心房顫動(dòng)治療對(duì)認(rèn)知功能影響的研究進(jìn)展

賀欽、許廣莉、陳妍君、姜程、余陽陽綜述，白鋒審校

綜述

心房顫動(dòng)治療對(duì)認(rèn)知功能影響的研究進(jìn)展

賀欽、許廣莉、陳妍君、姜程、余陽陽綜述，白鋒審校

心房顫動(dòng)（房顫）是臨床上最常見的心律失常之一，其會(huì)增加腦卒中及心力衰竭的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并增加患者的病死率，使患者生活質(zhì)量嚴(yán)重受損。研究表明，房顫是導(dǎo)致認(rèn)知障礙及癡呆的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但機(jī)制未明。重視房顫腦卒中的高危因素，積極抗栓治療，減少栓塞事件，控制房顫發(fā)作心室率，轉(zhuǎn)復(fù)竇性心率，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，以及控制炎癥反應(yīng)等對(duì)保護(hù)患者認(rèn)知功能有益。

綜述；心房顫動(dòng)；認(rèn)知障礙

心房顫動(dòng)（房顫）是臨床上最常見的心律失常之一。周自強(qiáng)等[1]的報(bào)道，中國(guó)房顫總患病率為0.77%，且房顫患病率隨年齡增長(zhǎng)顯著升高，50～59歲人群中為0.5%，而80歲以上人群中高達(dá)7.5%。研究還表明，房顫是導(dǎo)致認(rèn)知障礙和癡呆的危險(xiǎn)因素[2]。系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，即使不伴腦卒中，房顫也顯著增加認(rèn)知功能減退的風(fēng)險(xiǎn)[3]。房顫影響認(rèn)知功能相關(guān)機(jī)制尚不清楚，可能主要與腦栓塞、慢性腦灌注不足和炎癥反應(yīng)等有關(guān)。控制房顫發(fā)作，預(yù)防并治療相關(guān)并發(fā)癥有助于保護(hù)患者認(rèn)知功能。本文就房顫抗凝治療、心室率控制和節(jié)律控制，以及房顫上游治療等方面對(duì)認(rèn)知功能的影響進(jìn)行綜述。

1 抗凝治療

房顫患者的心房，特別是左心耳內(nèi)，由于左心房擴(kuò)大且血流速度減慢甚至淤滯、凝血系統(tǒng)異常、血小板活化、炎癥反應(yīng)異常以及內(nèi)皮受損等原因易形成血栓，左心房附壁血栓脫落可導(dǎo)致動(dòng)脈栓塞。歐洲心臟病學(xué)會(huì)指出非瓣膜性房顫患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是竇性心律者的5倍[4]。腦卒中是導(dǎo)致認(rèn)知障礙和癡呆的重要危險(xiǎn)因素，口服抗凝藥治療能顯著降低房顫患者腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。但目前關(guān)于抗凝治療對(duì)認(rèn)知功能影響的認(rèn)識(shí)仍有爭(zhēng)議。Mavaddat等[5]的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，華法林治療對(duì)房顫患者認(rèn)知功能的保護(hù)作用并不明顯優(yōu)于阿司匹林治療，并且未發(fā)現(xiàn)抗凝治療對(duì)房顫患者認(rèn)知功能具有明顯保護(hù)作用。也有研究發(fā)現(xiàn)房顫伴有癡呆患者較不伴癡呆者凝血酶產(chǎn)生增加且纖維蛋白更新加快，長(zhǎng)期使用華法林抗凝可減少房顫患者癡呆的發(fā)病，但是排除年齡因素影響后，這種差異只達(dá)臨界顯著性[6]。Jacobs等[7]發(fā)現(xiàn)即使排除年齡因素的影響，治療目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間百分比（TTR）低的患者癡呆發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。

華法林治療對(duì)認(rèn)知功能影響的研究結(jié)果不一，可能與華法林治療需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)和隨訪并控制國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）在目標(biāo)治療范圍內(nèi)等有關(guān)。而認(rèn)知功能受損可降低抗凝治療的依從性及抗凝治療的效率，增加血管事件的發(fā)生[7]。同時(shí)，由于腦血管老化，抗凝治療可能增加腦微出血的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是海馬部，研究表明腦微出血與海馬萎縮有關(guān)[8]。此外，由于維生素K拮抗劑（VKAs）對(duì)體內(nèi)維生素K代謝并無選擇性，其可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)維生素K環(huán)氧化物還原酶。有研究者觀察到，通過多因素分析排除年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、并發(fā)疾病情況、情緒及執(zhí)行能力、房顫史、缺血性卒中、顱內(nèi)出血、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、服用其他抗凝藥物或抗血小板藥物及嚴(yán)重腎衰竭等的影響，服用VKAs與認(rèn)知功能減退有關(guān)[9]。但這是一個(gè)小樣本針對(duì)老年患者回顧性研究，因果關(guān)系證據(jù)不足且在更廣泛人群中代表性較差；并且該研究未考慮VKAs治療的時(shí)間長(zhǎng)短以及以往INR的控制情況。

新型口服抗凝藥通過特異性阻斷凝血反應(yīng)鏈中某一環(huán)節(jié)起到可能作用，其療效穩(wěn)定、安全性好，且無需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血功能，使用方便。與華法林相比，新型口服抗凝藥可進(jìn)一步減少腦卒中、顱內(nèi)出血和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致大出血的發(fā)生率與華法林相似，但引起消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)增加。目前關(guān)于新型口服抗凝藥物對(duì)房顫患者認(rèn)知功能影響的研究幾乎空白，仍有待于進(jìn)一步的研究。La Brooy等[10]報(bào)道了1例89歲房顫患者在接受達(dá)比加群酯預(yù)防腦卒中的治療后出現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙的病例，研究者排除了其它可能的影響因素，并停用達(dá)比加群酯并改服華法林治療，2周后患者認(rèn)知功能得到顯著改善，2個(gè)月后患者生活自理能力完全恢復(fù)并且認(rèn)知功能進(jìn)一步得到改善。

2 心室率控制與節(jié)律控制

2.1 心室率控制及藥物或電復(fù)律治療對(duì)認(rèn)知功能影響

Totaro等[11]研究表明，房顫發(fā)作時(shí)大腦中動(dòng)脈血流速度顯著降低，且隨著心室率的加快有加重的趨勢(shì)，但所有患者均無腦部缺血臨床表現(xiàn)，可能與腦部血流自身調(diào)節(jié)有關(guān)。對(duì)于有心血管危險(xiǎn)因素或腦卒中的老年患者，腦血流自身調(diào)節(jié)代償能力受損，房顫發(fā)作時(shí)腦血流會(huì)進(jìn)一步降低。房顫電復(fù)律后腦血流較前顯著增加[12]。慢性腦灌注不足可引起腦神經(jīng)元能源危機(jī)，尤其是在像海馬及后頂葉皮層區(qū)等缺血敏感區(qū)，導(dǎo)致蛋白合成異常、退行性神經(jīng)病變和認(rèn)知功能減退，如β-淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)等。目前關(guān)于心室率控制及藥物或電復(fù)律治療對(duì)認(rèn)知功能直接影響相關(guān)研究較少。Cacciatore等[13]隨訪10年發(fā)現(xiàn)，伴房顫的認(rèn)知障礙患者，過慢或過快的心室率均會(huì)增加癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而在不伴房顫的認(rèn)知障礙患者中，過慢或過快的心室率對(duì)認(rèn)知功能似乎不具這種效應(yīng)。Efimova等[14]對(duì)17例藥物難治性快速心室率的房顫患者進(jìn)行房室交界消融和起搏器植入術(shù)，發(fā)現(xiàn)3個(gè)月后患者腦灌注及認(rèn)知功能均有顯著改善。表明房顫患者適當(dāng)?shù)男氖衣视兄诰S持正常的腦灌注和保護(hù)患者的認(rèn)知功能。AFFIRM研究[15]的一個(gè)亞組分析將245例房顫患者隨機(jī)分到心室率控制組和節(jié)律控制組，平均隨訪3.6年，結(jié)果顯示兩組患者認(rèn)知功能均無明顯改變，兩組間簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）評(píng)分也無顯著性差異。心室率控制及藥物或電復(fù)律治療可能主要通過改善心功能、減輕或消除房顫對(duì)腦灌注的影響等影響認(rèn)知功能。轉(zhuǎn)復(fù)并維持竇性心律對(duì)認(rèn)知功能的保護(hù)作用還可與降低房顫患者血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

2.2 射頻消融術(shù)治療對(duì)認(rèn)知功能影響

隨著對(duì)房顫發(fā)生和維持機(jī)制等的認(rèn)識(shí)不斷深入，射頻消融術(shù)治療房顫的應(yīng)用得到快速發(fā)展。射頻消融術(shù)治療較抗心律失常藥物治療并發(fā)癥更少，且射頻消融術(shù)在維持竇性心律，提高運(yùn)動(dòng)能力及改善患者生活質(zhì)量等顯著優(yōu)于抗心律失常藥物治療[16]。Bunch等[17]研究也發(fā)現(xiàn)，與未進(jìn)行射頻消融術(shù)治療的房顫患者相比，行射頻消融術(shù)治療的房顫患者的死亡率、癡呆及腦卒中的發(fā)病率顯著降低。但射頻消融術(shù)后無癥狀腦栓塞事件發(fā)生率較高[18]。無癥狀腦栓塞與認(rèn)知功能減退有關(guān)，尤其在是伴有房顫的患者中[19]。Herm等[20]使用高分辨率磁共振彌散加權(quán)成像（DWI）檢測(cè)左心房射頻消融術(shù)后患者缺血性腦損傷的發(fā)生，發(fā)現(xiàn)43.2%的患者被檢出新發(fā)生腦損傷，其中31.3%的患者6個(gè)月后持續(xù)存在膠質(zhì)瘢痕，但持續(xù)存在的膠質(zhì)瘢痕及射頻消融術(shù)本身均不會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能減退。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)射頻消融術(shù)并不導(dǎo)致臨床明顯的認(rèn)知功能損傷，但術(shù)中頸動(dòng)脈微血栓信號(hào)的數(shù)量與術(shù)后輕微的神經(jīng)認(rèn)知功能減退有關(guān)[21]，提示術(shù)中減少微血栓的形成對(duì)患者術(shù)后認(rèn)知功能可能有益。Medi等[22]的研究比較了射頻消融術(shù)分別治療房顫和室上性心動(dòng)過速對(duì)認(rèn)知功能的影響，并與未進(jìn)行射頻消融術(shù)房顫患者進(jìn)行比較，結(jié)果顯示與射頻消融術(shù)治療室上性心動(dòng)過速患者和未行手術(shù)的對(duì)照組比較，射頻消融術(shù)治療的房顫患者認(rèn)知功能顯著減退，并且單因素分析發(fā)現(xiàn)手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)短與術(shù)后認(rèn)知功能減退有關(guān)。因此，術(shù)前充分抗凝治療和血栓排查，改進(jìn)手術(shù)方式，加強(qiáng)術(shù)后管理，減少房顫復(fù)發(fā)，預(yù)防和治療并發(fā)癥，或可減少射頻消融術(shù)后腦栓塞事件對(duì)認(rèn)知功能的不良影響，增加患者獲益。

3 其他治療

房顫患者白細(xì)胞介素6（IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）等炎癥因子水平常升高[23]，而外周炎癥反應(yīng)可通過多種途徑引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，后者通過激活的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎癥急性期蛋白如C反應(yīng)蛋白、α1-抗胰凝乳蛋白酶等損傷腦組織[24]。炎癥還可能導(dǎo)致凝血異常，促使微血栓形成。研究發(fā)現(xiàn)代謝綜合征伴有高水平炎癥水平者認(rèn)知障礙發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[25]。小樣本臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用阿托伐他汀和依澤替米貝可顯著降低老年不伴腦卒中的房顫患者炎癥水平，減輕患者中顳葉腦組織萎縮，并且改善患者記憶功能[26]。最近Chao等[27]對(duì)51 253例接受他汀治療的房顫患者進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，與未進(jìn)行他汀治療的房顫患者相比，前者非血管性癡呆的發(fā)病率明顯低于后者，以接受瑞舒伐他汀治療者降低最為顯著，且他汀治療時(shí)間的長(zhǎng)短與非血管性癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）也與房顫發(fā)病有關(guān)。系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，RAAS抑制劑可降低房顫發(fā)病及復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[28]。RAAS抑制劑對(duì)認(rèn)知功能也有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與血壓控制有關(guān)。PROGRESS研究[29]顯示，與安慰劑相比，培哚普利可顯著降低腦卒中相關(guān)癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Saxby等[30]研究發(fā)現(xiàn)接受坎替沙坦治療的老年高血壓患者較安慰劑治療組患者注意力、情景記憶減退發(fā)病減低，但兩組認(rèn)知速度、工作記憶及執(zhí)行功能減退發(fā)病并無差別。但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)坎地沙坦可通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體-γ促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)[31]，改變海馬處血腦屏障的通透性改善認(rèn)知功能[32]。替米沙坦可通過血管緊張素1a型受體（AT1a）調(diào)節(jié)β-淀粉樣蛋白（Aβ）的產(chǎn)生，降低Aβ42/Aβ40比值[33]，而Aβ42/Aβ40比值升高可增加阿爾茨海默病（Alzheimer's disease)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[34]。因此RAAS抑制劑對(duì)非高血壓人群認(rèn)知功能的影響及其機(jī)制需更多臨床研究進(jìn)行探討。

4 總結(jié)與展望

目前，房顫相關(guān)治療對(duì)患者的認(rèn)知功能有一定保護(hù)作用，但仍存在很多問題。認(rèn)知功能受損亦會(huì)降低患者治療的依從性，不利于長(zhǎng)期華法林抗凝的管理，有效且更安全的新型口服抗凝藥有望減少因抗凝不足或是抗凝過度對(duì)認(rèn)知功能造成的損害。改進(jìn)射頻消融術(shù)方式并加強(qiáng)圍術(shù)期管理，以期減少手術(shù)相關(guān)的腦血管事件對(duì)認(rèn)知功能不良影響。此外，進(jìn)一步明確炎癥及RAAS與房顫和癡呆發(fā)生及發(fā)展的關(guān)系，可能為房顫患提供新的治療靶點(diǎn)，并且可更為簡(jiǎn)便有效地保護(hù)患者的認(rèn)知功能。

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2016-05-18)

(編輯：寧田海)

730030 甘肅省蘭州市，蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 心內(nèi)科

賀欽 碩士研究生 主要研究方向?yàn)樾难軆?nèi)科 Email:1144061482@qq.com 通訊作者：白鋒 Email:baifeng@medmail.com.cn

R541

A

1000-3614（2017）03-0301-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017. 03.023