重組人血管內皮抑制素聯合伊立替康和洛鉑治療晚期復發小細胞肺癌的臨床觀察

肖 銦，劉沫然，徐忠玲，鄭 廣，王 英（.齊齊哈爾醫學院附屬第三醫院腫瘤一科，黑龍江齊齊哈爾6000；.齊齊哈爾醫學院附屬第三醫院檢驗科，黑龍江齊齊哈爾 6000）

重組人血管內皮抑制素聯合伊立替康和洛鉑治療晚期復發小細胞肺癌的臨床觀察

肖 銦1＊，劉沫然2，徐忠玲1，鄭 廣1，王 英1（1.齊齊哈爾醫學院附屬第三醫院腫瘤一科，黑龍江齊齊哈爾161000；2.齊齊哈爾醫學院附屬第三醫院檢驗科，黑龍江齊齊哈爾 161000）

目的：觀察重組人血管內皮抑制素聯合洛鉑和伊立替康治療晚期復發小細胞肺癌（SCLC）的臨床療效及安全性。方法：將我院收治的晚期復發SCLC患者88例，按照隨機數字表法分為對照組（41例）和觀察組（47例）。對照組患者給予伊立替康注射液+注射用洛鉑治療。觀察組患者在對照組基礎上加用重組人血管內皮抑制素注射液15 mg加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中，ivgtt，qd，持續14 d，間隔14 d。28 d為1個周期，兩組患者均治療2個周期。觀察兩組患者臨床療效、治療前后血清癌胚抗原（CEA）水平、體力狀態（ECOG）和生存質量（QOL）評分。并比較兩組患者生存情況及不良反應發生情況。結果：觀察組患者總有效率為59.6%，高于對照組的43.9%，但差異無統計學意義（P＞0.05）。治療前，兩組患者血清CEA水平及ECOG和QOL評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清CEA水平均較治療前顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；觀察組患者ECOG評分顯著降低、QOL評分較治療前顯著升高，且顯著優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。觀察組患者總生存期（OS）為16.8個月，顯著高于對照組的11.5個月，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組患者血小板下降發生率顯著高于對照組，白細胞下降、肝功能異常的發生率均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。結論：重組人血管內皮抑制素聯合伊立替康和洛鉑能改善患者血清CEA水平和患者生存質量，延長生存時間。

伊立替康；洛鉑；重組人血管內皮抑制素；小細胞肺癌；復發

肺癌是呼吸系統常見的惡性腫瘤，其中小細胞肺癌（SCLC）約占肺癌患者的20%[1]。雖然SCLC的發病率遠遠低于非小細胞肺癌，但其具有腫瘤細胞倍增時間短、易耐藥、惡性程度高、易遠處轉移等特點，故臨床治療效果和患者預后較差。SCLC患者一般在初診時就存在局部或遠處轉移，因此錯過了最佳手術時機。化療是晚期SCLC患者最佳治療手段，SCLC對化療具有很高的敏感性，但緩解期很短；約80%的局限期SCLC患者經一線化療后會出現復發或病情進展，廣泛期SCLC患者幾乎全部復發[2]；大部分SCLC患者死于疾病的復發轉移，且患者5年生存率極低[3]。因此，復發SCLC的二線治療方案越來越引起臨床的重視。目前已有大量研究表明，伊立替康聯合鉑類的二線治療方案對晚期復發SCLC患者具有較好的臨床療效，且毒副作用較小，重組人內皮血管抑制素具有特異性內皮細胞增殖和腫瘤生長的作用[1-2]。為了進一步探究其二線治療方案，本研究觀察了重組人血管內皮抑制素聯合伊立替康和洛鉑治療晚期復發SCLC的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準[4]：（1）經細胞學或組織病理學確診為SCLC；（2）均為晚期復發；（3）均接受過一線抗腫瘤治療（化療、放療），但未接受過肺癌手術治療；（4）患者卡氏（KPS）評分＞60分，預計生存期＞3個月；（5）心電圖、血常規、肝腎功能未見明顯異常，無化療禁忌證。

排除標準：（1）臨床觀察判斷有活動性感染者；（2）合并其他惡性腫瘤者；（3）對試驗藥物過敏者；（4）合并心、腦、腎及造血系統等嚴重原發性疾患者。

1.2 研究對象

選取我院2013年7月－2014年7月收治的晚期復發SCLC患者88例，按照隨機數字表法分為觀察組（47例）和對照組（41例）。其中，觀察組男性26例，女性21例；年齡48～75歲，平均年齡（56.1±4.7）歲，病程3.6～5.0年，平均病程（3.7±1.1）年；對照組男性24例，女性17例，年齡51～72歲，平均年齡（52.3±5.1）歲，病程3.1～6.4年，平均病程（3.1±0.9）年；兩組患者的年齡、性別、病程之間差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

對照組患者給予伊立替康注射液[Pfizer（Perth）Pty Limited，注冊證號：H20120529，規格：5 mL]+注射用洛鉑[海南長安國際制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20050308，規格：50 mg（以無水物計）]治療。治療方法為：伊立替康注射液65 mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中，ivgtt，第1，8，15天；注射用洛鉑30 mg/m2加入5%葡萄糖注射液500 mL中，ivgtt，第1～3天。觀察組患者在對照組基礎上加用重組人血管內皮抑制素注射液（山東先聲麥得津生物制藥有限公司，批準文號：國藥準字S20050088，規格：3 mL∶15 mg）15 mg加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中，ivgtt，qd，持續14 d，間隔14 d。28 d為1個周期，兩組患者均治療2個周期。

1.4 觀察指標

（1）觀察兩組患者近期療效。參照WHO 1989年制定的標準[5]判定近期療效——完全緩解（CR）：電子計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）等檢查提示腫瘤消退、無新病灶產生且腫瘤標志物正常，且4周內無復發；部分緩解（PR）：病灶面積縮小超過30%，且4周內病灶無進展；病情穩定（SD）：病灶面積縮小在30%以下；病情進展（PD）：病灶面積基本不縮小或者有新病灶產生。總有效＝CR+PR。（2）觀察兩組患者治療前后血清癌胚抗原（CEA）水平、體力狀態（ECOG）和生存質量（QOL）評分。ECOG評分越低，說明體力狀態越好；QOL評分標準：滿分為60分，良好51～60分，較好41～50分，一般31～40分，較差21～30分，極差＜20分。（3）觀察兩組患者生存情況及不良反應發生情況。生存情況包括無進展生存期（PFS）、中位生存期和總生存期（OS），并計算6個月和1年的中位PFS率及1、2年的生存率。PFS指從化療開始到疾病進展或任何原因死亡的時間；中位生存期指將所有入選患者從化療開始至死亡或末次隨診的時間按照由短到長排列，其中間值即為中位生存時間[6]。不良反應主要包括骨髓抑制、消化道反應、脫發、皮疹、肝腎功能損害等方面。

1.5 統計學方法

采用SPSS 16.0軟件對數據進行統計分析，計數資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以±s表示，符合正態分布的數據采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床總有效率比較

觀察組患者臨床總有效率為59.6%，高于對照組的43.9%，但差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表1。

表1 兩組患者臨床總有效率比較Tab 1 Comparison of total response rates between 2 groups

2.2 兩組患者治療前后血清CEA水平比較

治療前，兩組患者血清CEA水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清CEA水平均較治療前顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后血清CEA水平比較（±s，ng/mL）Tab 2 Comparison of serum CEA levels between 2 groups before and after treatment（±s，ng/mL）

表2 兩組患者治療前后血清CEA水平比較（±s，ng/mL）Tab 2 Comparison of serum CEA levels between 2 groups before and after treatment（±s，ng/mL）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

治療后11.51±1.35＊#17.03±2.16＊組別觀察組對照組n 47 41治療前26.18±1.13 26.32±2.01

2.3 兩組患者治療前后生存質量比較

治療前，兩組患者ECOG和QOL評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者ECOG評分顯著減低，QOL評分顯著升高，且顯著優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；而對照組患者治療前后ECOG和QOL評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表3。

2.4 兩組患者生存情況比較

觀察組患者的中位PFS為9.2個月，6個月PFS率為57.01%，1年的PFS率為36.17%；對照組患者的中位PFS為5.8個月，6個月PFS率為25.18%，1年的PFS率為10.26%，組間比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。觀察組患者OS為16.8個月，1年生存率為60.28%，2年生存率為40.13%；對照組患者OS為11.5個月，1年生存率為37.88%，2年生存率為13.12%，組間比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表3 兩組患者治療前后生存質量評分比較（±s，分）Tab 3 Comparison of ECOG and QLI scores between 2 groups before and after treatment（±s，score）

表3 兩組患者治療前后生存質量評分比較（±s，分）Tab 3 Comparison of ECOG and QLI scores between 2 groups before and after treatment（±s，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別觀察組47 n對照組QOL評分42.18±5.31 53.25±4.14＊#42.36±4.93 45.65±3.89 41時期治療前治療后治療前治療后ECOG評分1.41±0.46 1.02±0.13＊#1.38±0.51 1.32±0.41

2.5 不良反應

兩組患者血紅蛋白下降、腎功能異常、脫發、惡心嘔吐、腹瀉、皮疹等不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者血小板下降發生率顯著高于對照組，白細胞下降、肝功能異常的發生率均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組患者不良反應發生情況比較Tab 4 Comparison of the occurrence ofADR between 2 groups

3 討論

SCLC是肺癌中惡性程度最高的一種類型[7]，雖然經一線治療后病情會有所好轉，但仍有大部分患者會出現復發的情況。為了進一步提高晚期復發性SCLC患者的生存質量，諸多專家學者進行了相關研究，但單藥二線療法的臨床效果并不理想，且具有較嚴重的骨髓抑制等副作用。王淑芳等[8]、張楠[9]、鄔麟等[10]的研究均表明，伊立替康聯合鉑類藥物的二線治療方案可以提高患者的生存質量，并能降低化療產生的副作用，因此其在SCLC的治療中占有重要的地位。近年來有研究表明，重組人血管內皮抑制素注射液對肺癌、胃腸癌、肝癌等多種癌癥均具有很好的抗腫瘤作用[11]。

伊立替康是一種半合成的喜樹堿類衍生物，屬于DNA拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，且為細胞周期S期特異性藥物，因此可以與拓撲異構酶I-DNA復合物相互作用，進而阻止DNA復制，抑制RNA合成，促使細胞分裂停止，導致細胞分裂死亡[12]。伊立替康抗腫瘤活性強，與鉑類沒有交叉耐藥。鉑類藥物是肺癌化療的基礎，洛鉑是1，2-二氨甲基-環丁烷-乳酸合鉑，對多種動物和人腫瘤細胞株有明確的細胞毒作用，洛鉑與伊立替康聯合應用有協同作用[13]。重組人血管內皮抑制素是全球首個血管內皮抑制素抗癌新藥，通過阻止形成血管內皮細胞的遷移，從而抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷腫瘤細胞的營養供給，抑制腫瘤增殖或轉移[14]。雖然王斌等[15]研究表明重組人血管內皮抑制素與放化療聯合治療肺癌療效較好，安全性亦較高；但本研究結果顯示，觀察組總有效率（59.6%）與對照組總有效率（43.9%），差異無統計學意義（P＞0.05），原因可能是由于本研究樣本量不足，或者是患者對伊立替康存在個體敏感性和療效差異。但治療后，觀察組患者血清CEA水平、ECOG和QOL評分均顯著改善，差異均有統計學意義（P＜0.05），說明重組人血管內皮抑制素聯合伊立替康和洛鉑能明顯降低晚期復發SCLC患者血清CEA，改善患者體力狀態和生存質量。對照組患者生存質量未見明顯改善，可能與化療過程中的不良反應影響有關。

臨床上多數藥物會有一定的毒理作用，輕度毒副反應容易耐受，而重度毒副作用不宜耐受甚至可能致死。本研究中兩組患者都會出現一系列不良反應，但是大部分都能耐受，未出現危及生命的嚴重不良事件，包括嚴重感染、出血甚至死亡。本研究結果顯示，消化系統常見不良反應的發生情況在兩組中并無顯著差別；觀察組的治療方案可以顯著降低患者白細胞下降和肝功能異常的發生率，但與此同時也促進了血小板下降的發生率。分析上述結果出現的原因，主要跟藥物的副作用密切相關，洛鉑主要的限制性毒性是血小板減少，胃腸道及腎臟毒性較輕微，伊立替康的不良作用主要是胃腸道反應，尤其是是遲發型腹瀉，腹瀉機制考慮與伊立替康對消化道黏膜上皮的細胞毒作用，導致小腸吸收水、電解質障礙及小腸液過度分泌有關；其次是血液毒性；且本研究中的研究對象大多都是老年人，而且都是復發性SCLC，所有研究對象都接受過多次化放療治療，因此患者的骨髓造血和儲備功能已經受損，在二線化療中毒副作用有明顯加重的趨勢。此外，老年人自身的器官及機體系統開始退化，是二線藥物治療不良反應發生的易感人群。上述結果表明，觀察組的方案對二線治療的晚期復發性SCLC患者的不良反應較輕。

本研究還對兩組患者的生存情況進行了比較，結果顯示，觀察組患者中位PFS和6個月、1年PFS率及OS和1、2年生存率顯著高于對照組，說明觀察組的治療方案可顯著延長患者的生存時間。

綜上所述，重組人血管內皮抑制素注射液聯合伊立替康注射液和注射用洛鉑能改善晚期復發SCLC患者的血清CEA水平和患者生存質量，延長生存時間。

[1] 張國政，南華.伊立替康聯合順鉑治療晚期小細胞肺癌臨床觀察[J].中國社區醫師（醫學專業），2011，13（21）：170-171.

[2] 劉玉嬌.伊立替康聯合順鉑與依托泊苷聯合順鉑一線治療廣泛期小細胞肺癌的對比研究[D].大連：大連醫科大學，2014.

[3] Yu JB，Decker RH，Detterbeck FC，et al.Surveillance epidemiology and end results evaluation of the role of surgery for stageⅠsmall cell lung cancer[J].J Thorac Oncol，2010，10（2）：215-219.

[4] 徐舒，馬振，趙永心，等.洛鉑聯合伊立替康治療復治性小細胞肺癌的臨床研究[J].臨床腫瘤學雜志，2010，15（7）：640-642.

[5] 李小峰，張亞華.順鉑聯合吉西他濱與聯合紫杉醇治療晚期非小細胞肺癌療效分析[J].現代腫瘤醫學，2014，22（5）：1087-1089.

[6] 石磊，楊衛兵.洛鉑聯合伊立替康治療復發或進展廣泛期小細胞肺癌的臨床觀察[D].遵義：遵義醫學院，2012.

[7] 任中海，張成輝，李明.伊立替康聯合順鉑方案治療復治性晚期小細胞肺癌23例臨床觀察[J].腫瘤基礎與臨床，2008，21（2）：138-140.

[8] 王淑芳，牛曉薇.伊立替康聯合順鉑二線治療晚期小細胞肺癌臨床觀察[J].中國社區醫師（醫學專業），2013，15（7）：86-87.

[9] 張楠.伊立替康聯合順鉑治療小細胞肺癌療效觀察研究[D].杭州：浙江大學，2012.

[10] 鄔麟，蒲興祥，王倩之，等.伊立替康聯合洛鉑或卡鉑二線治療廣泛期小細胞肺癌94例臨床觀察[J].腫瘤學雜志，2013，19（11）：872-876.

[11] 虞希晨，壽軍，周權.重組人血管內皮抑制素在靜脈輸液中的穩定性研究[J].中國現代應用藥學，2013，30（12）：1299-1302.

[12] 石磊，柏玉舉，李寧，等.伊立替康聯合洛鉑或順鉑二線治療復發或轉移廣泛期小細胞肺癌的對比觀察[J].遵義醫學院學報，2015，38（4）：408-411.

[13] 馬曉，郭偉華，王俊杰，等.伊立替康聯合順鉑治療復發晚期小細胞肺癌29例[J].新鄉醫學院學報，2012，29（5）：352-353.

[14] 羅興洪，趙巖，錢海波，等.重組人血管內皮抑制素治療肺癌的研究進展[J].中國新藥雜志，2014，23（13）：1525-1531.

[15] 王斌，張麗萍，張軍，等.重組人血管內皮抑制素聯合放化療治療肺癌臨床研究[J].現代腫瘤醫學，2012，20（6）：1192-1194.

（編輯：黃 歡）

Clinical Observation of Recombinant Human Endostatin Combined with Irinotecan and Lobaplatin in the Treatment of Advanced Recurrent Small Cell Lung Cancer

XIAO Yin1，LIU Moran2，XU Zhongling1，ZHEN Guang1，WANG Ying1（1.Dept.One of Oncology，the Third Affiliated Hospital of Qiqihar Medical College，Heilongjiang Qigihar 161000，China；2.Clinical Laboratory，the Third Affiliated Hospital of Qiqihar Medical College，Heilongjiang Qigihar 161000，China）

OBJECTIVE：To observe the clinical efficacy and safety of recombinant human endostatin（rh-endostatin）combined with Lobaplatin for injection and irinotecan injection in the treatment of advanced recurrent small cell lung cancer（SCLC）.METHODS：A total of 88 patients with advanced recurrent SCLC in our hospital were divided into control group（41 cases）and observation group（47 cases）according to random number table.Control group was given Irinotecan injection+ Lobaplatin for injection.Observation group was additionally given Recombinart human endostatin injection 15 mg added into 0.9% Sodium chloride injection 250 mL，ivgtt，qd，for consecutive 14 d，every 14 d.A treatment course lasted for 28 d，and both groups were treated for 2 courses.The clinical efficacy，the levels of serum carcinoembryonic antigen（CEA），the scores physical state（ECOG）and quality of life（QOL）before，after treatment were observed in the two groups，and the survival and adverse reactions of the two groups were compared.RESULTS：The total response rate of observation group was 59.6%，which was higher than 43.9%of control group，but there was no statistical significance（P＞0.05）.Before treatment，there was no significant difference in serum CEA levels，ECOG scores or QOL scores，between 2 groups（P＞0.05）；after treatment，the serum CEA levels of the two groups were significantly decreased，and the observation group was significantly lower than the control group，with statistically significant（P＜0.05）.In observation group，ECOG scores decreased while QOL scores increased significantly，and significantly better than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.The overall survival（OS）of observation group was 16.8 months，which was significantly higher than 11.5 months of control group，with statistical significance（P＜0.05）.The incidence of leucopenia in observation group was significantly higher than control group；the incidence of leucopenia and abnormal liver function were significantly lower than control group，with statistical significance（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Rh-endostatin injection combined with lobaplatin and irinotecan can improve serum CEA levels and the quality of living aswell as prolong the survival time.

Irinotecan；Lobaplatin；Recombinant human endostatin；Small cell lung cancer；Recurrence

R734.2

A

1001-0408（2017）20-2843-04

2016-11-23

2017-04-25）

＊主治醫師。研究方向：腫瘤學。電話：0452-26972414。E-mail：15946494903@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.20.31