多重耐藥菌醫院感染直接經濟負擔的系統評價

凌 玲，吳偉旋，孫樹梅，周 浩，于 芳，向 前

(南方醫科大學南方醫院， 廣東 廣州 510515)

·論著·

多重耐藥菌醫院感染直接經濟負擔的系統評價

凌 玲，吳偉旋，孫樹梅，周 浩，于 芳，向 前

(南方醫科大學南方醫院， 廣東 廣州 510515)

目的 了解多重耐藥菌醫院感染的直接經濟負擔。方法 計算機檢索中國知網、萬方、維普、PubMed、ScienceDirect、Cochrane等數據庫關于國內外多重耐藥菌醫院感染經濟負擔的文獻，檢索時間從建庫至2015年12月，對獲得的文獻進行系統評價。結果 按照納入排除標準，并采用NOS量表對文獻進行評價，最終納入文獻19篇。在研究耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染的12篇文獻中，直接經濟損失是916.61～62 908.00美元；在研究多重耐藥鮑曼不動桿菌感染4篇文獻中，直接經濟損失是4 644.00～98 575.00美元；而產超廣譜 β-內酰胺酶細菌感染的直接經濟損失是2 824.14～30 093.00美元。結論 醫院多重耐藥菌感染會加重醫院和患者的直接經濟負擔，應采取措施進行防控。

醫院感染； 多重耐藥菌； 直接經濟負擔； 系統評價

[Chin J Infect Control，2017，16(7)：616-621]

多重耐藥菌(multidrug-resistant organism，MDRO)是指對臨床使用的三類或三類以上抗菌藥物同時呈現耐藥的細菌。MDRO引起的感染具有復雜性、難治性等特點，是目前國內外醫院的一個巨大挑戰。2010年全國醫院感染監測網組織的醫院感染現患率調查顯示：排前5位的病原菌分別為銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌，占醫院感染病原菌的61.25%，其中MDRO占50%以上[1]。MDRO感染不僅嚴重影響醫療質量，給患者治療帶來巨大困難，延長治療時間，增加患者的痛苦，還給社會、醫院、患者帶來沉重的經濟負擔。本研究擬通過系統評價法，收集有關MDRO醫院感染疾病經濟負擔的證據，評價MDRO醫院感染對患者醫療費用的影響，為醫院采取有效措施,減輕MDRO感染疾病經濟負擔提供循證依據，有助于衛生行政管理者、醫院管理者和醫務工作者了解醫院感染防控投入的重要性和必要性，使政府、社會、醫院和患者達成經濟利益共贏的共識。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索中文和英文公開發表的隊列研究及病例對照研究。中文檢索詞包括耐碳青霉烯類抗菌藥物鮑曼不動桿菌、多重耐藥銅綠假單胞菌、泛耐藥銅綠假單胞菌、產超廣譜 β-內酰胺酶細菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、多重耐藥菌、經濟、成本，計算機檢索中國知網、萬方、維普數據庫；以英文檢索詞為carbapenem-resistantAcinetobacterbaumannii、pan-drug resistantPseudomonasaeruginosa、multiple-drugPseudomonasaeruginosa、extended-spectrum β-lactamases-producing Enterobacteriaceae、methicillin-resistantStaphylococcusaureus、multidrug-resistant organism、economic、cost、charge、financial，計算機檢索PubMed、ScienceDirect、Cochrane數據庫。檢索時間均從建庫至2015年12月，同時輔以網絡檢索百度學術、Google學術，并手工檢索所有已檢索到的論文以及相關綜述的參考文獻。

1.2 文獻篩選標準

1.2.1 文獻納入標準 (1)研究類型：病例對照研究和隊列研究；(2)研究對象：醫院MDRO感染住院患者；(3)研究內容：關于醫院MDRO感染患者直接經濟負擔的研究；(4)對經濟負擔及研究因素的定義基本相似；(5)有開展研究的具體時間、地點；(6)病例組和對照組的基線數據具有可比性。

1.2.2 文獻排除標準 (1)重復發表；(2)數據不全；(3)綜述、評論及系統評價文獻；(4)非醫院感染文獻；(5)非中英文文獻；(6)按照Newcastle-Ottawa Scale(NOS)標準[2]評價為質量低的文獻。

1.3 文獻質量評價 所有文獻的質量評價由2名研究成員獨立完成。研究者根據NOS標準對每篇文獻的質量進行討論，達成共識后形成最終納入或剔除該文獻的決定。NOS量表共有8個條目，包括研究對象選擇4個條目(4分)，組間可比性1個條目(2分)和結果測量3個條目(3分)，總分為9分。評分≥6分為質量高，<6分為質量低。

1.4 資料提取和數據分析 閱讀全文后進行資料提取，包括文獻信息(作者以及研究的年份、類型、地區等)和樣本信息(例數、感染菌種、住院費用、直接經濟損失等)。本研究中疾病經濟負擔的數據均采用美元表示，原文獻中采用其他貨幣表示的，將所有數據錄入到Excel中按照2016年6月25日的匯率進行換算和分析。

2 結果

2.1 納入文獻概況 檢出文獻21 308篇，其中中文149篇，英文21 159篇。剔除重復發表和無關的文獻21 182篇，經閱讀文題和摘要排除無法獲得全文和不符合納入標準的文獻79篇，經閱讀全文進一步排除非醫院感染、無經濟負擔數據等的文獻28篇，最終納入19篇文獻。19篇文獻中英文17篇，中文2篇；8篇為隊列研究，11篇為病例對照研究。見圖1。

2.2 文獻質量評價結果 經過文獻初篩并剔除非醫院感染和未提供費用數據等文獻后,本文共對28篇進行了文獻質量評價，結果19篇為高質量，9篇為低質量(見表1)。其中,隊列研究主要存在的問題有:研究對象選擇方面，4篇文獻[22-23,26-27]非暴露組的代表性較差，1篇文獻[22]未描述暴露因素的確定方法，3篇文獻[5,23,27]不肯定研究起始時尚無要觀察的結局指標；結果測量方面，8篇文獻[5-6,13,18,22-23,26-27]未描述失訪率。病例對照研究主要存在的問題有：研究對象選擇方面，6篇文獻[9,11,25, 28-30]對病例的確定無獨立的方法(如僅基于檔案記錄確定)，4篇文獻[19,24-25,30]的病例組存在潛在的選擇偏倚，代表性較差，6篇文獻[15,19,24-25,28,30]對照組選擇了與病例同一人群的住院患者為對照，4篇文獻[7,15,29-30]未描述對照的確定方法；組間可比性方面，只有16篇文獻[4,7-12,14-15,17,19,24-25,28-30]控制了最重要的混雜因素；暴露因素測量方面，2篇文獻[24-25]未描述暴露因素的確定方法；12篇文獻[4,7-8,10-12,17,24-25,28-30]未描述無應答率。根據本研究制定的文獻排除標準，排除質量評價為低質量的9篇文獻(文獻質量評分≤5分)，納入的19篇文獻均為高質量。

圖1 文獻篩選流程及結果

納入文獻(第一作者)研究類型評價條目(分)對象選擇可比性結果測量文獻質量評價(分)Egngemann[3]前瞻性隊列研究4138Anderson[4]病例對照研究4127Parvizi[5]回顧性隊列研究3126Lodise[6]回顧性隊列研究4138Park[7]病例對照研究3126Macedo?Vi?as[8]病例對照研究4127傅建國[9]病例對照研究3137Pada[10]病例對照研究4127Ott[11]病例對照研究3126Resch[12]病例對照研究4127Cosgrove[13]前瞻性隊列研究4127McHugh[14]病例對照研究4138Wilson[15]病例對照研究2136Gulen[16]回顧性隊列研究4138Lautenbach[17]病例對照研究4127Lemos[18]前瞻性隊列研究4127彭元娥[19]病例對照研究2136Schwaber[20]回顧性隊列研究4138Tumbarello[21]回顧性隊列研究4138Rubio?Terrés[22]回顧性隊列研究2125Hübner[23]回顧性隊列研究2013Kim[24]病例對照研究2114凌玲[25]病例對照研究0112vanRijen[26]回顧性隊列研究3025邢敏[27]回顧性隊列研究2024Lee[28]病例對照研究2125Eagye[29]病例對照研究2125Lautenbach[30]病例對照研究0123

2.3 檢索結果 最終納入的19篇文獻，研究耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)感染12篇，產超廣譜 β-內酰胺酶(extended-spectrum β-lactamases ，ESBLs)腸桿菌細菌(大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌)感染3篇，多重耐藥鮑曼不動桿菌(multidrug-resistantAcinetobacterbaumannii，MDR-AB)感染4篇。 研究MRSA感染的12篇文獻中，提供了平均住院費用的有3篇[5,7,12]，住院費用病例組為9 369.6～107 264美元，對照組為8 355.8～68 053美元。提供中位數住院費用的有8篇[3-4,6,8-10,13]，住院費用病例組為2 782.99～92 363美元；對照組為1 866.38～53 016.86美元。提供平均日住院費用的有1篇[14]，病例組的日住院費用為5 878美元，對照組的日住院費用為2 073美元。住院費用除了1篇文獻[7]外，病例組均高于對照組(均P<0.05)。每例MRSA感染者的直接經濟損失為916.61～62 908.00美元。研究MDR-AB的4篇[15-18]文獻都提供了平均住院費用，有3篇文獻[15，17-18]顯示，MDR-AB感染組與未感染組的住院費用之間有差異(均P<0.05)；病例組的住院費用為11 822～334 516美元，對照組為7 178～276 059美元，每例直接經濟損失為4 644.00～98 575.00美元。研究ESBLs的3篇文獻中，提供平均住院費用的有2篇，病例組的住院費用分別為46 970、18 765.54美元[20-21]；提供中位數住院費用的有1篇，病例組的住院費用為4 369.83美元[19]；病例組的住院費用均高于對照組的住院費用(均P<0.05)，每例患者直接經濟損失為2 824.14～30 093.00美元。見表2。

表2 醫院MDRO感染直接經濟負擔的研究結果

注：住院費用文獻3—4、6、8—11、13和19采用中位數描述，其余采用均數；住院費用小數點后保留的位數不一致是基于原文的數據；病例組與對照組比較，文獻7、16差異無統計學意義，其余差異均有統計學意義

3 討論

3.1 MDRO醫院感染的直接經濟負擔分析 目前，國內外有關MDRO醫院感染的文獻多集中于對相關危險因素和治療方法的分析和探討，專門針對其疾病經濟負擔的研究較少。本研究采用系統評價的方法對MDRO醫院感染的直接經濟負擔數據進行分析，但由于納入研究采用的統計指標不同(中位數或均數)，成本與結果測量方法差異較大，且在不同國家、不同地區的資源消耗情況不同，這種跨地域和不同環境下的Meta分析結果如何解釋、是否具有推廣應用價值等，目前還存在爭議。因此，本系統評價不采用Meta分析方法合并數據，僅進行描述性分析。本研究結果表明，醫院MDRO感染所造成的直接經濟損失嚴重，達916.61～98 575.00美元不等。MDRO感染組的直接經濟支出遠高于未感染組和敏感組，最主要表現為平均住院日的延長，在19篇文獻中，所有病例組的平均住院日都長于對照組的平均住院日[3-21]。住院日的延長增加了醫務人員的工作量，影響了病床周轉率，其他相關費用如藥費、陪護費等間接費用也隨著增加。彭元娥等[19]的研究結果顯示，住院費用增加的最主要原因是西藥費和診療費用的增加。說明若能有效控制感染，將使醫院的藥品費用支出大大降低，減少患者的直接經濟損失，有利于當前的醫藥衛生改革。但需要注意的是，本系統評價納入研究在方法學上和樣本上存在異質性(如既有ICU患者[6]，也有非ICU患者[9])，對照組的選擇不統一(如未感染組[3]和敏感組[5])，隨訪時間也不盡相同，在一定程度上影響研究結果的準確性。此外，由于本系統評價中納入研究多為回顧性研究，雖然在納入文獻中僅有2篇文獻的結果顯示MDRO感染組與對照組的直接經濟負擔無統計學差異[7,16]，但仍然無法由此推導出MDRO醫院感染和患者的直接經濟負擔增加之間是否具有直接因果關系，提示研究者還可對其深層次原因進行進一步探討。

患者發生MDRO醫院感染之后，不僅會造成住院費用增加等直接經濟損失，還會造成其他間接經濟損失的增加，如患者因醫院感染所造成的死亡、缺勤、家屬陪護費用以及生活質量降低等，同時還可能造成醫院榮譽受損、競爭力下降，增加醫療糾紛，造成衛生資源的損失等社會經濟利益的損失。據報道[31]，醫院感染率每降低1%，所節約的費用就足夠支付4～5名感染控制人員的工資以及進行醫院感染管理的一切費用。可見醫院MDRO感染所造成的實際損失還要大得多，應當引起足夠的重視。

綜上所述，醫院感染MDRO導致的經濟損失是巨大的，不僅加重患者和社會的經濟負擔，也浪費了有限的衛生資源。醫院通過加強對醫院感染的防控，合理使用抗菌藥物，減少MDRO的產生，將減輕社會、醫院、患者的疾病經濟負擔，并降低耐藥菌對社會造成的危害。

3.2 本研究的優勢和局限性 與以往研究相比，本研究具有一定的優勢，表現在：第一，不同于以往籠統地對醫院感染或社區感染進行研究，本研究聚焦于醫院感染中MDRO感染的直接經濟負擔，關注點更集中，分析更透徹，研究結果更具針對性和指導性；第二，本研究通過制定嚴格的文獻納入和排除標準，篩選有關MDRO醫院感染的經濟負擔研究的文獻并參照NOS量表進行質量評價，對經濟學證據展開系統評價，研究方法上更具科學性；第三，本研究對不同環境下有關MDRO醫院感染的資源消耗、成本差異及其可能原因進行分析討論，為后續的完全經濟學評價研究提供主要參數，從而增強了系統評價的適用性和推廣應用價值；最后，對衛生經濟學證據進行匯總分析，有助于了解衛生資源的分配框架，可為醫院或衛生部門管理者制定有關MDRO醫院感染控制措施提供重要的循證決策證據，同時，為政府調整醫療服務價格、制定醫保政策時，考慮醫院感染防控成本，加強對醫院感染防控的資金補償提供決策依據。

本研究也存在一定的局限性：第一，未進行定量系統評價；第二，未對間接疾病經濟負擔進行分析；第三，由于目前對MDRO的定義尚未明確，可能部分有關研究由于定義的不同而被排除在外；第四，在衛生經濟學評價中，為方便比較，常將成本按國際匯率統一轉換成目標貨幣，同時利用國民生產總值平抑物價指數，估計貼現成本。本研究對成本數據采用2016年6月25日的匯率進行轉換，但未進行貼現處理，會對研究結果產生一定的影響；最后，本研究只檢索了公開發表的中、英文文獻，可能存在文獻收錄不全，這也是導致異質性的可能原因。

目前，國內外日益重視醫院感染及其控制的經濟學研究，實際應用方面也已取得一定成效，但研究工作尚缺乏整體性和系統性，已發表論文的總體質量欠佳，前瞻性隊列研究較少，因此，有必要進行更加系統化的研究，以期為感染控制工作提供更有效更有價值的數據。未來研究建議從以下兩方面進行更深入的研究：第一，開展與MDRO感染臨床試驗同期進行的平行經濟學評價，做好研究設計，為醫院感染防控提供更高質量的經濟學數據；第二，探討衛生經濟學數據和模型的合并分析方法，以增強衛生經濟學循證證據的推廣應用價值。

[1] 文細毛，任南，吳安華. 2010年全國醫院感染橫斷面調查醫院感染病例病原體分布及其耐藥性[J]. 中國感染控制雜志，2012，11(1): 1-6.

[2] 劉鳴. 系統評價、Meta-分析設計與實施方法[M]. 北京: 人民衛生出版社， 2011: 72-73.

[3] Egngemann JJ, Carmeli Y, Cosgrove SE, et al. Adverse clinical and economic outcomes attributable to methicillin resistance among patients withStaphylococcusaureussurgical site infection[J]. Clin Infect Dis, 2003, 36(5): 592-528.

[4] Anderson DJ, Kaye KS, Chen LF, et al. Clinical and financial outcomes due to methicillin resistantStaphylococcusaureussurgical site infection: a multi-center matched outcome study[J]. PLoS One, 2009, 4(12): e8305.

[5] Parvizi J, Pawasarat IM, Azzam KA, et al. Periprosthetic joint infection: the economic impact of methicillin-resistant infections[J]. J Arthroplasty, 2010, 25(6 Suppl): 103-107.

[6] Lodise TP, Mckinnon PS. Clinical and economic impact of methicillin resistance in patients withStaphylococcusaureusbacteremia[J]. Diagn Microbiol Infect Dis, 2005, 52(2): 113-122.

[7] Park SY, Son JS, Oh IH, et al. Clinical impact of methicillin-resistantStaphylococcusaureusbacteremia based on propensity scores[J]. Infection, 2011, 39(2): 141-147.

[9] 傅建國，陳寶勤，王雪蓮，等. 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染病例對經濟損失與住院日影響的對照研究[J].中華醫院感染學雜志，2014，24(10): 2363-2365.

[10] Pada SK, Ding Y, Ling ML, et al. Economic and clinical impact of nosocomial methicillin-resistantStaphylococcusaureusinfections in Singapore: a matched case-control study[J]. J Hosp Infect, 2011, 78(1): 36-40.

[11] Ott E, Bange FC, Reichardt C, et al. Costs of nosocomial pneumonia caused by meticillin-resistantStaphylococcusaureus[J]. J Hosp Infect, 2010, 76(4): 300-303.

[12] Resch A, Wilke M, Fink C. The cost of resistance: incremental cost of methicillin-resistantStaphylococcusaureus(MRSA) in German hospitals[J]. Eur J Health Econ, 2009, 10(3): 287-297.

[13] Cosgrove SE, Qi Y, Kaye KS, et al. The impact of methicillin resistance inStaphylococcusaureusbacteremia on patient outcomes: mortality, length of stay, and hospital charges[J]. Infect Control Hosp Epidemiol, 2005, 26(2): 166-174.

[14] McHugh CG, Riley LW. Risk factors and costs associated with methicillin-resistantStaphylococcusaureusbloodstream infections[J]. Infect Control Hosp Epidemiol, 2004, 25(5): 425-430.

[15]Wilson SJ, Knipe CJ, Zieger MJ, et al. Direct costs of multidrug-resistantAcinetobacterbaumanniiin the burn unit of a public teaching hospital[J]. Am J Infect Control, 2004, 32(6): 342-344.

[16] Gulen TA, Guner R, Celikbilek N, et al. Clinical importance and cost of bacteremia caused by nosocomial multi drug resistantAcinetobacterbaumannii[J]. Int J Infect Dis, 2015, 38: 32-35.

[17] Lautenbach E, Synnestvedt M, Weiner MG, et al. Epidemiology and impact of imipenem resistance inAcinetobacterbaumannii[J]. Infect Control Hosp Epidemiol, 2009, 30(12): 1186-1192.

[18] Lemos EV, de la Hoz FP, Alvis N, et al. Impact of carbapenem resistance on clinical and economic outcomes among patients withAcinetobacterbaumanniiinfection in Colombia[J]. Clin Microbiol Infect, 2014, 20(2): 174-180.

[19] 彭元娥，朱謙，張璞. ESBLs耐藥菌株感染病例經濟損失分析[J]. 中國衛生經濟，2008，27(7): 29-30.

[20] Schwaber MJ, Navon-Venezia S, Kaye KS, et al. Clinical and economic impact of bacteremia with extended-spectrum-beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2006, 50(4): 1257-1262.

[21] Tumbarello M, Spanu T, Di Bidino R, et al. Costs of bloodstream infections caused byEscherichiacoliand influence of extended-spectrum-beta-lactamase production and inadequate initial antibiotic therapy[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2010, 54(10): 4085-4091.

[22] Rubio-Terrés C, Garau J, Grau S, et al. Cost of bacteraemia caused by methicillin-resistant vs. methicillin-susceptibleStaphylococcusaureusin Spain: a retrospective cohort study[J]. Clin Microbiol Infect, 2010, 16(6): 722-728.

[23] Hübner C, Hübner NO, Hopert K, et al. Analysis of MRSA-attributed costs of hospitalized patients in Germany[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2014, 33(10): 1817-1822.

[24] Kim CJ, Kim HB, Oh MD, et al. The burden of nosocomialStaphylococcusaureusbloodstream infection in South Korea: a prospective hospital-based nationwide study[J]. BMC Infect Dis, 2014, 14: 590.

[25] 凌玲，孫樹梅，汪能平，等.鮑曼不動桿菌所致呼吸機相關性肺炎危險因素及疾病經濟負擔[J]. 中國感染控制雜志，2013，12(6): 412-414.

[26] van Rijen MM, Kluytmans JA. Costs and benefits of the MRSA search and destroy policy in a Dutch hospital[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2009, 28(10): 1245-1252.

[27] 邢敏，邱會芬，姜雪錦，等. 某三級綜合醫院多藥耐藥菌醫院感染經濟損失分析[J].中華醫院感染學雜志，2015，25(21): 4879-4881.

[28] Lee NY, Lee HC, Ko NY, et al. Clinical and economic impact of multidrug resistance in nosocomialAcinetobacterbaumanniibacteremia[J]. Infect Control Hosp Epidemiol, 2007, 28(6): 713-719.

[29] Eagye KJ, Kuti JL, Nicolau DP. Risk factors and outcomes associated with isolation of meropenem high-level-resistantPseudomonasaeruginosa[J]. Infect Control Hosp Epidemiol, 2009, 30(8): 746-752.

[30] Lautenbach E, Weiner MG, Nachamkin I, et al. Imipenem resistance amongPseudomonasaeruginosaisolates: risk factors for infection and impact of resistance on clinical and economic outcomes [J]. Infect Control Hosp Epidemiol, 2006, 27(9): 893-900.

[31] 梁學柱. 醫院感染經濟損失的病例對照研究[J].中國預防醫學雜志，2003，4(4): 284-285.

(本文編輯：文細毛)

Systematic evaluation on direct economic burden of healthcare-associated infection due to multidrug-resistant organisms

LINGLing,WUWei-xuan,SUNShu-mei,ZHOUHao,YUFang,XIANGQian
(NanfangHospital,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515,China)

Objective To understand the direct economic burden of healthcare-associated infection(HAI) due to multidrug-resistant organisms(MDROs). Methods Computer retrieval of CNKI, Wanfang, VIP, PubMed, ScienceDirect, and Cochrane databases on literatures about economic burden of MDRO HAI at home and abroad were performed, the retrieval time was from database establishment to December 2015, systematic evaluation of the literatures was obtained. Results According to the inclusion and exclusion criteria, as well as through Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for evaluating the literatures, 19 literatures were included. In 12 studies about methicillin-resistantStaphylococcusaureusinfection, the direct economic cost varied from $916.61 to $62 908.00; in 4 studies about MDROAcinetobacterbaumanniiinfection, the direct economic cost varied from $4 644.00 to $98 575.00. Direct economic cost due to extended-spectrum β-lactamases-producing Enterobacteriaceae was $2 824.14-$30 093.00. Conclusion MDRO HAI will increase economic cost of both hospitals and patients, prevention and control measures should be taken .

healthcare-associated infection; multidrug-resistant organism; direct economic burden; systematic evaluation

2016-09-05

廣東省醫學科學技術研究基金項目(A2015350)；廣州市公共衛生服務體系建設研究基地2016年度課題成果

凌玲(1974-)，女(漢族)，廣東省平遠縣人，主管護師，主要從事醫院感染管理研究。

吳偉旋 E-mail: 351292685@qq.com

10.3969/j.issn.1671-9638.2017.07.006

R181.3+2

A

1671-9638(2017)07-0616-06