我院2016年米索前列醇的不良反應情況與用藥安全分析

鐘潔霞++++++李君++++++余碧霞+++++黃享貞

[摘要]目的 比較我院2016年與以往四年（2012～2015年）米索前列醇不良反應情況，了解我院米索前列醇不良反應現狀，為今后臨床安全用藥提出建議，以促進米索前列醇的合理使用。方法 收集我院2016年及以往四年（2012～2015年）米索前列醇的不良反應報告信息，進行回顧性分析，并列表比較。結果 在以往四年（2012～2015年）中，僅2015年上報1例關于米索前列醇的不良反應，反應類型為一般；而2016年上報5例，例數呈大幅上升趨勢，且均為新的一般不良反應。例數上升的原因可能與不良反應監測工作的不斷完善、藥品使用越來越廣泛、臨床給藥途徑、患者用藥交待等有關。結論 由于不良反應例數增多與新的不良反應類型的出現，今后我院有必要加強米索前列醇的用藥安全工作。

[關鍵詞]米索前列醇；不良反應；給藥途徑；用藥安全

[中圖分類號] R984 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）07（a）-0166-04

Analysis on the adverse reactions and safety medication of Misoprostol in our hospital in 2016

ZHONG Jie-xia1 LI Jun1 YU Bi-xia1 HUANG Xiang-zhen2

1.Department of Pharmacy，People′s Hospital of Jiangmen City in Guangdong Province，Jiangmen 529000，China；2.Department of Pharmacy，Central Hospital of Jiangmen City in Guangdong Province，Jiangmen 529000，China

[Abstract]Objective To compare the adverse reactions of Misoprostol in our hospital in 2016 and the past four years （2012-2015），and to understand the current status of adverse reactions of Misoprostol in our hospital，so as to make suggestions for the future clinical safety medication，and to promote the reasonable application of Misoprostol.Methods The information of adverse reactions of Misoprostol in our hospital in 2016 and the past four years （2012-2015） was collected，retrospectively analyzed and compared in table.Results In the past four years （2012-2015），only 1 case of Misoprostol induced adverse reactions was reported in 2015，and the type of reaction was moderate.5 cases were reported in 2016，and the number of cases showed a sharp upward trend，and the adverse reactions were all new moderate adverse reactions.The reasons for the increase in the number of cases might be related to the continuous improvement of the monitoring work of adverse reactions，the increasingly wide use of drugs，the clinical route of administration，and patients′medication.Conclusion Due to the increase in the number of adverse reactions and the emergence of new types of adverse reactions，it is necessary to strengthen the medication safety works of Misoprostol.

[Key words]Misoprostol；Adverse reaction；Administration route；Medication safety

近年來，隨著時代的不斷發展、社會環境的不斷變遷，社會上因早孕流產、引產、產后出血等用藥的女性患者越來越多。米索前列醇因其應用方便、臨床效果卓越的優勢被廣泛應用于婦產科。但是隨著使用率的提高，其引起的不良反應也增多，因此，有必要深入探討米索前列醇的不良反應特點及引起不良反應的相關因素，這樣才能更好地掌握米索前列醇的合理用藥，確保臨床用藥的安全。現對我院2016年及以往四年（2012～2015年）米索前列醇的不良反應報告表進行回顧性比較分析，總結我院2016年米索前列醇的不良反應情況，現分析如下。

1資料與方法

1.1一般資料

所有資料來源于我院臨床藥學室，藥品不良反應報告表為我院在廣東省藥品不良反應監測系統上報的經過審核的有關米索前列醇的不良反應報告表。

1.2方法

通過廣東省藥品不良反應監測系統，獲取我院2016年及以往四年（2012～2015年）的有關米索前列醇不良反應信息進行回顧性分析，并列表比較。

1.3觀察指標

著重從不良反應報告例數、患者用藥情況、藥品不良反應出現時間、臨床表現、處理方法、轉歸、藥品不良反應類型以及不良反應藥品批號和生產廠家進行分析。

2結果

2.1例數比較

以往四年（2012～2015年），我院僅于2015年上報1例關于米索前列醇的不良反應，2016年上報5例，呈大幅上升趨勢，引起婦產科醫生與不良反應監測員的高度重視。

2.2藥品不良反應患者用藥情況分析

2016年5例藥品不良反應患者的年齡為24～44歲，均為生產后住院患者，用藥原因為產后促進子宮收縮；3例用藥劑量為0.4 mg，1次/d，1例為0.2 mg，1次/d，1例為0.2 mg，2次/d，均為米索前列醇的正常用藥劑量，未超劑量用藥；4例為口服給藥，1例為舌下含服；5例均無合并用藥情況；3例醫護人員有進行詳細的用藥交待（講解了藥物藥理作用，用藥后可能會出現的不良反應以及患者該如何應對），2例醫護人員只作簡單交待說明，具體見表1。

2.3藥品不良反應出現時間、臨床表現、處理方法、轉歸分析

最短藥品不良反應出現時間是用藥后10min，最遲為用藥后3h，與米索前列醇用藥關聯性大。2015年發生的1例藥品不良反應不良事件表現為眼臉腫痛，眶周水腫；2016年3例表現為寒戰、發熱，2例為全身顫抖；本次調查中所有不良反應均立即進行抗過敏及對癥治療，未對原疾病造成不良影響，轉歸均為治愈。詳見表2。

2.4藥品不良反應類型分析

2015年發生的1例藥品不良反應類型為一般，2016年上報的5例藥品不良反應類型均被不良反應監測中心評為新的一般。

2.5不良反應藥品批號、生產廠家

2016年發生的5例藥品不良反應中，4例為浙江仙琚制藥股份有限公司生產的米索前列醇，涉及兩個批號，另外1例為湖北葛店人福藥業有限責任公司生產。

3討論

3.1 2016年我院5例米索前列醇的不良反應情況分析

5例藥品不良反應的用藥劑量均在正常使用范圍，無超量使用情況。在患者用藥前，醫護人員亦向患者交待了藥品的藥理作用、用藥注意事項，因此不存在不合理用藥或醫護人員行為差錯情況。藥品不良反應例數的增多可能與其他因素有關。

近年來，隨著醫院婦產科就診人數的日益增加，米索前列醇的臨床應用越來越廣泛，藥品不良反應也相應增多。同時，隨著我院藥品不良反應監測工作的深入開展，廣大醫務人員發現及上報藥品藥品不良反應的意識不斷提高，也是藥品不良反應例數增多的原因之一。

從給藥途徑分析，米索前列醇是前列腺素E1的的衍生物，因可顯著增強或誘發子宮自發收縮的頻率和幅度，被廣泛用于早孕流產、妊娠引產、產后出血等，給藥途徑包括舌下含服、口服、陰道給藥、宮腔給藥、直腸給藥及聯合用藥[1]。筆者認為，米索前列醇藥理作用的強弱、不良反應的發生率跟其給藥途徑有密切關系。舌下含服特點是給藥方便、吸收快（僅2.5 min即能有效）、作用時間短、易引起不良反應。有研究顯示，米索前列醇的不良反應率以舌下含服最多，原因是舌下含服后經頸內靜脈直接進入血液循環，避免了肝臟的首過消除作用和胃腸道消化液的降解，且不受食物作用和胃排空狀態的影響，故吸收更快、更能得到更高的血藥濃度峰值，因此也更易導致不良反應的發生[2]。其次是口服給藥，原因之一是口服給藥時，藥物經胃腸道吸收，直接刺激胃腸道平滑肌，使其收縮，更易引起消化系統的不良反應；之二是口服給藥需經過肝臟代謝后作用于靶器官，故用量較大，并易出現全身毒副作用[3]。但口服給藥具有給藥方便、吸收效果良好、見效快[4]、更易被患者與醫護人員接受的特點，成為臨床最常用的給藥方式。再次是陰道給藥，何兆紅等[5]認為，不良反應發生率方面，陰道給藥顯著低于口服給藥，原因是陰道給藥避免了藥物對胃腸道的直接刺激作用，故惡心、嘔吐、一過性發熱、腹瀉等胃腸道不適相對較少；而陰道給藥在藥動學方面也有其優勢。有文獻報道，米索前列醇經陰道給藥的生物利用度是口服給藥的3倍，可在較長時間內保持有效血藥濃度[6-7]，可能是因為陰道給藥直接作用于陰道黏膜，直接刺激宮頸，使得藥物在陰道中停留時間延長，故發揮作用的時間也延長，從而能夠起到更好的效果。有研究指出，米非司酮配伍米索前列醇藥物流產時采用米索前列醇陰道給藥方式能夠有效提高完全流產率，降低不良反應發生率，值得臨床推廣應用[8]。關于直腸給藥，其特點是藥物通過黏膜靜脈叢直接吸收入血液循環，藥物吸收緩慢而藥效穩定，藥效持續時間長，不良反應小[9]。近年來，直腸給藥備受臨床推廣。有研究指出，采用米索前列醇片直腸給藥治療產婦產后出血效果優于口服給藥，可明顯降低產婦出血量，值得臨床推廣使用[10]。李柒妹[11]認為，術前米索前列醇經直腸給藥較口服給藥在無痛人工流產術中更具優勢。

總的來說，大部分研究認為米索前列醇在臨床應用中，陰道與直腸給藥更接近作用靶器官，能更好地發揮藥理作用，減少對胃腸黏膜的刺激作用，降低胃腸道反應及發熱、寒戰等不良反應。口服與舌下含服給藥則更易引起胃腸道及全身的不良反應。2016年我院發生的5例藥品不良反應中，4例為口服，1例為舌下含服，口服與舌下含服不良反應發生率高。經調研，我院米索前列醇給藥方式有口服、舌下含服、陰道給藥以及直腸給藥，口服給藥最為常見。2016年我院米索前列醇的藥品不良反應例數增加與臨床以口服給藥為主有關。

2016年我院先后采購過浙江仙琚制藥股份有限公司與湖北葛店人福藥業有限責任公司生產的米索前列醇片，其中4例為浙江仙琚制藥股份有限公司，涉及2批次號藥品；1例為湖北葛店人福藥業有限責任公司。據了解，江門地區同期亦有涉及這兩個廠家生產的米索前列醇的不良反應發生，上一級不良反應監測小組調研過程中亦提醒要密切關注此藥品近期使用出現的不良反應情況，但是否與廠家生產的藥品質量有關，仍有待考察調研。

2016年的5例藥品不良反應類型均為新的一般，是國家未列入米索前列醇藥品說明書中的不良反應癥狀，但查閱國內文獻，米索前列醇使用過程中發生寒戰、發熱的不良反應亦時有報道，不屬罕見，至于今后是否會增加列入藥品說明書，仍有待討論。臨床使用過程中經常發生寒戰、高熱癥狀的機制可能是由于米索前列醇具有前列腺素E樣作用，可擴張血管床，降低外周血管壓力，使機體內熱能從深部向外周再分布，體溫下降到寒戰反應域下值，從而引發寒戰，又因寒戰產生熱量，寒戰后出現高熱[12]。

3.2安全使用米索前列醇的建議

①堅持藥品不良反應報告制度，醫護人員在臨床用藥過程中要熟悉米索前列醇的不良反應，如有發現要及時上報，并密切觀察跟蹤。②醫護人員應仔細閱讀藥品說明書，嚴格依據藥品說明書的適應癥、用法與用量、注意事項用藥，嚴禁超適應證、超劑量用藥。③米索前列醇雖以胃腸道反應最為常見，但不要忽視會出現極嚴重的變態反應。國內曾有口服后出現過敏性休克的報道[13]，因此用藥前需詢問患者既往藥物過敏史。④米索前列醇臨床應用雖有諸多優點，但也存在用藥禁忌，對于伴有心肝腎功能障礙者禁用，對青光眼、哮喘及對前列腺素類藥物過敏者禁用[14]。⑤應根據臨床需要選擇合理的、不良反應少的給藥途徑。大量文獻報道顯示，舌下含服與口服給藥胃腸道反應明顯，不良反應發生率高，陰道與直腸給藥優于口服給藥。建議臨床醫生可多選擇陰道、直腸給藥來代替傳統的口服給藥，以減少不良反應的發生。同時，鑒于舌下含服明顯增加不良反應，當給藥劑量超過400 μg時，應盡量避免舌下含服。⑥加強落實醫護工作者用藥交代工作，在藥物使用前應耐心向患者講解該藥物的療效及可能出現的不良反應，使其有充分的思想準備，消除焦慮情緒，取得患者密切配合，服藥后如出現不良反應應及時對癥處理并密切觀察跟蹤，尤其出現寒戰、高熱癥狀時會引起患者家屬的恐慌，更需要對癥處理并耐心解釋安慰。

米索前列醇為最早進入臨床的前列腺素E1的衍生物，具有抑制胃酸、組胺分泌，保護胃黏膜與抗潰瘍的作用，在20世紀80年代最先用于消化性潰瘍的治療。后來，隨著臨床對米索前列醇的深入研究，發現其具有促進宮頸結締組織釋放多種蛋白酶，使宮頸軟化、擴張，并且能夠引起子宮平滑肌收縮，興奮子宮的作用[15]，目前廣泛應用于婦產科手術前宮頸軟化擴張[16]、早期人工流產、中期引產、預防與治療產后出血等。今后，隨著米索前列醇的廣泛應用，其不良反應發生率仍有不斷上升趨勢。為了在用藥中減少米索前列醇的藥物不良反應，需要時刻關注其不良反應的發展動態，及時把握米索前列醇的最新情況。醫生在用藥過程中也要嚴格掌握適應證，不超量用藥，根據患者臨床需要選擇合理的給藥途徑，落實做好患者用藥交待工作。只有這樣才能提高米索前列醇的用藥安全性，才能正真體現米索前列醇的價值，幫助更多患者恢復健康。

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（收稿日期：2017-05-17 本文編輯：祁海文）