組織膠聯合聚桂醇急診內鏡下注射治療食管胃底靜脈曲張破裂后出血預后因素分析

刁云輝，賀東黎，戴兵，王祟奇

（河南省南陽市中心醫院 1.消化內科1病區，2.普通外科肝臟病區，河南 南陽 473009）

組織膠聯合聚桂醇急診內鏡下注射治療食管胃底靜脈曲張破裂后出血預后因素分析

刁云輝1，賀東黎1，戴兵2，王祟奇1

（河南省南陽市中心醫院 1.消化內科1病區，2.普通外科肝臟病區，河南 南陽 473009）

目的 探討組織膠聯合聚桂醇急診內鏡下注射治療食管胃底靜脈曲張破裂后出血預后因素。方法 回顧性分析132例食管胃底靜脈曲張出血患者，統計患者再出血率，按照是否出血分為觀察組和對照組，統計分析再出血的影響因素。結果 觀察組[國際標準化比率（INR）＞1.5、門靜脈右支直徑（RVD）＜8.5 mm]患者的百分率、終末期肝病模型（MELD）評分、4因子的纖維化指數（FIB4）評分、凝血酶原時間（PT）及總膽紅素（TB）高于對照組（χ2=6.693 和 21.827，P=0.028 和 0.000；t=7.217、32.041、11.674 和 7.554，P=0.026、0.000、0.000、0.000和0.026），而血鈉、血白蛋白低于對照組（t=16.043和15.271，均P=0.000）。Logistic回歸分析顯示，INR＞1.5、MELD評分、FIB4評分及PT為組織膠聯合聚桂醇治療后再出血的獨立危險因素，而RVD＞8.5 mm、血鈉、血白蛋白是預后保護因素。結論 肝功能進一步惡化以及凝血功能障礙可能是導致組織膠聯合聚桂醇治療食管胃底靜脈曲張（GOV）再出血預后的影響因素。

食管胃底靜脈曲張；組織膠；聚桂醇；再出血；預后

食管胃底靜脈曲張是肝硬化失代償引起門靜脈高壓的一種常見的并發癥。食管胃底靜脈曲張（esophageal and gastric varices，GOV）出血會導致貧血、肝功能異常及血清白蛋白減少等[1]。目前對于該病的治療主要分為保守治療和介入治療，常見的方法有肝內門體分流術、內鏡治療及藥物治療等。單純肝內門體分流術、套扎術、組織黏合劑栓塞術及硬化劑注射治療等均能取得一定效果，但再出血率以及術后并發癥明顯增高[2]。內鏡治療創傷小、止血快，目前已經成為治療GOV的首選治療方法，組織膠在遇到生物組織時能迅速聚合固化，止血效果佳，并且能預防再出血；臨床上常用的硬化劑首選為聚桂醇，反復利用硬化劑有望根除曲張靜脈，降低致命性大出血，可以彌補單純應用組織膠治療的不足[3]。目前對于組織膠聯合聚桂醇治療GOV的研究仍然較少，GOV出血以及再出血是其預后不容忽視的并發癥，目前已經有報道證實單純組織膠治療GOV再出血的預后影響因素[4]。為更好的了解內鏡下組織膠聯合聚桂醇硬化劑治療后再出血的影響因素，從而為后續預防和治療工作提供參考。現對2011年9月-2014年3月在本院行內鏡下組織膠聯合聚桂醇治療的GOV出血患者。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析本院2011年9月-2014年3月因食管胃底靜脈曲張及其破裂出血行內鏡下組織膠聯合聚桂醇注射治療的132例患者臨床資料。所有患者肝硬化診斷標準均符合《2011肝硬化腹水的中西醫結合診療共識意見》，經急診內鏡檢查表現為GOV出血，且經內鏡下組織膠聯合聚桂醇治療：①排除出血前行手術分流術、斷流術者；②排除消化道潰瘍者；③排除因無法控制急性出血而致死亡者。其中，男95例，女37例；年齡21～73歲，平均（51.9±6.3）歲。

1.2 治療方法

采用改良三明治夾心法行靜脈內注射，內鏡進入前經內鏡活檢通道注射碘化油1～2 ml避免組織膠（α-氰基丙烯酸正丁酯，0.5 ml/支，北京瞬康醫用有限公司）在鉗道內凝固，注射針內預先充滿碘油2 ml。在內鏡直視下選取靜脈曲張最隆起點或有紅色征活有活動出血點的附近作為注射點，快速刺入靜脈內，確保穿刺針進入血管內后快速依次注入聚桂醇（聚桂醇注射液，10 ml/支，陜西省西安天宇制藥有限公司）2～5 ml，組織膠 0.5～3.0 ml，碘化油 2 ml，根據曲張靜脈實體大小決定聚桂醇的用量，一般食管每點使用硬化劑在10～20 ml為宜，每次注射1～3個點，總硬化劑使用量在＜40 ml。每點注入組織膠0.5 ml封堵注射部位，再次推注碘化油2 ml，將注射針管內混合液推入后，由助手退針，10%葡萄糖溶液沖洗管道以防止注射針堵塞，注射完成后采用注射針前段鈍部檢查注射部位是否變硬，如果仍未完全變硬，需選擇合適部位，行再次注射，直到靜脈曲張團完全變硬為止。

1.3 分組方法及臨床資料統計

所有患者行組織膠聯合聚桂醇治療后，進行隨訪，平均每3個月隨訪1次，截止隨訪時間為2016年9月30日，以死亡、肝移植、再次出血或者截止時間為隨訪終點，統計再次出血的發生率。并且根據是否出現再出血分為對照組（未再次出血）和觀察組（再次出血），統計兩組患者以下臨床資料[性別、年齡、肝功能（Child-Pugh）分級、肝硬化病因、GOV嚴重程度、患者出血量、國際標準化比率（international normalized ratio，INR）、門靜脈右支直徑（diameter of right branch of portal vein，RVD），丙氨酸轉化酶（alanine converting enzyme，ALT）、總膽紅素（total bilirubin，TB）、肌酐、血鈉、谷草轉氨酶（glutamic oxaloacetic transaminase，AST）、4 因子的纖維化指數（fibrosis index based on the 4 factors，FIB4） 評分、自終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分、血白蛋白、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）及乙肝病毒的脫氧核糖核酸（hepatitis B virus deoxyribonucleic acid，HBV-DNA）]。

1.4 評估標準

上消化道出血的判定：出現黑便、嘔血癥狀。出血量判定：出血量在＜400 ml為少量，400～1 500 ml為中量，＞1 500 ml為大量。GOV嚴重程度分為3級：①Ⅰ級：擴大的靜脈直徑在＜5 mm，直形延伸，僅局限在食管下段；②Ⅱ級：擴大的靜脈直徑在5～10mm，蛇形狀稠密分布，延伸至食管中段；③Ⅲ級：擴大的靜脈直徑在＞10mm，可見有密集、并排、簇狀伴有紅色征。FIB4評分=（年齡×AST）/[（血小板計數×ALT）/2]。MELD 評分 =3.8×ln（TB）+11.2ln（肌酐）+6.4×（肝硬化病因，其中酒精或膽汁淤積為0，其他為1）。

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 17.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，用t檢驗進行比較，計數資料以百分率表示，用χ2檢驗，用Logistic回歸分析再出血的預后影響因素，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者治療后再出血情況分析

132例患者經內鏡下組織膠聯合聚桂醇治療后再出血者26例，再出血率為19.70%（26/132）。觀察組患者26例。其中，男19例，女7例；年齡25～73歲，平均（53.8±6.9）歲；肝硬化病因：乙型肝炎19例，酒精性肝炎4例，血吸蟲性1例，丙型肝炎1例，膽汁性肝炎1例。對照組106例。其中，男76例，女30例；年齡 21～71歲，平均（50.9±6.1）歲；肝硬化病因：乙型肝炎80例，酒精性肝炎9例，血吸蟲性8例，丙型肝炎5例，膽汁性肝炎4例。兩組患者在性別、年齡及肝硬化病因方面差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 再出血的單因素分析

單因素分析結果顯示，觀察組（INR）＞1.5、（RVD）＜8.5 mm患者的百分率、MELD評分、FIB4評分、PT及TB高于對照組（χ2=6.693，21.827，P=0.028，0.000；t=7.217，32.041，11.674 和 7.554，P=0.026，0.000，0.000和0.026），而血鈉、血白蛋白低于對照組（t=16.043和 15.271，均 P=0.000）。見表 1。

表1 組織膠聯合聚桂醇治療后再出血的單因素分析

2.3 再出血的Logistic多因素分析

建立Logistic回歸分析，對單因素分析中觀察組與對照組間有差異的因素進行變量賦值。見表2。賦值后，以治療后再出血與否為因變量（0為否，1為是），以賦值變量作為自變量行Logistic回歸分析。Logistic多因素回歸分析結果顯示，INR＞1.5、MELD評分、FIB4評分及PT為組織膠聯合聚桂醇治療后再出血的獨立危險因素，而RVD＞8.5 mm、血鈉、血白蛋白是預后保護因素（見表3）。

表2 Logistic回歸分析的賦值變量結果

2.4 建立Logistic回歸分析方程以及其預測模型

多因素Logistic回歸分析結果代入到回歸方程，獲得Logistic回歸預測模型為：P=1/1+e（-8.698+0.409X1+0.354X2+0.337X3+0.389X4+0.349X5+0.329X6+0.289X8）。取0.5作為預測概率值的交界點，以＜0.5為不發生治療后再出血，≥0.5為發生治療后再出血。將上述Logistic回歸分析預測模型代入到上述132例病例中，該Logistic回歸預測模型預測內鏡下組織膠聯合聚桂醇治療后再出血的準確性性82.61%、敏感性為81.82%、特異性為85.61%、假陽性率為7.64%、假陰性率為8.14%。見表3。

表3 Logistic回歸分析

3 討論

肝硬化是臨床上較為常見的疾病，是由一種或多種原因長期或反復刺激從而形成的慢性肝損害。當肝功能失代償時則表現出以肝功能損害和門靜脈高壓為主的臨床癥狀，其中食管胃底靜脈曲張破裂出血是門靜脈高壓引起的最為常見也是最為兇險的并發癥。正常肝臟門靜脈壓力在＜5 mmHg，當門靜脈壓力在＞10 mmHg時則稱之為門靜脈高壓[5]。機體處在門靜脈高壓時，血液主要流向食管靜脈叢、胃左靜脈，經過奇靜脈流入食管靜脈。由于食管和胃左靜脈的靜脈管壁較薄且彈性較低，當受到壓力及較大血流時會導致靜脈迂曲、擴張，形成食管胃底靜脈曲張。目前，治療GOV的方法主要有藥物治療、氣囊壓迫止血、內鏡治療、介入治療及外科手術治療等。其中內鏡治療是該病的首選治療措施，其主要包含內鏡下食管靜脈曲張套扎術（endoscopic esophageal varix ligation，EVL）、硬化劑注射、組織黏合劑栓塞等[6]。

內鏡下組織黏合劑栓塞治療是治療食管胃底靜脈曲張及其破裂出血的一線治療方案，也是預防食管胃底靜脈曲張及其破裂出血的二級預防方案[7]。黏合劑栓塞引起最嚴重的并發癥為異位栓塞，所以在操作過程中術者需要根據胃底靜脈團的大小快速注射足量黏合劑，最好一次性將曲張靜脈閉塞，本研究在術后及隨訪期間未出現異位栓塞癥狀。食管曲張靜脈硬化劑血管內注射治療是在組織黏合劑栓塞治療后進行，此時食管曲張靜脈壓降低，給予硬化治療風險減小。筆者采用的硬化劑為聚桂醇快速靜脈注射，能夠使局部硬化劑濃度增高，凝血快，同時藥液可以向上流向食管中上靜脈、向下流入胃冠狀靜脈，使多條經脈同時閉塞，提高急診止血率。

需要指出，組織膠在排除后很有可能引發再出血，而目前對于內鏡下組織膠聯合硬化劑治療GOV后再出血的影響因素的報道較少，而趙銀彪等[4]只是針對單純組織黏合劑預后情況作分析。本研究報道，是組織膠聯合聚桂醇硬化劑治療GOV的預后影響因素分析，其有別于趙銀彪等[4]的報道，此外本研究探討血鈉、血白蛋白等。通過本研究發現，INR＞1.5、RVD＞8.5 mm、MELD評分、FIB4評分及 PT為組織膠聯合聚桂醇治療后再出血的獨立危險因素，而血鈉、血白蛋白是預后保護因素。INR是由凝血酶原時間和測定試劑的國際敏感指數計算，是評價凝血功能的重要指標，INR的值越高，凝血所需時間越長，越難以凝血[8]，此外觀察組患者PT長于對照組，表明出血患者可能存在凝血功能障礙。RVD在＞8.5mm是一項保護性因素，研究發現門靜脈代償性擴張會增大RVD，導致阻力下降，有利于血流進入肝臟[9]。FIB4是反映肝纖維化程度的指標，其值升高表明肝硬化程度越惡劣、再出血的幾率更高[10]。MELD評分能夠全面反映肝硬化患者肝功能儲備以及肝功能等客觀性指標，對終末期肝病患者死亡率的發生具有較高的預測價值[11]。通過本研究發現，MELD評分在組織膠聯合聚桂醇治療后再出血中有重要價值。研究發現，肝硬化患者存在低鈉血癥，通過本研究發現血鈉是再出血預后的保護因素，筆者認為肝硬化低鈉血癥可能促進了再出血的發生。

綜上所述，肝功能進一步惡化以及凝血功能障礙可能是導致組織膠聯合聚桂醇治療GOV再出血預后的影響因素。

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Analysis of prognostic factors in patients with esophageal and gastric varices bleeding after endoscopic injection of tissue adhesive combined with polidocanol

Yun-hui Diao1,Dong-li He1,Bing Dai2,Chong-qi Wang1
(1.Department of Digestion of Internal Medicine 1 Disease Area;2.department of Common Surgical Liver Disease Area,Nanyang central hospital,Nanyang,Henan 473009,China)

ObjectiveTo investigate the prognostic factors of esophageal gastric varices bleeding after endoscopic injection of tissue adhesive combined with polidocanol.Methods132 cases with esophageal and gastric varices bleeding were retrospectively analyzed.The recurrent bleeding rate was statistically analyzed.According to bleeding or not,patients were divided into observation group and control group.The influencing factors were analyzed.ResultsThe percentage of patients with INR＞1.5 and RVD＜8.5 mm,MELD score,FIB4 score,PT and TB were significantly higher in the observation group than those in the control group (χ2=6.693 and 21.827,P=0.028 and 0.000;t=7.217,32.041,11.674 and 7.554,P=0.026,0.000,0.000,0.000 and 0.026),while serum sodium and serum albumin were significantly lower than those in control group (t=16.043,15.271,P=0.000).Logistic regression analysis showed that INR＞1.5,MELD score,FIB4 score and PT were independent risk factors for rebleeding after treatment with tissue glue and polidocanol.RVD＞8.5 mm,serum sodium and serum albumin were prognostic factors.Conclusions Further deterioration of liver function and coagulation dysfunction may be the influencing factors in the treatment of patients with GOV.

esophageal varices;tissue glue;polidocanol;rebleeding;prognosis

R571.3

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.11.025

1005-8982（2017）11-0117-05

2017-02-09