參附注射液聯合利奈唑胺治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌重癥肺炎的臨床觀察

李勁松，陳繼軍，朱 濤，巫興陽（自貢市第四人民醫院重癥醫學科，四川自貢 643000）

參附注射液聯合利奈唑胺治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌重癥肺炎的臨床觀察

李勁松＊，陳繼軍，朱 濤，巫興陽（自貢市第四人民醫院重癥醫學科，四川自貢 643000）

目的：觀察參附注射液聯合利奈唑胺治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）重癥肺炎患者的臨床效果及安全性。方法：采用回顧性研究方法，選擇2012年6月－2015年10月在我院重癥監護病房治療的62例MRSA重癥肺炎患者的臨床資料，按照用藥方案分為觀察組（25例）和對照組（28例）。在常規治療的基礎上，對照組患者給予利奈唑胺注射液600 mg，ivgtt，bid；觀察組患者在對照組基礎上加用參附注射液，首次靜脈注射60 mL，隨后以20 mL/h的速率持續靜脈泵入60 mL，q12 h。兩組患者均連續治療2周。比較兩組患者的臨床療效、細菌學療效、治療前后的心功能指標和血清炎癥因子水平，以及不良反應發生情況。結果：觀察組患者的臨床有效率為88.00%，明顯高于對照組的60.71%，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組患者的細菌清除率為72.00%，對照組患者為64.28%，組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療前，兩組患者的心功能指標和血清炎癥因子水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的左室射血分數、每搏輸出量、心輸出量和心臟排血指數均較治療前明顯升高，血清腫瘤壞死因子α、白細胞介素6、C反應蛋白和前降鈣素水平均較治療前明顯降低，且觀察組上述指標水平均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療過程中均未見嚴重不良反應發生。結論：參附注射液聯合利奈唑胺可有效改善MRSA重癥肺炎患者的心功能，提高抗炎效果，臨床療效顯著，且安全性較高。

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；重癥肺炎；參附注射液；利奈唑胺；心功能；血清炎癥因子

金黃色葡萄球菌（SA）是醫院獲得性感染和社區相關性感染最重要的病原體，極易侵襲免疫功能及細菌清除能力低下者（如高齡體弱人群、低體質量新生兒、大創傷或手術后者、免疫缺陷疾病者等），進而導致各類型感染性疾病（如肺炎、腦膜炎、心內膜炎、骨髓炎、腸炎、膿毒癥等）[1]。隨著抗菌藥物的廣泛應用，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的感染率逐年上升，MRSA感染率約占全部SA感染率的50.8%，其中醫院獲得性MRSA感染率約占48.9%[2-3]。MRSA重癥肺炎作為ICU的一種常見呼吸系統疾病，治療較為困難，患者病死率較高。

利奈唑胺作為一種新型的唑烷酮類抗菌藥物，具有殺菌效能高、肺組織穿透能力高、耐藥性低等特點，已有較多研究證實其治療MRSA肺炎的臨床效果及細菌清除率均優于替考拉寧和萬古霉素[4-5]。然而，大劑量、長療程抗菌藥物治療易導致藥物敏感性下降，且可誘發患者血紅蛋白下降、血小板降低、白細胞降低等骨髓抑制癥狀和惡心、嘔吐、腹瀉等消化道反應[6-7]。參附注射液具有匡扶正氣、暢達陽氣、推動氣血流暢、恢復陰陽平衡等功效，已被較多研究證實可有效抑制過度炎癥反應、改善微循環狀態、維持血流動力學穩定、保護重要臟器功能、降低遠期病死率等[8-9]。本研究采用參附注射液聯合利奈唑胺治療MASA重癥肺炎，臨床效果較好，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）年齡＞18歲；（2）臨床癥狀、痰培養、影像學檢查結果提示MRSA肺炎，且頭孢類、喹諾酮類抗菌藥物等治療無效；（3）符合重癥肺炎的診斷標準[10]；（4）患者及其家屬知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：（1）肺癌、肺結核患者；（2）其他耐藥菌感染或混合性細菌感染者；（3）自身免疫疾病、免疫缺陷病患者；（4）長期應用免疫抑制劑或糖皮質激素者；（5）妊娠或哺乳期婦女；（6）對本研究所用藥物過敏者；（6）治療依從性較差者。

1.2 研究對象

本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過后，采用回顧性研究方法，選擇2012年6月－2015年10月在我院重癥監護病房（ICU）治療的62例MRSA重癥肺炎患者的臨床資料，按照用藥方案分為觀察組（25例）和對照組（28例）。患者年齡、性別、急性生理學及慢性健康狀況評分系統（APACHEⅡ）評分、合并癥、吸煙飲酒史等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

1.3 治療方法

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups

兩組患者均積極處理原發疾病，同時給予化痰、吸氧、營養支持、控制血壓及血糖、糾正水電解質酸堿平衡紊亂、維持內環境穩定、機械通氣（合并呼吸衰竭時）等常規治療方案。在此基礎上，對照組患者給予利奈唑胺注射液（挪威Fresenius Kabi Norge AS，注冊證號：H20110312，規格：300 mL∶600 mg）600 mg，ivgtt，bid。觀察組患者在對照組基礎上加用參附注射液[華潤三九（雅安）藥業有限公司，批準文號：國藥準字Z51020664，規格：10 mL]，首次靜脈注射60 mL，隨后以20 mL/h的速率持續靜脈泵入60 mL，q12 h，保持平均動脈壓在65 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）以上，酌情加用少量血管活性藥物（如多巴胺）。兩組患者均連續治療2周。

1.4 觀察指標及療效判定標準

（1）觀察兩組患者的臨床療效和細菌清除情況。療效判定標準[11]——痊愈：治療后患者臨床癥狀消失，胸部X線基本正常，白細胞恢復正常水平，病原菌完全或部分清除，完全脫離呼吸機；顯效：臨床癥狀顯著改善，體溫有所下降，胸部X線顯著改善，病原菌部分清除，呼吸機參數明顯降低；進步：臨床癥狀有所好轉但不夠明顯，體溫有所下降，胸部X線有所改善，病原菌部分清除或未清除，呼吸機參數有所下降；無效：持續發熱不退，精神狀態較差，胸部X線無變化或惡化，白細胞水平不變或持續增高，病原菌未清除，呼吸機參數不變或持續增高。臨床有效率＝（痊愈例數+顯效例數+進步例數）/患者總例數×100%。細菌學療效判定標準[11]——清除：治療后1 d所取標本無致病菌；假設清除：治療前標本的細菌培養呈陽性，治療后患者的臨床療效達到“顯效”但不能收集到痰培養標本；替換：患者體內的原始致病菌被清除，但痰培養出現新的致病菌，無臨床癥狀；未清除：治療后致病菌依然存在；再感染：原始致病菌已被清除，但痰培養出新的需要治療的致病菌。清除率＝（清除例數+假設清除例數+替換例數）/患者總例數× 100%。（2）比較兩組患者治療前后的心功能指標。采用飛利浦IE33型超聲心動圖檢測患者的左室射血分數（LVEF）、每搏輸出量（SV）、心輸出量（CO）和心臟排血指數（CI）。（3）比較兩組患者治療前后的血清炎癥因子水平。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白細胞介素6（IL-6）水平，試劑盒均由南京森貝伽生物科技有限公司提供；采用免疫比濁法測定血清C反應蛋白（CRP）水平，試劑盒由德國羅氏公司提供；采用LumatLB 9507型電化學發光分析儀（德國Berthold Technologies公司）、固相免疫色譜法測定血清前降鈣素（PCT）水平。（4）觀察兩組患者不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以例數或率表示，采用χ2檢驗；等級資料以例數或率表示，采用Z檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效和細菌清除率比較

觀察組患者的臨床有效率為88.00%，明顯高于對照組的60.71%，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組患者的細菌清除率為72.00%，對照組患者為64.28%，組間比較差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表2、表3。

表3 兩組患者細菌清除率比較Tab 3 Comparison of bacterial clearance rate between 2 groups

表2 兩組患者臨床療效比較Tab 2 Comparison of clinical efficacy between 2 groups

2.2 兩組患者治療前后心功能指標比較

治療前，兩組患者的LVEF、SV、CO和CI比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的上述指標均較治療前明顯升高，且觀察組指標明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表4。

2.3 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

治療前，兩組患者血清TNF-α、IL-6、CRP和PCT水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的上述指標水平均較治療前明顯降低，且觀察組指標明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表5。

表4 兩組患者治療前后心功能指標比較（±s）Tab 4 Comparison of cardiac function indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

表4 兩組患者治療前后心功能指標比較（±s）Tab 4 Comparison of cardiac function indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

組別觀察組對照組CI n tP治療后3.1±0.9＊2.7±0.7＊2.36＜0.001 25 28 LVEF，%治療前34.9±5.3 33.8±4.7 1.04 0.30治療后46.5±5.6＊39.3±5.4＊6.18＜0.001 SV，mL治療前49.3±8.8 48.5±9.2 0.42 0.68治療后59.3±8.3＊54.7±8.5＊2.58 0.01 CO，L/min治療前2.5±0.6 2.6±0.7 0.72 0.47治療后4.3±0.7＊3.7±0.8＊3.75＜0.001治療前1.7±0.8 1.8±0.9 0.55 0.58

表5 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較（±s）Tab 5 Comparison of serum inflammatory factors between 2 groups before and after treatment（±s）

表5 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較（±s）Tab 5 Comparison of serum inflammatory factors between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

組別觀察組對照組n tP治療后2.3±1.0＊3.1±1.2＊3.40 0.00 25 28 TNF-α，ng/L治療前112.3±22.3 108.5±20.4 0.84 0.40治療后55.3±20.2＊80.9±19.7＊6.06＜0.001 IL-6，ng/L治療前143.6±25.2 139.9±28.6 0.65 0.52治療后43.4±11.5＊59.4±10.3＊6.94＜0.001 CRP，mg/L治療前78.5±11.5 76.8±12.3 0.67 0.51治療后31.8±9.8＊40.3±10.9＊3.86＜0.001 PCT，g/L治療前8.4±1.5 8.0±1.3 1.35 0.19

2.4 不良反應

兩組患者治療過程中均未見嚴重不良反應，血常規及肝腎功能正常。觀察組患者有1例皮疹、1例輕度惡心、2例輕度頭暈；對照組患者有2例輕度惡心、1例陣發性室上性心動過速。兩組患者的不良反應均可耐受，給予相應的對癥處理后均自行恢復正常。

3 討論

MRSA重癥肺炎多發生于年老體弱者、嚴重基礎疾病者、長期住院者、經常性應用抗菌藥物者、免疫功能低下者等，此類人群多合并高血壓、冠心病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等多種內科疾病，治療過程中并發癥多，預后較差，遠期病死率較高[12]。萬古霉素是治療MRSA肺炎的一線傳統藥物，可通過結合細菌細胞壁肽聚糖前體末端結構，破壞細胞壁的完整性而發揮殺菌效應。然而，近年來研究發現，萬古霉素的肺組織穿透力較低、殺菌速度較慢，且隨著萬古霉素中介金黃色葡萄球菌（VISA）和耐萬古霉素金黃色葡萄球菌（VRSA）的出現，萬古霉素的敏感性逐漸下降；同時，臨床發現萬古霉素最低抑菌濃度（MIC）可發生漂移作用，明顯降低了MRSA肺炎的治療成功率[13]。利奈唑胺作為一種新型唑烷酮類抗菌藥物，可通過抑制細菌蛋白質合成而發揮殺菌效應，其組織穿透能力強、交叉耐藥發生率低，已逐漸取代萬古霉素成為MRSA肺炎的首選治療藥物。柯邵鵬等[14]通過一項薈萃分析發現，利奈唑胺治療MRSA感染的臨床及微生物療效均明顯優于萬古霉素。

然而，長療程、大劑量利奈唑胺的使用可導致血小板下降、惡心、嘔吐、頭痛、周圍神經病變、末梢神經炎等多種不良反應。陳超等[15]通過回顧性分析345例應用利奈唑胺的住院患者的臨床資料，發現利奈唑胺導致血小板降低率約為28.73%，年齡、基礎營養狀態、腎功能等是血小板降低的影響因素。參附注射液是由紅參和附子組成的中藥復方注射劑，其有效成分是人參皂苷和烏頭堿。現代藥理學研究表明，參附注射液可通過抑制核轉錄因子NF-κB的活化，進而抑制炎癥因子如IL-6、TNF-α的釋放，避免炎癥因子級聯反應及大量釋放，調節促炎/抗炎因子平衡，減輕組織器官炎癥損傷[16]。同時，參附注射液可促進前列腺素的釋放，提高冠脈血流量，促進鈣離子內流，增強心肌收縮力，降低血液黏度，改善微循環，維持循環穩定[17]。此外，參附注射液還可激活超氧化物歧化酶，降低機體氧自由基水平，減輕心臟、肺等器官的氧化應激損傷[8]。

本研究中，觀察組患者在應用利奈唑胺的基礎上聯合參附注射液治療MRSA重癥肺炎，治療后血清IL-6、TNF-α、PCT和CRP等炎癥因子水平均明顯低于對照組，證實了參附注射液的抗炎效應。觀察組患者治療后的LVEF、SV、CO和CI等心功能指標均明顯高于對照組，說明參附注射液能明顯改善MRSA重癥肺炎患者的心功能狀態。本研究還發現，觀察組患者的臨床有效率明顯高于對照組、細菌清除率略高于對照組，說明參附注射液聯合利奈唑胺治療MRSA重癥肺炎的臨床效果更好。兩組患者治療過程中肝腎功能無明顯異常，且不良反應輕微，患者均可耐受，說明參附注射液并未增加不良反應。

綜上所述，參附注射液可有效改善MRSA重癥肺炎患者的心功能，增強利奈唑胺的抗炎效應，臨床效果顯著，且安全性較高。然而本研究樣本量較小、隨訪時間較短，同時并未對兩組患者的遠期預后情況進行統計分析，故本結論尚需大樣本、高質量的隨機對照研究加以證實；此外，參附注射液對MRSA肺炎的具體作用機制仍需要作進一步研究。

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（編輯：胡曉霖）

Clinical Observation of Shenfu Injection Combined with Linezolid in the Treatment of Severe Pneumonia Caused by Methicillin-resistant Staphylococcus aureus

LI Jinsong，CHEN Jijun，ZHU Tao，WU Xingyang（ICU，Zigong Forth People’s Hospital，Sichuan Zigong 643000，China）

OBJECTIVE：To observe clinical effect and safety of Shenfu injection combined with linezolid in the treatment of severe pneumonia caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus（MRSA）.METHODS：In retrospective study，62 MRSA severe pneumonia patients selected from ICU of our hospital during Jun.2012-Oct.2015 were divided into observation group（25 cases）and control group（28 cases）according to medication plan.Based on routine treatment，control group was additionally given Linezolid injection 600 mg，ivgtt，bid.Observation group was additionally given Shenfu injection intravenously with initial dose of 60 mL，and then given continuous intravenous infusion of 60 mL at a rate of 20 mL/h，q12 h，on the basis of control group.Both groups were treated for consecutive 2 weeks.Clinical efficacy，bacteriological efficacy，cardiac function indexes and serum levels of inflammatory factors before and after treatment as well as the occurrence of ADR were compared between 2 groups.RESULTS：The clinical response rate of observation group was 88.00%，which was significantly higher than 60.71%of control group，with statistical significance（P＜0.05）.Bacterial clearance rate of observation group was 72.00%，and that of control group was 64.28%，there was no statistical significance between 2 groups（P＞0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in cardiac function indexes and serum inflammatory factor levels between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，LVEF，SV，CO and CI of 2 groups were increased significantly compared to before treatment，while the levels of TNF-α，IL-6，CRP and PCT were decreased significantly；the indexes of observation group was significantly better than those of control group，with statistical significance（P＜0.05）.No severe ADR was found in 2 groups.CONCLUSIONS：Shenfu injection combined with linezolid effectively improves the cardiac function of patients with MRSA severe pneumonia，enhances the anti-inflammatory effect，and have a very significant clinic effect with good safety.

Methicillin-resistant Staphylococcus aureus；Severe pneumonia；Shenfu injection；Linezolid；Cardiac function；Serum inflammatory factor

R453

A

1001-0408（2017）20-2800-04

2016-08-14

2016-10-11）

＊副主任醫師。研究方向：膿毒癥。電話：0813-22077237。E-mail：1749422337@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.20.18