影響男性生育功能的藥物

劉 鑫，徐小薇（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科，北京 100730）

影響男性生育功能的藥物

劉 鑫＊，徐小薇#（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科，北京 100730）

目的：為避免或減少藥源性男性生育功能損害的發(fā)生提供參考。方法：以“男性不育”“生育能力”“藥物作用”“Male infertility”“Spermatogenesis”“Fertility”“Drug effects”等為關鍵詞，組合查閱PubMed、ScienceDirect、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫中有關藥物對男性生育功能影響的文獻，進行整理、歸納和綜述。結果與結論：共查閱到相關文獻876篇，其中有效文獻42篇。部分抗高血壓藥物（如普萘洛爾、硝苯地平）、皮膚科藥物（如甲氨蝶呤）、精神神經系統(tǒng)藥物（如阿米替林）、化療藥物（如環(huán)磷酰胺）可不同程度地影響男性生育功能。藥物對男性生育功能損害的機制多樣而復雜，影響大小具有個體差異。臨床在選擇用藥時應權衡利弊、合理用藥，嚴格掌握適應證、用藥劑量、劑型和給藥方法。

藥物；男性；生育功能；影響

流行病學統(tǒng)計表明，世界范圍內人類不孕不育的發(fā)生率約為15%，其中男性因素約占50%[1]。臨床和病理學證據(jù)顯示，生殖器官畸形、睪丸癌、精子質量下降和生育能力降低等是影響男性生殖健康的主要因素[2]。此外，各種環(huán)境污染物和某些藥物對男性生殖系統(tǒng)的危害也不容忽視[3]。通常情況下，人們比較重視妊娠期和哺乳期婦女用藥，而對育齡男性用藥安全缺乏關注。2016年1月1日，我國開始全面實施“二孩政策”，據(jù)估算僅2017年就將增加300萬～800萬新生兒。而符合相關生育政策的男性人群中，不乏年齡偏大、患有慢性疾病需要長期接受藥物治療的患者，因此藥源性男性生育功能損害問題值得重視。筆者以“男性不育”“生育能力”“藥物作用”“Male infertility”“Spermatogenesis”“Fertility”“Drug effects”等為關鍵詞，組合查閱 PubMed、ScienceDirect、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫中有關藥物對男性生育功能影響的文獻，進行整理、歸納和綜述，旨在為避免或減少藥源性男性生育功能損害的發(fā)生提供參考。

1 藥源性男性生育功能損害

男性的生殖系統(tǒng)包括睪丸及附屬性器官。睪丸由曲細精管和間質細胞構成，其功能是生成精子和分泌以睪酮為主的雄性激素。藥物對男性生育功能的損害可分為原發(fā)性損害和繼發(fā)性損害兩大類。其中，原發(fā)性損害包括：（1）睪丸毒性。具有睪丸毒性的藥物直接作用于睪丸，可使精子形態(tài)異常、數(shù)量減少，精子成熟度和活力降低，直接影響精子的授精能力和所攜帶遺傳物質的完整性，由此可造成不育、胎兒流產、染色體倍數(shù)異常和先天畸形等嚴重后果。（2）影響下丘腦-垂體-性腺反射軸。減少垂體促性腺激素的分泌，降低睪酮水平，引起男性生殖相關的內分泌功能紊亂，導致內分泌激素和激素受體水平的變化，進而影響生殖系統(tǒng)的正常功能，甚至對整個機體產生不利影響。繼發(fā)性損害包括：（1）損害射精和勃起功能。某些藥物可引起精液反流、抑制脊髓反射，導致射精功能障礙。而勃起功能障礙則通常是由于藥物干擾神經和血管的正常生理活動而引起的。（2）降低性欲。藥物通過抑制中樞和周圍神經機制而降低性欲。

2 各類藥物對男性生育功能的影響

2.1 抗高血壓藥物

據(jù)2010年的統(tǒng)計，我國33.5%的成年人患有高血壓，即我國約有3.3億成年高血壓患者，且高血壓患病率男性明顯高于女性，并呈現(xiàn)年輕化的態(tài)勢[4]。長期給予抗高血壓藥物治療、有效控制血壓處于目標水平是目前預防高血壓引起相關心腦血管事件的主要手段?？垢哐獕核幬镏饕ㄟ^作用于交感神經系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和內皮素系統(tǒng)等發(fā)揮降壓效應。而有關研究表明，某些抗高血壓藥物可能引起男性性功能障礙，進而影響男性生育功能（詳見表1）。

2.1.1 利尿藥 長期服用袢利尿藥（非噻嗪類）如呋塞米可增加睪酮的肝臟清除率，降低血中睪酮的濃度，從而影響男性性功能[27]。另一種非噻嗪類保鉀利尿藥螺內酯作為醛固酮的競爭性抑制劑對下丘腦-垂體-性腺反射軸的影響顯著，可阻斷雙氫睪酮與其受體結合，抑制睪酮的產生，不但可顯著地引起性欲降低和勃起功能障礙，還可明顯抑制精子生成[18-19]。而服用噻嗪類利尿藥可降低陰莖的血流量和血管阻力，引起性欲降低和勃起功能障礙[9，16-17]。

2.1.2 鈣離子通道阻滯藥 鈣離子的內流是正常的精子頂體反應發(fā)生的關鍵，而頂體反應過程所需的鈣離子內流可被鈣離子通道阻滯藥直接或間接影響，因此該類藥物可能會潛在影響正常的受精過程[28-29]。

2.1.3 β受體阻滯藥 β受體阻滯藥如阿替洛爾、普萘洛爾等可通過多種機制影響男性性功能。一方面，其可對交感神經、陰莖海綿體血管平滑肌和睪酮生成等產生抑制作用；另一方面，長期服用該類藥物對人的情緒有鎮(zhèn)靜作用，對性欲亦有一定的影響[30]。

表1 抗高血壓藥物對男性生育功能的影響

高血壓患者性功能障礙的發(fā)生是多種因素作用的結果，患者服用抗高血壓藥物后可能對性功能產生影響，且高血壓本身也對性功能有一定影響。當服用上述藥物過程中出現(xiàn)明顯的性功能障礙時，可考慮通過聯(lián)合用藥降低劑量或者換用血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥、血管緊張素轉換酶抑制劑等對性功能無明顯影響的藥物。

2.2 皮膚科藥物

皮膚科疾病病因多、臨床表現(xiàn)復雜，給明確診斷帶來一定困難，因此皮膚科藥物具有種類多、劑型多和用藥時間長等特點。而部分皮膚科藥物與男性生育功能損害密切相關。

2.2.1 免疫抑制劑 甲氨蝶呤為一種免疫抑制劑，用于治療銀屑病等自身免疫性皮膚病。但是，甲氨蝶呤具有致突變性和致畸性，且男性長期服用甲氨蝶呤后亦可引起精子減少[31]。

2.2.2 抗組胺藥 有文獻報道，長期服用抗組胺藥西替利嗪可引起男性乳房發(fā)育并降低精子活力[32-33]。

鑒于甲氨蝶呤的活性代謝產物停藥后仍可在細胞和組織中滯留長達數(shù)月之久，因此建議夫妻雙方在服藥期間和停藥后3個月內應避免懷孕[34]。而由于缺乏西替利嗪對于男性生育功能影響的進一步臨床資料，因此對于該藥物并沒有明確的用藥建議。

2.3 精神神經系統(tǒng)藥物

大部分精神神經系統(tǒng)藥物可通過抑制性功能和性欲對男性生育功能產生不良影響。主要機制為：①阻斷中樞神經系統(tǒng)多巴胺的釋放，導致下丘腦-垂體-性腺反射軸的抑制和性欲減退；②α腎上腺素能阻斷作用，由此阻斷內臟器官的神經支配。

2.3.1 三環(huán)類抗抑郁藥 三環(huán)類抗抑郁藥（如阿米替林）可導致勃起功能障礙，并通過其抗膽堿能神經和鎮(zhèn)靜的作用，降低性欲，同時還可引起射精延遲[18-19，35]。由于其對射精功能的影響，通常也被用于治療成年男性的早泄。此外，三環(huán)類抗抑郁藥最顯著的副作用是可能升高血清催乳素濃度。高催乳素血癥會抑制促性腺激素釋放激素從下丘腦的分泌，并抑制促黃體生成激素與睪丸間質細胞結合，從而抑制精子生成。

2.3.2 其他精神神經系統(tǒng)藥物 吩噻嗪類藥物也可通過引起高催乳素血癥而影響男性生育功能。單胺氧化酶抑制劑可引起勃起功能障礙和射精障礙。而碳酸鋰也被證實能減弱多巴胺在中樞神經系統(tǒng)中的作用，從而降低性欲和性能力[18-19，34，36]。

鑒于長期應用上述精神神經系統(tǒng)藥物可引起男性生育功能損害，因此建議患者在使用相關藥物期間避免懷孕或者根據(jù)醫(yī)師和藥師的指導改換相同類型的其他藥物。

2.4 化療藥物

化療藥物通過作用于腫瘤細胞的DNA、RNA和蛋白質，起到殺傷腫瘤細胞的作用。但該類藥物在殺傷腫瘤細胞的同時，也會影響正常的機體細胞，其中對毒性物質敏感的生殖細胞受到的影響更為明顯，特別是處于分化增殖中的生殖細胞。該類藥物對生殖細胞的損害可導致嚴重的少精癥或無精癥。具有性腺毒性的化療藥物包括烷化劑（如環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥和白消安等）、抗代謝藥（如阿糖胞苷等）、抗腫瘤植物藥（如長春新堿等）等[37-38]。此外，某些蒽環(huán)類化療藥物（如多柔比星、柔紅霉素等）的體內分解代謝過程可產生大量的氧自由基，引起氧化應激，而氧化應激也是導致勃起功能障礙的關鍵因素之一。

化療藥物對于精子生成的影響程度取決于藥物的劑量和療程。一方面，通過聯(lián)合用藥而減少單一化療藥物的用量有助于減輕影響的程度。另一方面，可以通過選擇對睪丸生殖細胞影響較小的替代性藥物或降低烷化劑的劑量、縮短烷化劑的療程來達到減輕對男性生育功能損害的目的[37-42]。

3 結語

多種藥物可引起男性生育功能損害，導致不育或者影響自身和子代健康，因此對于藥源性男性生育功能損害問題必須重視和采取積極應對措施。藥物對男性生育功能損害的機制多樣而復雜，且其影響大小與個體差異有很大關系。大部分藥物直接作用于睪丸產生毒性，或者通過影響下丘腦-垂體-性腺反射軸使精子的形態(tài)和數(shù)量發(fā)生改變；也有部分藥物通過降低性欲、影響勃起和射精功能損害男性生育功能。由于精子的生成與成熟的時間大約為3個月，所以建議患者在使用相關藥物期間和停藥至少3個月內不宜計劃懷孕。同時，醫(yī)師在選擇用藥時應權衡利弊、合理用藥，嚴格掌握適應證、用藥劑量、劑型和給藥方法，從而盡可能避免或減少藥源性男性生育功能損害的發(fā)生。

[1] Pasqualotto FF，Lucon AM，Sobreiro BP，et al.Effects of medical therapy，alcohol，smoking，and endocrine disruptors on male infertility[J].Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo，2004，59（6）：375-382.

[2] Boisen KA，Main KM，Rajpert-De Meyts E，et al.Are male reproductive disorders a common entity?The testicular dysgenesis syndrome[J].Ann N Y Acad Sci，2001（948）：90-99.

[3] 劉巍，王愛平.外源性物質對雄性生殖系統(tǒng)的影響[J].實用預防醫(yī)學，2006，12（5）：1246-1248.

[4] 李鎰沖，王麗敏，姜勇，等.2010年中國成年人高血壓患病情況[J].中華預防醫(yī)學雜志，2012，46（5）：409-413.

[5] Cordero A，Bertomeu-Martinez V，Mazon P，et al.Erectile dysfunction in high-risk hypertensive patients treated with beta-blockade agents[J].Cardiovasc Ther，2010，28（1）：15-22.

[6] Brixius K，Middeke M，Lichtenthal A，et al.Nitric oxide，erectile dysfunction and beta-blocker treatment（MR NOED study）：benefit of nebivolol versus metoprolol in hypertensive men[J].Clin Exp Pharmacol Physiol，2007，34（4）：327-331.

[7] Franzen D，Metha A，Seifert N，et al.Effects of beta-blockers on sexual performance in men with coronary heart disease：a prospective，randomized and double blinded study[J].Int J Impot Res，2001，13（6）：348-351.

[8] Fogari R，Zoppi A，Corradi L，et al.Sexual function in hypertensive males treated with lisinopril or atenolol：a cross-over study[J].Am J Hypertens，1998，11（10）：1244-1247.

[9] Suzuki H，Tominaga T，Kumagai H，et al.Effects of first-line antihypertensive agents on sexual function and sex hormones[J].J Hypertens Suppl，1988，6（4）：S649-651.

[10] Wassertheil-Smoller S，Blaufox MD，Oberman A，et al. Effect of antihypertensives on sexual function and quality of life：the TAIM study[J].Ann Intern Med，1991，114（8）：613-620.

[11] Grimm RH Jr，Grandits GA，Prineas RJ，et al.Longterm effects on sexual function of five antihypertensive drugs and nutritional hygienic treatment in hypertensive men and women.Treatment of Mild Hypertension Study（TOMHS）[J].Hypertension，1997，29（1 Pt 1）：8-14.

[12] Doumas M，Tsakiris A，Douma S，et al.Beneficial effects of switching from beta-blockers to nebivolol on theerectile function of hypertensive patients[J].Asian J Androl，2006，8（2）：177-182.

[13] Cheng JW.Nebivolol：a third-generation beta-blocker for hypertension[J].Clin Ther，2009，31（3）：447-462.

[14] Beeley L.Drug-induced sexual dysfunction and infertility [J].Adverse Drug React Acute Poisoning Rev，1984，3（1）：23-42.

[15] Hogan MJ，Wallin JD，Baer RM.Antihypertensive therapy and male sexual dysfunction[J].Psychosomatics，1980，21（3）：234、236-237.

[16] Anony.Adverse reactions to bendrofluazide and propranolol for the treatment of mild hypertension.Report of medical research council working party on mild to moderate hypertension[J].Lancet，1981，2（8246）：539-543.

[17] Kroner BA，Mulligan T，Briggs GC.Effect of frequently prescribed cardiovascular medications on sexual function：a pilot study[J].Ann Pharmacother，1993，27（11）：1329-1332.

[18] Buffum J.Pharmacosexology update：prescription drugs and sexual function[J].J Psychoactive Drugs，1986，18（2）：97-106.

[19] Monoski M，Nudell D，Lipshultz L.Effects of medical therapy，alcohol，and smoking on male fertility[J].Contemp Urol，2002，14（6）：57-67.

[20] Bohm M，Baumhakel M，Teo K，et al.Erectile dysfunction predicts cardiovascular events in high-risk patients receiving telmisartan，ramipril，or both：the ongoing telmisartan alone and in combination with ramipril global endpoint trial/telmisartan randomized assessment study in ACE intolerant subjects with cardiovascular Disease（ONTARGET/TRANSCEND）Trials[J].Circulation，2010，121（12）：1439-1446.

[21] Chen Y，Cui S，Lin H，et al.Losartan improves erectile dysfunction in diabetic patients：a clinical trial[J].Int J Impot Res，2012，24（6）：217-220.

[22] Della Chiesa A，Pfiffner D，Meier B，et al.Sexual activity in hypertensive men[J].J Hum Hypertens，2003，17（8）：515-521.

[23] Fogari R，Preti P，Derosa G，et al.Effect of antihypertensive treatment with valsartan or atenolol on sexual activity and plasma testosterone in hypertensive men[J].Eur J Clin Pharmacol，2002，58（3）：177-180.

[24] Segal RL，Bivalacqua TJ，Burnett AL.Irbesartan promotes erection recovery after nerve-sparing radical retropubic prostatectomy：a retrospective long-term analysis[J]. BJU Int，2012，110（11）：1782-1786.

[25] Yang L，Yu J，Ma R，et al.The effect of combined antihypertensive treatment（felodipine with either irbesartan or metoprolol）on erectile function：a randomized controlled trial[J].Cardiology，2013，125（4）：235-241.

[26] Dombrowski RC，Romeo JH，Aron DC.Verapamil-induced hyperprolactinemia complicated by a pituitary incidentaloma[J].Ann Pharmacother，1995，29（10）：999-1001.

[27] 吳鈞芳，吳小寧.抗高血壓藥物對患者性功能的影響[J].中國全科醫(yī)學，2009，12（21）：1978-1979.

[28] Hershlag A，Cooper GW，Benoff S.Pregnancy following discontinuation of a calcium channel blocker in the male partner[J].Hum Reprod，1995，10（3）：599-606.

[29] Benoff S，Jacob A，Hurley IR.Male infertility and environmental exposure to lead and cadmium[J].Hum Reprod Update，2000，6（2）：107-121.

[30] Ma R，Yu J，Xu D，et al.Effect of felodipine with irbesartan or metoprolol on sexual function and oxidative stress in women with essential hypertension[J].J Hypertens，2012，30（1）：210-216.

[31] Shamberger RC，Sherins RJ，Rosenberg SA.The effects of postoperative adjuvant chemotherapy and radiotherapy on testicular function in men undergoing treatment for soft tissue sarcoma[J].Cancer，1981，47（10）：2368-2374.

[32] Hayashi T，Yoshida S，Ohno R，et al.Asthenospermia in hay fever patients improved by stopping treatment with histamine H1receptor antagonists[J].Int J Urol，2006，13（7）：1028-1030.

[33] Louis MP，Heran I，Peyriere H，et al.Two cases of gynaecomastia with cetirizine，a second-generation antihistamine[J].Therapie，2004，59（1）：163-164.

[34] Janssen NM，Genta MS.The effects of immunosuppressive and anti-inflammatory medications on fertility，pregnancy，and lactation[J].Arch Intern Med，2000，160（5）：610-619.

[35] Buffum J.Pharmacosexology：the effects of drugs on sexual function a review[J].J Psychoactive Drugs，1982，14（1/2）：5-44.

[36] Thompson ST.Prevention of male infertility：an update [J].Urol Clin North Am，1994，21（3）：365-376.

[37] Costabile RA.The effects of cancer and cancer therapy on male reproductive function[J].J Urol，1993，149（5 Pt 2）：1327-1330.

[38] Costabile RA，Spevak M.Cancer and male factor infertility[J].Oncology（Williston Park），1998，12（4）：557-562.

[39] Turek PJ，Lowther DN，Carroll PR.Fertility issues and their management in men with testis cancer[J].Urol Clin North Am，1998，25（3）：517-531.

[40] Hallak J，Kolettis PN，Sekhon VS，et al.Sperm cryopreservation in patients with testicular cancer[J].Urology，1999，54（5）：894-899.

[41] Hallak J，Kolettis PN，Sekhon VS，et al.Cryopreservation of sperm from patients with leukemia[J].Cancer，1999，85（9）：1973-1978.

[42] Hallak J，Hendin BN，Thomas AJ Jr，et al.Investigation of fertilizing capacity of cryopreserved spermatozoa from patients with cancer[J].J Urol，1998，159（4）：1217-1220.

（編輯：周 箐）

R969.3；R691.5

A

1001-0408（2017）21-3021-04

2016-12-18

2017-06-15）

＊藥師，博士。研究方向：醫(yī)院藥學。電話：010-69156537。E-mail：twinsyuanxin@126.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學。電話：010-69156537。E-mail：xuxw6915@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.21.40