臨床藥師在化膿性腦膜炎個體化治療中的作用Δ

于 洋，丁 楠，熊愛珍，何佳珂#（.南昌大學第二附屬醫院藥學部，南昌 330006；.上海長海醫院藥學部，上海 00433）

臨床藥師在化膿性腦膜炎個體化治療中的作用Δ

于 洋1＊，丁 楠2，熊愛珍1，何佳珂1#（1.南昌大學第二附屬醫院藥學部，南昌 330006；2.上海長海醫院藥學部，上海 200433）

目的：探討臨床藥師在化膿性腦膜炎患者個體化治療中的作用。方法：臨床藥師參與1例耐藥金黃色葡萄球菌致化膿性腦膜炎患者的藥物治療，根據患者臨床癥狀，協助醫師制訂初始治療方案；通過查閱相關指南和國內外文獻，建議聯合應用地塞米松以減輕其炎癥反應；根據藥敏試驗結果，結合萬古霉素血藥濃度監測和群體藥動學模型擬合結果，建議將萬古霉素的劑量減至0.5 g，ivgtt，q12 h；并行抗感染治療效果評價、不良反應監測、腎功能監測等藥學監護。結果：醫師部分采納臨床藥師建議，患者病情好轉，且未發生萬古霉素相關不良反應，并于入院第16天出院。結論：臨床藥師參與化膿性腦膜炎患者的藥物治療過程，結合相關指南、文獻以及病原學檢查、血藥濃度監測、藥動學模型擬合等結果，協助醫師及時優化了治療方案，在保證抗感染治療效果的同時，預防和減少了藥品不良反應的發生。

個體化用藥；抗感染治療；群體藥動學模型；臨床藥師；藥學監護；萬古霉素

中樞神經系統感染嚴重威脅人類生命，全球每年約有100萬人感染化膿性腦膜炎，其中約17.3萬人死亡，病死率在發展中國家達37%～60%，而存活者中高達54%會喪失勞動能力[1]。大腦在正常情況下，腦組織與血液之間存在血腦屏障（Blood brain barrier，BBB），具有保護腦組織免受病原菌侵襲的功能；但當BBB被破壞后，病原菌侵入到腦膜及腦脊液中，會導致大量纖維蛋白等炎性物質的滲出，造成腦膜粘連和包裹性積液，引發化膿性腦膜炎[2]。化膿性腦膜炎是中樞神經系統常見的感染之一，通常起病較急，多發于嬰幼兒、兒童及60歲以上老年人[2-3]。流行病學調查結果顯示，化膿性腦膜炎主要由腦膜炎球菌、肺炎鏈球菌、流感桿菌和金黃色葡萄球菌等引起，治療的難點在于如何及時根據藥敏試驗結果、治療藥物血藥濃度及治療效果進行個體化用藥[4]。本文通過分析臨床藥師參與1例化膿性腦膜炎患者的抗感染治療過程，探討臨床藥師在該類疾病臨床治療中的作用。

1 病例資料

患者女性，75歲，體質量50 kg，因“發熱1 d余伴頭痛、神志模糊”于2015年10月24日收入上海長海醫院腦外科。入院前1天清晨無明顯誘因出現寒戰、發熱，當時自測體溫38.7℃，1 h后出現意識改變、神志模糊、頭痛、煩躁。既往病史：高血壓史10余年；否認肝炎、結核等傳染病病史；否認手術、外傷史，否認輸血及使用血制品；無吸煙、飲酒史。

入院查體：體溫39.3℃，心率88次/min，呼吸30次/min，血壓86/134 mmHg（1 mmHg＝133 Pa），血氧飽和度95%。神志模糊，雙瞳孔直徑0.25 cm，雙側等大等圓，對光反射遲鈍，四肢肌張力正常，檢查不配合，見自主活動。血常規示白細胞計數（WBC）12.8×109L－1，中性粒細胞百分比（N%）92.5%，血紅蛋白（Hb）135 g/L，血小板計數（PLT）146×109L－1，C反應蛋白（CRP）85 mg/L；頭胸部CT示兩側基底節區腔隙灶，老年腦改變；腦脊液渾濁、米湯水樣，壓力25 cmH2O（1 cmH2O＝98 Pa）；腦脊液常規檢查示WBC 10.5×109L－1，白細胞分類多個核75%、單個核25%，蛋白（++），葡萄糖1.2 mmol/L；當日抽取其腦脊液進行病原菌培養。

入院診斷：（1）化膿性腦膜炎；（2）高血壓2級。

2 治療經過

患者入院時有發熱、頭痛、神志模糊等癥狀，腦脊液渾濁，壓力在20～50 cmH2O范圍內，WBC＞10×109L－1，分類以多個核為主，蛋白水平升高，葡萄糖＜2.2 mmol/L，血常規和影像學檢測提示該患者為化膿性腦膜炎。入院當日取腦脊液進行病原菌培養，在不能明確致病菌的情況下，臨床藥師與醫師共同制訂初始治療方案：采取廣譜抗菌藥物頭孢曲松2 g，q12 h+萬古霉素1 g，q12 h，并在抗菌藥物使用前20 min靜脈注射地塞米松5 mg減輕炎癥反應。

入院第3天（10月26日），患者體溫37.9℃，血常規示WBC 11.5×109L－1，N%90.6%，CRP 52 mg/L，降鈣素原（PCT）12.5 ng/mL，炎性指標仍較高，引流的腦脊液顏色較渾濁，腦脊液病原菌培養結果為陽性球菌。臨床藥師建議維持初始治療方案不變，進一步觀察治療效果，等待藥敏試驗結果。

入院第4天（10月27日），于萬古霉素給藥前0.5 h抽取患者靜脈血，檢測患者體內萬古霉素的血藥濃度為26.48 μg/mL，提示可能有腎功能損害的風險[5]。臨床藥師提出將萬古霉素的劑量調整為0.5 g，q12 h，并密切監測患者腎功能指標。腦脊液細菌培養為金黃色葡萄球菌，真菌培養為陰性；藥敏試驗提示病原菌對青霉素G耐藥，對萬古霉素和莫西沙星敏感，最小抑菌濃度（MIC）均為1 mg/L。

入院第6天（10月29日），患者體溫37.0℃。血常規示WBC 10.2×109L－1，N%80.6%，Hb 140 g/L，PLT 110× 109L－1，CRP 25 mg/L，PCT 0.8 ng/mL。經過幾天經驗性抗感染治療后，患者癥狀有所改善，各炎性指標明顯下降，體溫恢復正常，治療效果佳，故繼續維持原治療方案不變。

入院第14天（11月6日），患者病情好轉，腦脊液無色、清澈、無凝固物；腦脊液常規檢查示WBC 1.0×106L－1，蛋白247.1 mg/L，葡萄糖3.3 mmol/L，氯化物122 mmol/L；

入院第15天（11月7日），患者腦脊液病原菌檢查未檢出病原菌。

入院第16天（11月8日），患者血常規示WBC 8.5× 109L－1，N%78.2%，Hb 139 g/L，PLT 203×109L－1，CRP＜1 mg/L；患者神志清，無發熱，對答切題，無明顯頭暈、頭痛癥狀，準予出院。

臨床藥師在治療過程中，對患者進行的藥學監護包括測量患者體溫，分析血常規、腦脊液等常規檢查的結果，評價抗感染治療效果，觀察用藥之后是否有不良反應發生，密切監護患者腎功能等。主要治療藥物見表1。

表1 主要治療藥物Tab 1 Main therapeutic drugs

3 討論

3.1 初始抗感染治療

《美國細菌性腦膜炎治療指南》指出，一旦被懷疑或確診為細菌性腦膜炎，應盡可能快地給予抗菌治療[6]。《熱病：桑德福抗微生物治療指南》（44版）[7]指出，對于年齡＞50歲、腦脊液涂片陽性、免疫功能受損的急性細菌性腦膜炎患者，其常見的致病菌為肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、李斯特菌或革蘭氏陰性桿菌，經驗性抗菌治療方案可首選氨芐西林2 g，ivgtt，q4 h+頭孢曲松2 g，ivgtt，q12 h或頭孢噻肟2 g，ivgtt，q4～6 h+萬古霉素15 mg/kg，ivgtt，q8 h（谷濃度應維持在15～20 μg/mL），備選美羅培南2 g，ivgtt，q8 h+萬古霉素15 mg/kg，ivgtt，q8 h。結合上述指南、藥品說明書和患者實際臨床癥狀，最終選用頭孢曲松2 g，q12 h+萬古霉素1 g，q12 h[即40 mg/（kg·d）]行經驗性治療。臨床藥師認為：①腦膜炎發生時，萬古霉素的BBB通透率可顯著提高[8]，而莫西沙星最常見的不良反應是中樞神經系統反應，且老年患者更易發生，后者并不適用于腦膜炎的治療[9]。故選用頭孢曲松2 g，q12 h+萬古霉素1 g，q12 h經驗性治療，藥物及其劑量選擇合理。②方潔等[10]對我國成人萬古霉素的使用劑量進行探討，發現在按藥品說明書用藥的患者中，約62.1%的患者血藥谷濃度低于目標值（10～20 μg/mL）；石秀錦等[11]對64例老年患者157例次萬古霉素血藥濃度監測結果進行分析，發現其谷濃度和峰濃度均在治療窗范圍內的僅占40%左右；黃春燕等[12]對154例患者664例次萬古霉素血藥濃度監測結果進行分析，發現處于治療窗范圍內的僅占30.72%。上述文獻均提示，使用常規劑量的萬古霉素，大部分患者的血藥濃度無法達到目標值。因此，臨床需監測萬古霉素的血藥濃度，并結合患者臨床癥狀，綜合判斷是否需要調整其劑量。本案例中，臨床藥師在與醫師溝通后，于入院第4天起監測患者萬古霉素血藥濃度，以明確是否需要調整劑量，預防和減少藥品不良反應的發生。③頭孢曲松為時間依賴性抗菌藥物，其半衰期較長（約為7.1 h），在確定病原菌后，可將其劑量減至1 g，q12 h或2 g，q24 h，但醫師認為該患者病情較重，為維持治療效果，仍采用2 g，q12 h的給藥方案。

3.2 激素的聯合使用

細菌性腦膜炎發病過程中，蛛網膜下腔的炎癥反應是導致患者腦損傷和死亡的主要因素，炎癥反應的減弱可有效緩解細菌性腦膜炎患者的臨床癥狀（如炎癥細胞因子介導的腦水腫、顱內壓升高、腦血流減少、腦血管炎及神經損害等），而這種收益在肺炎鏈球菌腦膜炎患者中是明顯的[6，13]。該患者在入院后，臨床藥師查找相關指南與國內外文獻后，與醫師溝通，建議為減輕患者炎癥因子的釋放、加快BBB恢復，應聯合應用地塞米松5 mg，q12 h進行輔助治療，醫師采納該建議。動物實驗結果顯示：①地塞米松在減輕炎癥反應的同時會阻止萬古霉素穿透BBB，使后者在腦脊液中的藥物濃度降低[14]；②地塞米松可能會降低頭孢曲松的治療效果，增加頭孢曲松的劑量則有助于維持或提高療效[15]，那么在成人細菌性腦膜炎感染中能否聯用地塞米松？de Gans J等[16]研究結果表明，成年患者接受地塞米松治療8周后，其神經系統不良預后的發生率和病死率均有所降低[相對危險度（RR）分別為0.59和0.48，95%置信區間（CI）分別為（0.37，0.94）和（0.24，0.96）]；肺炎鏈球菌腦膜炎患者使用地塞米松獲益明顯，其他致病菌所致的腦膜炎亞群由于病例數少，尚未表現出明顯獲益。Bijlsma MW等[17]對荷蘭2006－2014年1 412例社區獲得性細菌性腦膜炎患者進行評價，發現聯用地塞米松可顯著提高治療效果。瑞典針對急性細菌性腦膜炎的研究也報道了類似的結果，并指出在意識不清的急性成年患者中，無論是何種可能的病因，都應在最初使用抗菌藥物時聯合使用糖皮質激素輔助治療[18]。Shao M等[19]關于細菌性腦膜炎聯用地塞米松的系統評價表明，雖然地塞米松未能顯著降低隨訪期病死率[292/1 245 vs.314/1 214，比值比（OR）＝0.91，95%CI（0.80，1.03），P＝0.14]和神經系統后遺癥的發生率[22.4%vs.24.1%，OR＝0.84，95%CI（0.54，1.29），P＝0.42]，但是能夠顯著減少聽力損傷[21.2%vs.26.1%，OR＝0.76，95%CI（0.59，0.98），P＝0.03）。雖然該患者的主要致病菌為少見的耐青霉素金黃色葡萄球菌，但是根據其病情和循證藥學證據，臨床藥師認為：①地塞米松與萬古霉素聯合使用達到治療效果的前提是保證萬古霉素足夠的劑量，即腦脊液中萬古霉素的藥物濃度可滿足臨床治療的需求；②對于急性化膿性腦膜炎患者，初始用藥可聯合地塞米松，以幫助炎癥的恢復；③《萬古霉素臨床應用中國專家共識（2011版）》[20]指出，在入院時進行腦脊液病原菌培養，若藥敏試驗結果為耐藥性較高（MIC 2 mg/L）的病原菌，則不推薦地塞米松聯合治療（原因是應保證進入BBB的抗菌藥物盡早達到殺菌濃度，以盡快清除腦脊液中的致病菌）；若為耐藥性較低（MIC＝1 mg/L）的病原菌，腦脊液中抗菌藥物血藥濃度應達到10倍最小殺菌濃度（Minimal bacteriocidal concentration，MBC），推薦地塞米松聯合治療，有利于患者腦膜炎炎癥的恢復。醫師采納聯用激素的建議，患者病情恢復較好。

3.3 萬古霉素的個體化給藥

萬古霉素是糖肽類藥物，可用于耐甲氧西林葡萄球菌所致嚴重感染的治療。對于化膿性腦膜炎患者，治療初始往往需覆蓋耐藥革蘭氏陽性球菌。由于萬古霉素易產生嚴重的耳、腎毒性，故臨床應在用藥后第5個半衰期、萬古霉素血藥濃度已達穩態（即用藥后第3天晨起給藥前）時進行監測[20-22]。《萬古霉素臨床應用中國專家共識（2011版）》[20]推薦萬古霉素血清藥物谷濃度為10～20 μg/mL，美國《關于萬古霉素治療成人和兒童耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的臨床實踐指南》[23]指出，老年患者、長療程、萬古霉素谷濃度過高（30～65 μg/mL）是萬古霉素引起腎毒性的危險因素。本病例監測結果顯示，該患者萬古霉素谷濃度為26.48 μg/mL，且同時存在高齡、長時間用藥等危險因素，產生耳、腎毒性的風險較高，需要進行個體化劑量調整。臨床藥師首先根據該患者的體質量、年齡、肌酐水平等參數，采用貝葉斯（Bayesian）反饋法并結合萬古霉素群體藥動學（Population pharmacokinetics，PPK）模型[24]，計算萬古霉素在該患者體內的藥動學參數，得清除率（CL）為0.049 L·h/kg、表觀分布容積（Vd）為1.04 L/kg等；然后將血藥谷濃度的有效范圍設定為10～20 μg/mL，結合上述藥動學參數再次進行模型擬合，計算得出萬古霉素的劑量為550 mg，給藥間隔為11.91 h。故建議將該患者萬古霉素的劑量調整為0.5 g，q12 h，醫師采納該建議。此外，萬古霉素在使用過程中的不良反應較多，如靜脈滴注速率過快可引起身體上部的潮紅（“紅頸”）或疼痛及胸部和背部的肌肉抽搐等[25]。因此，應加強對患者的用藥監護，滴注時間應控制在1 h以上。由于該患者使用萬古霉素治療的時間較長（16 d），臨床藥師需密切關注患者的聽力狀況，一旦出現聽力減退等情況，需及時與醫師溝通，優化治療方案。劑量調整后，該患者炎性指標恢復較快，抗感染治療效果良好，且在整個治療過程中均未出現萬古霉素相關的不良反應。

4 結語

臨床藥師參與1例化膿性腦膜炎老年患者的臨床治療過程，與醫師共同制訂初始抗感染方案，并通過查閱相關指南和文獻，分析其是否需要聯用激素類藥物；通過監測患者體內萬古霉素血藥濃度，借助PPK模型，及時建議調整其用藥劑量，在保證患者抗感染治療效果的同時，預防和減少了藥品不良反應的發生，最終使患者有較好的臨床獲益。臨床藥師參與化膿性腦膜炎患者的藥物治療，對促進抗菌藥物的合理使用、保證患者用藥安全有效具有重要的意義。

[1] 徐紅冰，劉皋林，王曉平.中樞神經系統感染的藥物治療現狀[J].世界臨床藥物，2013，34（1）：64-67.

[2] 汪復，張嬰元.實用抗感染治療學[M].2版.北京：人民衛生出版社，2012：614-615.

[3] 吳春芳，柴樹潔，賀維亞.化膿性腦膜炎的病原菌分布與藥敏試驗分析[J].中華醫院感染學雜志，2015，25（13）：2926-2928.

[4] 杜霄凌，葉信予，王明貴，等.2004－2013年華山醫院腦脊液分離菌的分布及革蘭陰性菌的耐藥性分析[C]//中華醫學會第十一次全國臨床微生物學術年會暨全球華人臨床微生物與感染癥學會學術論壇暨第四屆國際臨床微生物及抗微生物化療學術會議報告集.青島：中華醫學會，2014：11.

[5] Bosso JA，Nappi J，Rudisill C，et al.Relationship between vancomycin trough concentrations and nephrotoxicity：a prospective multicenter trial[J].Antimicrob Agents Chemother，2011，55（12）：5475-5479.

[6] Tunkel AR，Hartman BJ，Kaplan SL，et al.Practice guidelines for the management of bacterial meningitis[J].Clin Infect Dis，2004，39（9）：1267-1284.

[7] Sanford JP.熱病：桑德福抗微生物治療指南[M].范洪偉，譯.44版.北京：中國協和醫科大學出版社，2014：8-10.

[8] 黃佳，白婕，趙志剛.抗菌藥物血腦屏障通透能力概述[J].藥品評價，2012，9（35）：32-36.

[9] 陳曉紅，趙志剛，王慧媛.122例莫西沙星所致不良反應分析[J].中國醫院用藥評價與分析，2009，9（10）：782-783.

[10] 方潔，何樂，程齊儉.中國成人萬古霉素給藥劑量的商榷[J].中國感染與化療雜志，2014，14（4）：291-294.

[11] 石秀錦，蔡郁，魏國義，等.64例老年患者萬古霉素血藥濃度監測結果分析[J].中國藥物應用與監測，2012，9（3）：129-135.

[12] 黃春燕，郭代紅，朱曼.154例患者664次萬古霉素血藥濃度監測分析[J].中國藥物應用與監測，2014，11（2）：68-71.

[13] Kalil AC.The use of dexamethasone in bacterial meningitis[J].Clin Infect Dis，2005，40（7）：1061-1062.

[14] Martínez-Lacasa J，Cabellos C，Martos A，et al.Experimental study of the efficacy of vancomycin，rifampicin and dexamethasone in the therapy of pneumococcal meningitis[J].J Antimicrob Chemother，2002，49（3）：507-513.

[15] Cabellos C，Martínez-Lacasa J，Tubau F，et al.Evaluation of combined ceftriaxone and dexamethasone therapy in experimental cephalosporin-resistant pneumococcal meningitis[J].J Antimicrob Chemother，2000，45（3）：315-320.

[16] de Gans J，van de Beek D，European Dexamethasone in Adulthood Bacterial Meningitis Study Investigators.Dexamethasone in adults with bacterial meningitis[J].N Engl J Med，2002，347（20）：1549-1556.

[17] Bijlsma MW，Brouwer MC，Kasanmoentalib ES，et al. Community-acquired bacterial meningitis in adults in the Netherlands，2006-14：a prospective cohort study[J].Lancet Infect Dis，2016，16（3）：339-347.

[18] Glim?ker M，Brink M，Naucler P，et al.Betamethasone and dexamethasone in adult community-acquired bacterial meningitis：a quality registry study from 1995 to 2014[J]. Clin Microbiol Infect，2016，22（9）：814.

[19] Shao M，Xu P，Liu J，et al.The role of adjunctive dexamethasone in the treatment of bacterial meningitis：an updatedsystematic meta-analysis[J].Patient Prefer Adherence，2016，doi：10.2147/PPA.S109720.

[20] 萬古霉素臨床應用中國專家共識：2011版[J].中國新藥與臨床雜志，2011，30（8）：561-573.

[21] Larry EB.藥學臨床實踐指南[M].陸進，常明，譯.2版.北京：化學工業出版社，2007：222-223.

[22] 馬瑩，魏潤新，錢南萍，等.我院萬古霉素血藥濃度監測與臨床應用評價[J].中國藥房，2015，26（5）：622-625.

[23] Liu C，Bayer A，Cosgrove SE，et al.Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of America for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children：executive summary[J].Clin Infect Dis，2011，52（3）：285-292.

[24] 何笑榮，劉志鶴，季雙敏，等.中國患者人群中萬古霉素的群體藥代動力學研究及藥效預測[J].藥學學報，2014，49（11）：1528-1535.

[25] 董藝寧.20例萬古霉素致紅人綜合征國內文獻分析[J].中國醫院藥學雜志，2015，35（16）：1509-1511.

Role of Clinical Pharmacists in the Individualized Treatment of Purulent Meningitis

YU Yang1，DING Nan2，XIONG Aizhen1，HE Jiake1（1.Dept.of Pharmacy，the Second Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330006，China；2.Dept.of Pharmacy，Shanghai Changhai Hospital，Shanghai 200433，China）

OBJECTIVE：To explore the role of clinical pharmacists participating in the individualized treatment for purulent meningitis.METHODS：Clinical pharmacists participated in the therapy for a patient with purulent meningitis complicated with Staphylococcus aureus infection.According to patient’s condition，clinical pharmacists assisted physicians to formulate preliminary therapeutic plan.Reviewing relevant guidelines，domestic and foreign literatures，clinical pharmacists suggested to combine with dexamethasone so as to relieve inflammatory reaction.According to the results of drug sensitivity test，based on vancomycin plasma concentration monitoring and population pharmacokinetics model fitting，clinical pharmacists suggested to reduce the dose of vancomycin to 0.5 g，ivgtt，q12 h.The pharmaceutical care were conducted throughout the therapy，including efficacy evaluation of antiinfective therapy，ADR monitoring，renal function monitoring，etc.RESULTS：Physicians adopted some suggestions of clinical pharmacists.The disease condition of the patient was recovred，and no ADR related to vancomycin was found.On the 16th day，the patient was discharged from the hospital.CONCLUSIONS：Clinical pharmacists participate in treatment of purulent meningitis，assist physicians to optimize therapy plan based on relevant guideline，literature，etiological examination，blood concentration monitoring and pharmacokinetics model fitting results.It not only guarantee therapeutic efficacy of anti-infective therapy，but also prevent and reduce the occurrence of ADR.

Individualized medication；Anti-infective therapy；Population pharmacokinetics model；Clinical pharmacist；Pharmacokinetic monitoring；Vancomycin

R969.3；R977

A

1001-0408（2017）20-2851-04

2016-08-18

2016-09-20）

（編輯：張元媛）

江西省科技計劃專項項目（No.20151BAB215041）

＊藥師，碩士研究生。研究方向：臨床藥學。電話：0791-86296506。E-mail：yuang0725@163.com

#通信作者：主管藥師，博士。研究方向：臨床藥學。電話：0791-86296506。E-mail：hjk987@sina.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.20.33