穩定期COPD的療效，但各研究樣本量較小，結局評價指標不統一，所得結論證據強度較弱，說服力有限；且目前尚未見相關循證研究報道。因此，本研究采用Meta分析的方法系統評價長期（用藥療程超過3個月）小劑量口服阿奇霉素（單次給藥劑量為0.25 g或0.125 g）對穩定期COPD患者肺功能及臨床體征的影響，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Medline、中國期刊全文數據庫（CJFD）、中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據庫，并手動檢索相關雜志、會議論文及學術論文，并在參考文獻中追蹤相關文獻，檢索時限為2000年1月－2016年5月。采用主題詞與自由詞相結合的方法進行檢索。中文檢索詞：“阿奇霉素”“慢性阻塞性肺疾病”“穩定期”“長期”“隨機對照研究”；英文檢索詞：“Azithromycin”“Chronic obstructive pulmonary disease（COPD）”“Stable、long-term”“Randomized controlled study”。中文檢索式：“主題詞＝阿奇霉素AND慢性阻塞性肺病AND穩定期AND長期AND隨機對照研究AND PY＝2000－2016”；英文檢索式：“主題詞＝Azithromycin AND Chronic obstructive pulmonary disease（COPD）AND Stable AND long-term AND Randomized controlled study AND PY＝2000－2016”。

1.2 文獻納入標準

（1）研究類型：國內外公開發表的臨床隨機對照試驗（RCT），盲法不限，患者基本資料齊全，組間具有可比性。語種為中文或英文。（2）研究對象：依據《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》或《慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）》診斷為穩定期COPD的患者，年齡與性別不限。（3）干預措施：對照組患者依據COPD相關治療指南給予吸入支氣管擴張劑、β2受體激動藥/糖皮質激素等常規治療，試驗組患者在對照組治療基礎上加服阿奇霉素，單次給藥劑量為0.25 g或0.125 g，療程＞3個月。（4）結局指標：1秒用力呼吸容積（FEV1）變化值、1秒用力呼氣量與用力肺活量比值（FEV1%）變化值、1秒呼出的氣體量占肺內總量的百分比（FEV1/FVC）變化值、呼吸困難評分變化值、生活質量評分變化值、6 min步行距離（6MWD）變化值、24 h痰量變化值。其中，FEV1變化值和呼吸困難評分變化值為主要指標，其余指標為次要指標。

1.3 文獻排除標準

（1）兩組患者常規治療措施不一致；（2）COPD急性發作的患者；（3）阿奇霉素短期非口服給藥的患者；（4）原始資料無法提取的研究；（5）綜述及基礎性研究者；（6）重復發表的文獻；（7）不能獲取全文的研究；（8）數據統計不完整，無法提取有效數據的研究。

1.4 資料提取與質量評價

由兩位研究者獨立提取有效數據，如遇分歧，由第三位研究人員或咨詢相關專業人士協商解決。提取有效數據包括：（1）納入研究作者、發表年份等信息；（2）受試者的基本信息；（3）阿奇霉素用量和給藥療程；（4）結局指標的相關數據。根據改良的Jadad評分表評價納入研究質量，主要包括隨機方法、分配隱藏、盲法及失訪或退出4個方面。總分為7分，得分1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。

1.5 統計學方法

采用Rev Man 5.2統計軟件進行數據處理和分析。計數資料采用相對危險度（RR），計量資料采用相對均數差（SMD）進行統計，兩者均以95%置信區間（CI）表示。采用χ2檢驗分析各研究間的異質性，同時采用I2對異質性進行定量分析。如果P≥0.10且I2＜50%，表明各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行統計學分析；反之，表明各研究間有異質性，采用隨機效應模型進行統計學分析。此外，剔除低質量的文獻對各指標進行敏感性分析，采用倒漏斗圖檢驗發表偏倚性。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果與納入研究基本信息

最初檢索到相關文獻134篇（中文文獻105篇、英文文獻29篇），按照納入與排除標準，閱讀文獻題目及摘要排除個案報道、綜述、非臨床研究及重復發表文獻91篇，排除無法獲取完整全文文獻12篇；進一步閱讀全文排除無法提取有效數據文獻18篇，最終納入13篇（項）研究，合計1 207例患者[3-15]。納入研究樣本量為19～60例，平均年齡為57.9～73.5歲，平均病程為6.3～15.4年。6項研究給藥劑量為0.125 g[3-5，7，10-11]，7項研究給藥劑量為0.25 g[6，8-9，12-15]；2項研究療程為3個月[13-14]，5項研究療程為6個月[3，9-10，13，15]，6項研究療程為12個月[4-11]。

2.2 文獻質量評價結果

13項研究均為RCT。所有研究均提及隨機，但僅8項研究采用隨機數字表法分組[3-5，8，10-13]；1項研究采用雙盲[3]，1項研究采用單盲[5]；5項研究提及退出或失訪，并對退出原因進行說明[3-5，8，13]。最終，5項研究的Jadad評分≤3分，為低質量研究[6-7，9，14-15]，8項研究的Jadad評分≥4分，為高質量研究[3-5，8，10-13]。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 FEV1變化值 共有8項研究報道了FEV1變化值[3，5-8，11，13，15]，各研究間無統計學異質性檢驗（P＝0.10，I2＝42%），采用固定效應模型分析，詳見圖1。Meta分析結果顯示，試驗組患者FEV1變化值顯著大于對照組，差異有統計學意義[SMD＝0.78，95%CI（0.62，0.93），P＜0.001]。

圖1 兩組患者FEV1變化值的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of changes of FEV1 in 2 groups

2.3.2 呼吸困難評分變化值 8項研究報道了呼吸困難評分變化值[3-6，10-12，14]，各研究間有統計學異質性（P＜0.001，I2＝88%），采用隨機效應模型分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，試驗組患者呼吸困難評分變化值顯著小于對照組，差異有統計學意義[SMD＝－1.15，95%CI（－1.60，－0.71），P＜0.001]。

圖2 兩組患者呼吸困難評分變化值的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of changes of dyspnea score in 2 groups

2.3.3 次要指標 各項次要指標的Meta分析結果見表1。

表1 次要指標的Meta分析結果Tab 1 Results of Meta-analysis of secondary indexes

2.4 不良反應

歐立文等[13]報道，對照組出現2例急性加重合并心力衰竭，試驗組出現1例。其余研究報道不良反應均為輕度消化道不適等，調整為飯后給藥后明顯緩解。

2.5 敏感性分析和發表偏倚分析

剔除Jadad評分＜4分的文獻后，對各項指標再次進行Meta分析，結果均無變化，說明本研究結果較為穩定、可靠。對主要評價指標（FEV1變化值和呼吸困難評分變化值）繪制倒漏斗圖進行發表偏倚分析，詳見圖3、圖4。由圖3、圖4可知，各研究散點基本對稱，且落在倒漏斗圖范圍內，表明本研究無顯著發表偏倚。

圖3 FEV1變化值的倒漏斗圖Fig 3 Inverted funnel plot of changes of FEV1

圖4 呼吸困難評分變化值的倒漏斗圖Fig 4 Inverted funnel plot of changes of dyspnea score

3 討論

COPD反復急性加重是導致患者就診率和死亡率增加的主要原因。研究發現，COPD急性加重頻率與COPD患者的生活質量及病情嚴重程度顯著相關。美國2011年COPD診療指南提出采用急性加重病史和肺功能評估急性加重的風險，1年內發生2次或者以上的急性加重次數或FEV1%＜50%提示高度風險[2]。COPD穩定期的治療應積極防止肺功能惡化，減少其急性加重次數，減輕患者癥狀，提高患者生活質量[16]。《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》指出，COPD患者氣流受限是以FEV1、FEV1%降低來確定，這也是診斷和評估COPD的主要指標，FEV1/FVC是評價中、重度氣流受限的良好指標。呼吸困難和咳嗽咳痰是COPD最重要的癥狀，也是患者體能喪失和焦慮不安的主要原因，因此監測呼吸困難評分和24 h痰量有助于了解患者臨床癥狀的改善；生活質量評分包括癥狀、活動生活能力、社交心里能力，這有助于了解患者自我生活的水平；6MWD主要評估患者活動耐受力能力。

阿奇霉素是一種半合成的十五環大環內酯類抗菌藥物，與紅霉素等其他大環內酯類藥物相比，阿奇霉素血藥濃度更高，組織滲透性更好，抗菌效果更明顯，不僅可以減少COPD患者肺部感染的風險和次數，也有利于肺泡的修復和肺部癥狀的改善；此外，阿奇霉素還具有獨立的免疫調節作用，能增強老年COPD穩定期患者的免疫力，加速病原菌的清除，從而改善患者的肺功能[15]。動物實驗研究表明，阿奇霉素可降低COPD模型大鼠肺泡灌洗中白細胞介素8（IL-8）、IL-17和腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平，抑制肺組織內MUC5ac和TLR4蛋白表達，通過減輕氣道炎癥及黏液高分泌來達到防治COPD的作用[17-18]。Casas LF等[19]研究認為，穩定期COPD患者每日給予250 mg阿奇霉素治療1年，其急性加重住院的次數和住院時間分別下降30%和40%。Taylor SP等[20]認為，長期阿奇霉素治療能減少COPD急性加重和反復發作的風險，醫師必須權衡每位患者的個體心血管并發癥的風險和個人對大環內酯類藥物抵抗預期效益的影響。

本研究結果顯示，長期口服小劑量阿奇霉素能有效提高穩定期COPD患者FEV1、FEV1%、FEV1/FVC和6MWD，顯著降低患者呼吸困難評分、生活質量評分，減少24 h痰量。表明長期口服小劑量阿奇霉素能減輕COPD患者臨床癥狀，阻止疾病進展，緩解或阻止肺功能下降，改善活動能力，提高生活質量。

綜上所述，長期口服小劑量阿奇霉素能有效改善COPD患者肺功能，減輕呼吸困難，減少咳痰量，增加活動耐受力，提高生活質量。但本研究仍存在某些局限性，例如納入研究質量不高、部分隨機對照研究樣本量較小等，可能存在發表偏倚，因此需要更大樣本、多中心、高質量的隨機對照研究進一步驗證。

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Effects of Long-term Oral Low-dose of Azithromycin on Pulmonary Function and Clinical Signs of Patients with Stable COPD：A Systematic Review

DONG Hui，ZHANG Haibin，LYU Zhijian，MA Yong（Tai’an Hospital of TCM，Shandong Tai’an 271000，China）

R73；R96

A

1001-0408（2017）21-2951-04

2016-10-23

2017-04-23）

（編輯：申琳琳）

山東中醫藥科學技術獎項目（No.Z-2016-1-3-43-2）

＊副主任醫師。研究方向：呼吸系統疾病。電話：0538-6112392。E-mail：Donghui234@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.21.20