基于報告比值比法對利奈唑胺安全警戒信號的挖掘與評價Δ

唐學文，賈運濤，田曉江，季歡歡，董 志#（.重慶醫科大學藥學院，重慶 40006；.重慶醫科大學附屬兒童醫院藥學部/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室/兒童發育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學重慶市重點實驗室，重慶 40004）

基于報告比值比法對利奈唑胺安全警戒信號的挖掘與評價Δ

唐學文1＊，賈運濤2，田曉江1，季歡歡2，董 志1#（1.重慶醫科大學藥學院，重慶 400016；2.重慶醫科大學附屬兒童醫院藥學部/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室/兒童發育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學重慶市重點實驗室，重慶 400014）

目的：挖掘和評價利奈唑胺上市后的安全警戒信號，為臨床合理用藥提供參考。方法：采用報告比值比法（ROR）對FDA公共數據開放項目（OpenFDA）2004－2016年第二季度的藥物不良事件（ADE）報告數據進行利奈唑胺警戒信號檢測，ROR值95%置信區間（CI）下限＞1提示出現警戒信號。結果：納入分析的6 828 534份ADE報告中，以利奈唑胺為懷疑藥物的ADE報告7 224份。ADE上報數排序前10位分別為血小板減少癥、藥物相互作用、血小板減少、惡心、貧血、5-羥色胺綜合征、腹瀉、熱病、藥物無效、嘔吐。經ROR法檢測數量排序前200位ADE報告，共得到120個警戒信號，涉及18個系統器官分類，ADE信號數量按系統器官分類排序前5位分別為醫學檢查、神經系統疾病、血液及淋巴系統疾病、代謝及營養類疾病、心臟器官病癥，其中有臨床參考意義的高風險信號包括視神經病變（ROR＝56.33）42例、5-羥色胺綜合征（ROR＝52.86）350例、乳酸性酸中毒（ROR＝18.30）162例、心內膜炎（ROR＝15.38）31例、血小板減少癥（ROR＝14.29）566例、骨髓衰竭（ROR＝14.20）122例、全血細胞減少癥（ROR＝11.92）261例、彌散性血管內凝血（ROR＝10.91）86例、中毒性表皮壞死松解癥（ROR＝9.06）58例等。ADE報告數量男性略多于女性， 45歲年齡組ADE上報數顯著多于低年齡組。結論：對OpenFDA數據庫進行利奈唑胺警戒信號的檢測和分析，可有效地為后續藥物警戒工作提供參考。

利奈唑胺；數據挖掘；藥品不良事件；警戒信號

藥品不良反應報告是上市后再評價的重要途徑，可以反映藥品在實際使用中的安全性。在藥物警戒不良反應監測領域，數據挖掘主要應用于描述人群分布和藥物使用情況，以及藥品不良反應（Adverse drug reaction，ADR）信號的發現與篩選。采用適當的信號挖掘技術或方法對藥物不良事件（Adverse drug event，ADE）/ADR自發呈報數據庫進行數據挖掘，可較早地發現潛在的ADE/ADR信號，及時進行藥品上市后安全性再評價。利奈唑胺在2000年4月由美國FDA批準上市，2007年引進我國并廣泛使用，屬于新型噁唑烷酮類抗菌藥物[1]。目前，國內涉及利奈唑胺相關ADR多為個案報告，缺乏大規模上市后安全性再評價研究，本文擬通過數據挖掘技術，對美國FDA不良事件報告系統（Adverse events reporting system，FAERS）中利奈唑胺相關的ADE警戒信號進行分析，探討利奈唑胺在臨床廣泛范圍內使用的安全性問題。

1 資料與方法

1.1 數據來源

本研究數據來源于美國FDA公共數據開放項目（OpenFDA）數據平臺[2]。OpenFDA旨在向大眾提供FDA公共數據，包括藥品、醫療器械、食品等信息，其ADE報告原始數據由FAERS導入。FAERS數據庫采用人用藥品注冊技術國際協調會議（ICH）國際醫學用語詞典（MedDRA）首選術語（Preferred term，PT）對ADE進行編碼統計，其ADE原始報告規整程度高，數據結構化，可用信息量極大[3]。選取FAERS數據庫2004－2016年第二季度所有ADE報告進行挖掘，數據提取采用visualizeFDA（www.visualizefda.com/fda/Drugs/Adverse-Events）可視化分析工具，該分析站點通過對接應用程序接口（Application program interface，API）直接提取OpenFDA數據庫中結構化的ADE報告信息，提取效率高且準確。為保證ADE數據提取的完整性，納入所有含通用名為利奈唑胺（Linezolid）的ADE報告，得到利奈唑胺為懷疑藥物的ADE原始報告進行信號分析。

1.2 警戒信號檢測方法

本研究信號挖掘算法采用報告比值比法（Reporting odds ratio，ROR），該方法首先由荷蘭藥物警戒中心Lareb實驗室提出，屬于比值失衡測量法，具有偏倚較少、靈敏度較高等特點，應用廣泛[4-5]。本研究警戒信號檢測標準：（1）ADE報告數量 3例，＜3例的報告對于臨床實際意義不大。（2）ROR值95%可信區間（CI）下限＞1。

1.3 數據處理

查詢ADE報告中患者對應用藥信息及臨床特征，采用描述性統計方法對患者年齡、性別、用藥適應證等信息進行分析。

2 結果

2.1 利奈唑胺ADE上報情況和患者基本信息

提取FAERS數據庫2004－2016年第二季度上報數據，共得到6 828 534份ADE報告，其中利奈唑胺為懷疑藥物的ADE患者報告7 224份，占全部ADE報告的0.106%，各年度利奈唑胺ADE報告數量及趨勢見圖1。年齡構成中男性3 389例（46.9%），女性2 790例（38.6%），性別不詳1 045例（14.5%）。按照未成年（17歲）、青年（18～44歲）、中年（45～64歲）、老年（65～ 85歲）及高齡老年（＞85歲）分組，結果見圖2。利奈唑胺用藥適應證上報數前20位見表1。

圖1 ADE報告上報數年度分布Fig 1 Annual distribution ofADE reports number

圖2 ADE報告年齡分布Fig 2 Age distribution ofADE reports

表1 利奈唑胺用藥適應證上報數前20位Tab 1 Top 20 indications of ADE reports associated with linezolid

2.2 警戒信號檢測結果

ADE上報數排序前10位分別為血小板減少癥、藥物相互作用、血小板減少、惡心、貧血、5-羥色胺綜合征、腹瀉、熱病、藥物無效、嘔吐。統計上述對應10 926個ADE中數量排序前200位ADE，信號篩選后排除感染及侵染系統自身原發疾病，經ROR法共檢測出120個利奈唑胺警戒信號，利用BioPortal工具（http：//purl.bioontology.org/ontology/MEDDRA）查詢各信號對照的國際醫學用語詞典（MedDRA）術語集系統器官分類（System organ class，SOC），共涉及18個SOC，對應10 926例次ADE（注：1份報告可能涉及多個ADE信號，故合計數＞報告數），ADE信號數量按系統器官分類排序前5位分別為醫學檢查、神經系統疾病、血液及淋巴系統疾病、代謝及營養類疾病、心臟器官病癥，其中有臨床參考意義的高風險信號包括視神經病變（ROR＝56.33）42例、5-羥色胺綜合征（ROR＝52.86）350例、乳酸性酸中毒（ROR＝18.30）162例、心內膜炎（ROR＝15.38）31例、血小板減少癥（ROR＝14.29）566例、骨髓衰竭（ROR＝14.20）122例、全血細胞減少癥（ROR＝11.92）261例、彌散性血管內凝血（ROR＝10.91）86例、中毒性表皮壞死松解癥（ROR＝9.06）58例等。利奈唑胺警戒信號SOC分類見圖3，利奈唑胺各系統警戒信號檢測結果見表2。

圖3 利奈唑胺警戒信號SOC分類Fig 3 SOC classification of alert signals of linezolid

表2 利奈唑胺各系統警戒信號檢測結果Tab 2 Results of signal detection associated with linezolid in specific system

續表2Continued Tab 2

續表2Continued Tab 2

3 討論

從總體ADE報告各年度分布情況看（如圖1所示），2004—2009年期間維持在較低水平（年均448例），2010年出現峰值（905例）后逐年下降，由于缺乏利奈唑胺年均用藥量，故ADE分布數量趨勢有待進一步研究。經ROR法檢測，ADE上報數前200位報告，共得到120個警戒信號，部分ADE上報數量大但未出現信號，如呼吸困難（ROR＝0.73）162例、眩暈（ROR＝0.61）127例、頭痛（ROR＝0.42）103例、焦慮（ROR＝0.76）91例等，提示利奈唑胺與部分可疑ADR之間關聯性較低。用藥適應證前20位中，10種未在說明書中描述，表明ADE報告中利奈唑胺超適應證用藥狀況嚴重。在本研究中，ADE報告性別差異不明顯，男性上報數略多于女性。在患者年齡構成方面，大于45歲人群上報數均明顯多于44歲以下年齡組，65～85歲老年患者組人數最多，提示中老年患者較易出現利奈唑胺相關ADE。考慮到老年患者普遍治療時間長，用藥總量大，存在組織器官退化且大多合并多種慢性疾病，影響利奈唑胺代謝和排泄，高齡患者臨床用藥應加強藥物監測，密切關注患者相關ADR。

血小板減少癥是利奈唑胺所致嚴重不良反應之一，國內郭代紅等[6]和王海燕等[7]報道利奈唑胺在臨床試驗中致血小板減少癥的發生率分別為19.0%和31.3%。本文數據挖掘結果顯示，利奈唑胺血液及淋巴系統ADE警戒信號明確且均有較大上報數，其中血小板減少癥排名居ADE上報數量首位。目前，利奈唑胺引起血液系統ADR的機制尚未明確，但相關文獻多支持可逆性骨髓抑制及免疫介導機制[8-9]。趙文艷等[10]和Fang J[11]的研究表明，利奈唑胺致血液系統ADR的危險因素包括肝腎功能減退、治療時間長、血細胞基線值低和高齡等。此外本研究挖掘得到彌散性血管內凝血信號，該反應以嚴重的止血功能紊亂為主要特征，其狀況發展將導致嚴重的廣泛的全身性出血、組織器官供血不足、功能障礙等臨床表現[12]。由此可見，利奈唑胺的患者較易產生血液系統ADR，因此在用藥前和用藥期間要加強血常規監測，嚴格掌握用藥適應證，避免長時間應用，避免與骨髓抑制藥物聯用，如免疫抑制劑、抗腫瘤藥、引起血紅蛋白減少、減少血小板數量和降低血細胞計數的藥物，確需合用時應嚴密監測患者血象檢查指標及可能的出血傾向，必要時考慮停用利奈唑胺治療。

皮膚及皮下組織類疾病ADE中，伴嗜酸性粒細胞浸潤和全身癥狀的藥物反應（DRESS）信號突出。DRESS是一種罕見、嚴重且可能危及生命的ADR，其癥狀包括發熱、重度皮疹，伴面部腫脹或身體大面積皮膚脫屑等[13]。本研究同時檢測出其他類型重癥皮膚損傷ADE信號，如免疫系統疾病史-約綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）。SJS/TEN皮損多以彌漫分布的水皰和紫癜樣損害為主，且黏膜損害較重，易導致皮膚和眼部慢性并發癥，發病率低但病死率高[14]。故臨床醫師應用利奈唑胺應密切關注DRESS/SJS/TEN相關ADE，掌握三者診斷標準和治療原則，及時制訂有效的治療方案。

挖掘結果還顯示，利奈唑胺乳酸性酸中毒信號強度高且上報數較多，其臨床表現為惡心、嘔吐、腹瀉、心動過速，甚至意識模糊，利奈唑胺誘導乳酸性酸中毒的機制可能與抑制線粒體蛋白質合成有關[15]。用藥過程中若發生反復惡心或嘔吐、有原因不明的酸中毒或低碳酸血癥，應立即停藥并采取治療措施，將不良反應損害降至最低。Kulkarni K等[16]、Saijo T等[17]研究表明，利奈唑胺持續治療數月可導致可逆的視神經病變和不可逆的周圍神經病變，神經毒性機制可能與線粒體蛋白質合成受損有關，本文信號挖掘結果與此相符。此外，本研究結果顯示，利奈唑胺出現5-羥色胺綜合征信號，該結果印證了FDA于2011年7月26日發布的服用5-羥色胺系統類抗精神病藥物患者應用利奈唑胺時可能導致嚴重的中樞神經系統反應——5-羥色胺綜合征的藥物安全警告[18-19]。

合理應用抗菌藥物是提高療效、降低ADR發生率以及減少或延緩細菌耐藥發生的關鍵，本文檢測到利奈唑胺耐藥性ADE報告76例，其耐藥風險值得關注。

目前ADR研究多數集中在隨機對照試驗和臨床觀察，本研究基于ADE自發上報數據庫，通過ROR法對美國ADE自發上報數據庫OpenFDA中利奈唑胺不良事件報告進行信號挖掘，較全面地分析和評價了利奈唑胺在臨床實際中各系統尤其是血液系統的ADR風險信號強度和數量，從藥物警戒信號角度分析了ADR發生狀況及可能的影響因素。需要注意的是，定量信號檢測方法產生的信號不代表藥物與ADR存在必然的因果聯系，需要進一步根據臨床用藥研究和評估加以確定，同時數據庫中部分ADR報告帶有隨意性和偏倚，低報漏報、內容不完整性等也會對結果造成影響。盡管如此，本文提供了藥物安全性評價的一種新思路，有助于提高醫務工作者對利奈唑胺ADR的認識，降低臨床用藥風險。

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Excavation and Evaluation of Security Alert Signals of Linezolid Based on Reporting Odds Ratio Method

TANG Xuewen1，JIA Yuntao2，TIAN Xiaojiang1，JI Huanhuan2，DONG Zhi1（1.School of Pharmacy，Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China；2.Dept.of Pharmacy，Children’s Hospital of Chongqing Medical University/Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders/China International Science and Technology Cooperation Base of Child Development and Critical Disorders/Chongqing Key Laboratory of Pediatrics，Chongqing 400014，China）

OBJECTIVE：To excavate and evaluate the security alert signals of linezolid after marketing，and to provide reference for rational drug use in clinic.METHODS：The reporting odds ratio（ROR）method was used to excavate the security alert signals from the adverse drug events（ADE）data in the OpenFDA platform of FDA during second quarter of 2004-2016.The lower limit of 95%CI＞1 was regarded as suggestive of ADE alert signal.RESULTS：A total of 6 828 534 reports were extracted，among which there were 7 224 reports mainly induced by linezolid.Top 10 ADE reports were thrombocytopenia，drug interaction，thrombocytopenia，nausea，anaemia，serotonin syndrome，diarrhoea，pyrexia，drug ineffective，vomiting.After the detection of top 200 ADE reports by ROR method，120 signals related to 18 system organ class（SOC）were identified.Top 5 ADE signals in turn by SOC were medical examination，nervous system disorders，blood and lymphatic system disorders，metabolism and nutrition disorders，cardiac disorders.The high risk signals with clinical reference value included 42 cases of optic neuropathy（ROR＝56.33），350 cases of serotonin syndrome（ROR＝52.86），162 cases of lactic acidosis（ROR＝18.30），31 cases of endocarditis（ROR＝15.38），566 cases of thrombocytopenia（ROR＝14.29），122 cases of bone marrow failure（ROR＝14.20），261 cases of panhematopenia（ROR＝11.92），86 cases of disseminated intravascular coagulation（ROR＝10.91），58 cases of toxic epidermal necrolysis（ROR＝9.06），etc.As for ADE reports，male was slightly higher than female，and the patients in age group of 45 reported evidently more compared to younger age group.CONCLUSIONS：By detecting and evaluating alert signals of linezolid through OpenFDA platform，we could effectively lay the foundation for further research of pharmacovigilance.

Linezolid；Data mining；ADE；Alert signals

R969.3；R978.1

A

1001-0408（2017）20-2779-05

2016-12-14

2017-04-12）

（編輯：晏 妮）

重慶市社會民生科技創新專項（No.cstc2016shmszx130048）

＊藥師，碩士研究生。研究方向：藥事管理。電話：023-63619303。E-mail：553972957@qq.com

#通信作者：教授，博士。研究方向：藥理學、藥事管理。電話：023-63619303。E-mail：zhidong073@hotmail.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.20.12