克拉霉素制劑的穩定性及其在胃液中的溶出與降解研究

隋思博，程 晶，宮麗婷，李 竹

（1.吉林省藥品檢驗所，吉林 長春 130033；2.遼寧惠康檢測評價技術有限公司，遼寧 沈陽 110000；3.長春金賽藥業有限責任公司，吉林 長春 130000）

?實驗研究?

克拉霉素制劑的穩定性及其在胃液中的溶出與降解研究

隋思博1，程 晶2，宮麗婷1，李 竹3

（1.吉林省藥品檢驗所，吉林 長春 130033；2.遼寧惠康檢測評價技術有限公司，遼寧 沈陽 110000；3.長春金賽藥業有限責任公司，吉林 長春 130000）

目的探索克拉霉素制劑的穩定性，對其在胃液中的溶出與降解進行研究。方法考察溫度、濕度對克拉霉素制劑的性狀、有關物質以及含量的影響；采用HPLC法測定克拉霉素在人工胃液中的溶出與降解率，并對過程進行分析。結果克拉霉素顆粒、膠囊、片劑、分散片的含量與有關物質對溫度很穩定，在60℃40天內無明顯變化；RT90%放置的樣品比較穩定，性狀、有關物質總量、含量均無明顯變化；克拉霉素在酸性的胃液環境下易降解，最大只能達到17%的溶出率，其他都以降解產物的形式存在，主要降解產物為去克拉啶糖的克拉霉素。結論克拉霉素制劑在不同溫度濕度條件下穩定性較好，建議延長考察藥物長期穩定性的時間，制定合理的藥物保存期限；克拉霉素在胃液的降解情況為其做成緩釋制劑提供了依據。

克拉霉素；穩定性；溶出；降解

藥物的穩定性用于評價藥物安全性和有效期，也是核定藥物使用期的主要依據[1]，影響藥物穩定性的因素主要包括處方因素和環境因素。處方因素包括輔料、溶液酸堿度、溶劑、表面活性劑等因素，環境因素包括溫度、濕度、光線以及包裝材料等[2-3]。大環內酯類藥物在胃液中均較容易降解，生物利用度比較低。如紅霉素，作為第一代大環內酯類抗生素的代表，由于6位氫氧根、8位氫和9位羰基的相互作用，其活性降低，因此紅霉素在胃酸中及不穩定，失去了抗菌活性，被降解為無活性的副產物，降低了生物利用度[4-5]。第二代大環內酯類抗生素——克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素等相繼產生，并于二十世紀九十年代上市[6]。本文探索克拉霉素片在胃液中的溶出過程與降解過程，為真實反映克拉霉素片在人體內吸收前的過程提供依據，為克拉霉素緩釋劑型的合理性提供參考。

1 儀器與試劑、試藥

RC806溶出度測定儀，sartorius BT25S電子天平，島津LC-20A液相色譜儀，色譜乙腈，超純水，試劑均為國產分析純。

2 實驗方法

2.1 克拉霉素制劑穩定性考察

樣品裸露在相對濕度30%、溫度分別為40℃、60℃條件下，分別對放置3天、10天、20天、40天樣品的性狀、有關物質、含量進行測定；在相對濕度90%、溫度20℃條件下，分別對放置3天、10天、20天、40天樣品的性狀、有關物質、含量進行測定。考察溫度、濕度對克拉霉素制劑的影響。

2.2 克拉霉素在胃液中的溶出與降解

2.2.1 溶出度實驗參數：溶出介質為人工胃液，漿法，溶出介質900 ml，轉速50轉/分。

2.2.2 HPLC參數：流動相A相：磷酸鹽緩沖液，流動相B相：乙腈。梯度洗脫，0～31 minA相-B相（75:25），32～34 minA相-B相（40:60）；35～42 minA相-B相（75:25）。進樣量為20μl，柱溫為40℃，檢測波長為205 nm，流速為1.1 ml/min。

2.2.3 樣品：取上海雅培制藥0.25 g規格的克拉霉素片6片，投入同一溶出杯中，分別在1 min、2 min、3 min、4 min、5 min、8 min、10 min、15 min、20 min、30 min、45 min、60 min時精密量取續濾液2.5 ml置50 ml量瓶（量瓶中預先加入40 ml pH5.5的磷酸鹽乙腈緩沖液），再用pH5.5磷酸鹽乙腈緩沖液稀釋至刻度，濾過，進樣20 μl，測定主峰面積與降解產物峰面積。

2.2.4 對照溶液：精密稱取克拉霉素對照品，用pH5.5磷酸鹽乙腈緩沖液制成55 μg/ml的溶液，作為對照溶液。

2.2.5 空白輔料：取雅培混合輔料，按主藥與輔料的處方比例配制成空白輔料溶液，進樣20 μl，采用非標有關物質方法測定。

3 實驗結果與分析

3.1 克拉霉素制劑穩定性考察結果

3.1.1 溫度的影響：表1顯示在40℃放置40天的樣品比較穩定，性狀、有關物質、含量均無明顯變化。在60℃放置40天的樣品性狀、有關物質無明顯變化，含量稍微增高，可能與高溫環境下，水分含量降低有關。

結果顯示克拉霉素顆粒、膠囊、片劑、分散片的含量與有關物質對溫度很穩定，在60℃40天內無明顯變化。說明克拉霉素制劑在高溫環境的穩定性較好。

3.1.2 濕度的影響：結果顯示，在25℃，RT90%放置的樣品穩定，性狀、有關物質總量、含量均無明顯變化。說明在高濕環境的穩定性較好。

3.2 克拉霉素在胃液中的溶出與降解結果

3.2.1 HPLC結果：克拉霉素主峰保留時間為12.1 min，主要降解產物在4.9 min出峰，次要降解產物在18.0 min出峰。

3.2.2 溶出與降解過程分析：從3 min左右開始檢測到克拉霉素，在克拉霉素的溶出的同時開始了降解過程，8 min左右開始檢測到降解產物，克拉霉素的溶出度在20 min達到了峰值17%，此后降解行為超過溶出行為，降解產物逐漸增多，在60 min時達到74%，主峰逐漸減小，到60 min降解到4.3%。說明克拉霉素在酸性的胃液環境下非常容易降解，最大只能達到17%的溶出率。其降解產物一般被認為是3-O-去克拉啶糖基克拉霉素[7-8]。見表2。

表1 高溫（40℃，RT30%）加速試驗樣品各項指標變化情況

表2 克拉霉素片隨時間的溶出率與降解率

4 結 論

藥物的穩定性是有關藥品安全性的重要方面，考察其穩定性有助于制定適宜的儲存條件，尋找影響藥品質量的因素。克拉霉素制劑在高溫（60℃）、高濕環境（濕度90%）的性狀、有關物質、含量均無明顯變化，穩定性較好。由于溫度、濕度對樣品的影響很小，故克拉霉素制劑的在適宜的保存條件下可適當放寬保存期限，原研藥廠雅培的克拉霉素片的保存期限為60個月，而國產藥物的保存期限一般為24個月，為避免不必要的浪費，建議藥廠延長考察藥物長期穩定性的時間，制定合理的藥物保存期限。

從第一代大環內脂類抗生素的研制至今已有40余年，其中以酮內酯類為主的第三代大環內脂類，因其具有不良反應少，不會引起細菌的耐藥性成為研究的熱點[9]。可見降低或消除細菌的耐藥性成為抗生素研發的主要問題之一，頭孢氨芐緩釋膠囊是國內第一個抗生素緩釋制劑[10]，至此以后緩釋制劑在醫藥領域蓬勃發展，緩釋制劑不僅僅局限于釋藥速度的控制，更要注重于定位定時定速釋藥[11]可以堅信，隨著科技的進步，現代儀器的分析聯用技術，以及研究方法的多元化[12-13]，抗生素新型制劑的研發技術具有極大的提升空間，對于推動制藥工業具有重要意義。

[1]楊穎.改善藥物穩定性的方法綜述[J].中國藥師,2007,02:138-139.

[2]郗超,張玉.影響藥物制劑穩定性因素及提高方法[J].醫學信息(中旬刊),2011,02:717-718.

[3]穆曉攀,杜曉明.藥物穩定性研究[J].首都醫藥,2010,20:42-43.

[4]李喆宇,崔玉彬,張靜霞,唐克慧.大環內酯類抗生素的研究新進展[J].國外醫藥(抗生素分冊),2013,01:6-15.

[5]曾繁旭,喬建軍.多烯大環內酯類抗生素的研究進展[J].中國抗生素雜志,2014,03:171-181.

[6]Drusano G.Pharmacodynamic and Pharmacokinetic considerations in antimicrobial selection:focus on telithromycin[J].Clin Microbiol Infect ,2001,7(3) 524 -526.

[7]馮玉玲,孫京國.硅醚化制備克拉霉素中相關雜質的色譜分離與檢驗[J].中國現代應用藥學,2009,03:234-236.

[8] 孫立權,張喻雯,范新苑,劉聰,姚國偉,羅愛芹.克拉霉素相關物的研究進展[J].化學試劑,2012,12:1083-1088.

[9]張建民.第三代大環內酯酮內酯類抗生素市場機遇[J].上海食品藥品監管情報研究,2007,01:22-25.

[10]賀芬,徐瑛,侯惠民,高申.頭孢氨芐緩釋膠囊的開發及人體生物利用度研究[J].上海醫藥,1996,05:27-28.

[11]何浩,許穎,徐希明,余江南.抗生素緩控釋制劑的研究進展[J].中國藥學雜志,2012,19:1530-1534.

[12]范晉勇.一種新型大環內酯類抗生素的分離純化研究[D].天津大學,2004.

[13]王藝曉,鄺文珍.克拉霉素緩釋片處方及制劑工藝研究[J].北方藥學,2015,12:90+195.

本文編輯：李新剛

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ISSN.2095-8242.2017.029.5564.02