銀杏達莫注射液聯合丁苯酞治療老年血管性癡呆的臨床療效

樊云峰，田立軍，張增瑞

·藥物與臨床·

銀杏達莫注射液聯合丁苯酞治療老年血管性癡呆的臨床療效

樊云峰1，田立軍2，張增瑞1

目的 觀察銀杏達莫注射液聯合丁苯酞治療老年血管性癡呆(VD)的臨床療效。方法 選取2014年2月—2017年2月天津中醫藥大學附屬武清中醫院收治的老年VD患者96例，采用抽簽法分為對照組與觀察組，每組48例。在常規治療基礎上，對照組患者予以丁苯酞治療，觀察組患者予以銀杏達莫注射液聯合丁苯酞治療；兩組患者均連續治療8周。比較兩組患者臨床療效，治療前后Barthel指數(BI)評分、簡易精神狀態評價量表(MMSE)評分、大腦中動脈血流動力學指標〔平均血流速度(Vm)、收縮期血流速度(Vs)、搏動指數(PI)〕、血清脂質過氧化物(LPO)和血管內皮生長因子(VEGF)水平，觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況。結果 觀察組患者臨床療效優于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者BI評分、MMSE評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組患者BI評分、MMSE評分高于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者大腦中動脈Vm、Vs、PI比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組患者大腦中動脈Vm、Vs高于對照組(P<0.05)，而兩組患者大腦中動脈PI比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療前兩組患者血清LPO、VEGF水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組患者血清LPO水平低于對照組，血清VEGF水平高于對照組(P<0.05)。兩組患者治療期間不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。結論 銀杏達莫注射液聯合丁苯酞治療老年VD的臨床療效確切，可有效提高患者日常生活活動能力和認知功能，改善腦血流動力學并促進神經功能恢復，且安全性較高。

癡呆，血管性；老年人；銀杏達莫注射液；丁苯酞；治療結果

樊云峰，田立軍，張增瑞.銀杏達莫注射液聯合丁苯酞治療老年血管性癡呆的臨床療效[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(6)：117-120.[www.syxnf.net]

FAN Y F，TIAN L J，ZHANG R Z.Clinical effect of ginkgo dipyridolum injection combined with butyphthalide in treating elderly patients with vascular dementia[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(6)：117-120.

血管性癡呆(VD)是指由各種腦血管病變(急性缺血、慢性缺血及出血性腦血管疾病)導致腦組織損傷而誘發的智能損傷綜合征，可造成患者認知功能、記憶力損傷及視空間、語言、運動功能障礙，嚴重影響患者身體健康及生活質量[1-2]。王旭輝[3]研究表明，VD的主要病理生理學基礎為腦組織低灌注、低代謝及結構損傷，當腦神經元長期處于缺血缺氧狀態時，其葡萄糖水平持續升高，產生的乳酸及自由基聚集為神經毒素而使患者病情加重。

目前，臨床治療VD的藥物較多。丁苯酞是一種自由基清除劑，可通過阻斷腦損傷進程中的多個環節而改善腦局部血流量，通過抑制血小板聚集而改善患者認知功能、記憶力。銀杏達莫注射液主要有效成分為銀杏葉制劑提取物，具有增加腦血流量、降低血液黏稠度、抑制自由基和氧化活性、提高神經可塑性等作用，可有效緩解VD患者臨床癥狀[4]。本研究旨在觀察銀杏達莫注射液聯合丁苯酞治療老年VD的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年2月—2017年2月天津中醫藥大學附屬武清中醫院收治的老年VD患者96例，均符合《神經病學》[5]中的VD診斷標準，并經顱腦CT或MRI檢查確診。納入標準：(1)年齡≥60歲；(2)病程≥3個月；(3)Hachinski缺血評分≥7分。排除標準：(1)阿爾茨海默病和其他類型癡呆者；(2)合并重度抑郁、精神疾病、癲癇及帕金森病者；(3)合并嚴重肝、心、腎功能不全者；(4)對本研究所用藥物過敏者。采用抽簽法將所有患者分為對照組與觀察組，每組48例。對照組中男29例，女19例；年齡60～83歲，平均年齡(70.8±5.0)歲；病程5～29個月，平均病程(20.5±3.2)個月；基礎疾?。汗谛牟?1例，糖尿病12例，高血壓25例。觀察組中男31例，女17例；年齡61～84歲，平均年齡(71.4±4.2)歲；病程4～31個月，平均病程(20.9±3.0)個月；基礎疾病：冠心病10例，糖尿病12例，高血壓26例。兩組患者性別(χ2=0.178)、年齡(t=0.637)、病程(t=0.632)、基礎疾病(χ2=0.067)比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準，患者家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者均予以常規治療，包括控制血糖、抗血小板聚集、調脂、改善腦循環、降壓等。在此基礎上，對照組患者予以丁苯酞(石藥集團恩必普藥業有限公司生產，國藥準字H20050299)治療，0.2 g/次，3次/d，口服。觀察組患者予以銀杏達莫注射液(貴州益佰制藥股份有限公司生產，國藥準字H52020032)聯合丁苯酞治療，銀杏達莫注射液20 ml加入0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注，1次/d，丁苯酞用法用量同對照組。兩組患者均連續治療8周。

1.3 觀察指標 (1)臨床療效：依據簡易精神狀態評價量表(MMSE)評估兩組患者臨床療效，顯效：治療后MMSE評分提高>20%；有效：治療后MMSE評分提高12%～20%；無效：治療后MMSE評分提高<12%[6]。(2)采用Barthel指數(BI)評估兩組患者治療前后日常生活活動能力，總分100分，BI評分越高表明患者日常生活活動能力越好[7]。(3)采用MMSE評估兩組患者治療前后認知功能，總分30分，MMSE評分越高表明患者認知功能越好。(4)采用德國德力凱生產的EMS-9彩色多普勒超聲儀檢測兩組患者治療前后大腦中動脈血流動力學指標〔包括平均血流速度(Vm)、收縮期血流速度(Vs)、搏動指數(PI)〕。(5)采集兩組患者治療前后空腹靜脈血4 ml，3 000 r/min離心5 min，分離血清，采用硫代巴比妥酸化學法檢測血清脂質過氧化物(LPO)水平，采用雙抗體夾心酶聯免疫試驗檢測血清血管內皮生長因子(VEGF)水平，試劑盒均購自上海酶聯生物科技有限公司。(6)觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優于對照組，差異有統計學意義(Z=2.121，P<0.05，見表1)。

2.2 BI評分、MMSE評分 治療前兩組BI評分、MMSE評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組患者BI評分、MMSE評分高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3 大腦中動脈血流動力學指標 治療前兩組患者大腦中動脈Vm、Vs、PI比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組患者大腦中動脈Vm、Vs快于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，而兩組患者大腦中動脈PI比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表3)。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n(%)〕

Table 2 Comparison of Barthel index and MMSE score between the two groups before and after treatment

組別例數BI評分MMSE評分治療前治療后治療前治療后對照組4837 8±5 249 7±5 815 9±3 019 8±3 0觀察組4838 3±5 059 5±6 916 3±2 723 1±3 2t值0 4157 5450 7455 128P值0 679<0 0010 458<0 001

注：BI=Barthel指數，MMSE=簡易精神狀態評價量表

2.4 血清LPO、VEGF水平 治療前兩組患者血清LPO、VEGF水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組患者血清LPO水平低于對照組，血清VEGF水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表4)。

Table 3 Comparison of hemodynamic index of middle cerebral artery between the two groups before and after treatment

組別例數Vm(cm/s)Vs(cm/s)PI治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組4848 76±7 4154 36±8 1981 83±8 6486 05±9 010 76±0 210 71±0 20觀察組4849 43±6 9567 24±9 0282 32±8 2796 13±9 520 73±0 240 69±0 18t值0 4577 3240 2840 53280 6520 515P值0 649<0 0010 777<0 0010 5160 608

注：Vm=平均血流速度，Vs=收縮期血流速度，PI=搏動指數

Table 4 Comparison of serum levels of LPO and VEGF between the two groups before and after treatment

組別例數LPO(μmol/L)VEGF(ng/L)治療前治療后治療前治療后對照組487 81±1 396 27±0 65181 46±11 09185 54±11 74觀察組487 92±1 324 25±0 46183 48±10 37196 23±12 25t值0 39817 5750 9224 365P值0 692<0 0010 359<0 001

注：LPO=脂質過氧化物，VEGF=血管內皮生長因子

2.5 不良反應 治療期間對照組患者不良反應發生率為4.2%，觀察組為10.5%。兩組患者治療期間不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.616，P>0.05，見表5)。

表5 兩組患者治療期間不良反應發生情況〔n(%)〕

3 討論

VD是神經內科常見疾病，會導致患者認知、記憶、語言等功能損傷，影響其日常生活能力與生活質量。研究表明，VD發病率僅低于阿爾茨海默病，已成為導致老年性癡呆的第二位因素[8]。近年來，隨著我國人口老齡化進程加劇，VD發病率呈上升趨勢，嚴重威脅人們的生命健康，但目前臨床治療VD尚無統一標準。杜雙霞等[9]研究表明，VD發病機制與腦組織缺血、氧代謝功能障礙等有關，因此，有效改善腦局部供血、確保氧代謝需求是治療VD的關鍵。

丁苯酞是一種自由基清除劑，屬國家一類新藥，由芹菜籽中提取，具有較高脂溶性，能有效改善腦缺血后微循環與能量代謝，抑制神經元凋亡，減輕神經功能損傷；其可促進線粒體功能恢復，抑制自由基形成，提高神經元線粒體的能量供應及前列環素水平，抑制谷氨酸釋放，增強抗氧化酶活性，提高一氧化氮水平，減輕氧化應激損傷；也能抑制一氧化氮合酶活性，緩解其神經毒性；另外，其可通過抑制花生四烯酸與其代謝產物誘導的多種病理過程而發揮緩解微血管痙攣、抗血小板聚集、提高腦局部血流等作用，有利于減輕患者記憶障礙及神經功能缺損癥狀[10-11]。銀杏達莫注射液主要成分為銀杏黃酮苷、萜類內脂(白果內脂、銀杏內脂)及雙嘧達莫，可提高腦動脈順應性，改善靜脈張力，降低病理性毛細血管高滲透性，增加缺血區血流灌注量，進而改善血流動力學狀態；可抑制血小板及中性粒細胞聚集，防止血栓形成，降低血液黏稠度，改善血液流變學狀態；可改善缺血局部組織代謝，增強神經元缺氧耐受能力，縮小缺血損傷面積，清除自由基，提高細胞膜穩定性，抑制LPO生成，提高紅細胞超氧化物歧化酶活性，減輕氧化應激反應；此外，還可抑制內皮素分泌，保護神經元，避免鈣離子超載，減輕谷氨酸等興奮性氨基酸的神經毒性作用[12]。

本研究結果顯示，觀察組患者臨床療效優于對照組，提示銀杏達莫注射液聯合丁苯酞治療老年VD患者的臨床療效確切；治療后觀察組患者BI評分、MMSE評分高于對照組，提示銀杏達莫注射液聯合丁苯酞可有效改善老年VD患者的日常生活活動能力和認知功能；治療后觀察組患者大腦中動脈Vm、Vs快于對照組，而兩組患者大腦中動脈PI間無差異，提示銀杏達莫注射液聯合丁苯酞可改善老年VD患者腦血流動力學。

近年來，隨著臨床對VD不斷深入研究，發現腦動脈硬化導致的腦供血不足及腦代謝障礙是導致VD發生、發展的重要原因[13]。LPO是反映機體自由基代謝的敏感指標，可導致生物膜變性，抑制蛋白質生成，造成神經功能及記憶力減退[14]。VEGF為生物活性較高的功能性糖蛋白之一，可加速血管內皮細胞增殖、提高缺血腦組織血流量，有效保護殘存神經元，也可直接作用于海馬、皮質及各種神經元、神經干細胞，從而發揮營養神經及促進神經再生作用，促進神經功能恢復[15-16]。本研究結果顯示，治療后觀察組患者血清LPO水平低于對照組，血清VEGF水平高于對照組，提示銀杏達莫注射液聯合丁苯酞可有效促進老年VD患者神經功能恢復。本研究結果還顯示，兩組患者治療期間不良反應發生率間無差異，提示銀杏達莫注射液聯合丁苯酞治療老年VD的安全性較高。

綜上所述，銀杏達莫注射液聯合丁苯酞治療老年VD的臨床療效確切，可有效提高患者日常生活活動能力和認知功能，改善腦血流動力學，促進神經功能恢復，且安全性較高，值得臨床推廣應用。但本研究樣本量較小，觀察時間較短，且未進行長期隨訪，結果結論仍有待進一步行多中心、大樣本量研究證實。

[1]THAL D R，GRINBERG L T，ATTEMS J.Vascular dementia：different forms of vessel disorders contribute to the development of dementia in the elderly brain[J].Exp Gerontol，2012，47(11)：816-824.DOI：10.1016/j.exger.2012.05.023.

[2]KAERST L，KUHLMANN A，WEDEKIND D，et al.Cerebrospinal fluid biomarkers in Alzheimer's disease，vascular dementia and ischemic stroke patients：a critical analysis[J].J Neurol，2013，260(11)：2722-2727.DOI：10.1007/s00415-013-7047-3.

[3]王旭輝.丁苯酞軟膠囊聯合多奈哌齊治療血管性癡呆的臨床觀察[J].中國藥物與臨床，2014，14(12)：1703-1704.DOI：10.11655/zgywylc2014.12.039.

[4]劉海梅，張成輝.吡拉西坦聯合銀杏達莫注射液治療血管性癡呆的臨床療效[J].中國實用神經疾病雜志，2014，17(17)：110-111.DOI：10.3969/j.issn.1673-5110.2014.17.079.

[5]賈建平，陳生弟.神經病學[M].7版.北京：人民衛生出版社，2013：217-222.

[6]田金州，韓明向，涂晉文，等.血管性癡呆診斷、辨證及療效評定標準(研究用)[J].中國老年學雜志，2002，22(5)：329-331.DOI：10.3969/j.issn.1005-9202.2002.05.001.

[7]李思，張智龍，楊元慶，等.調神益智針法聯合西藥治療血管性癡呆42例臨床觀察[J].中醫雜志，2014，55(15)：1295-1298.DOI：10.13288/j.11-2166/r.2014.15.010.

[8]LUO H，HAN G，WANG J，et al.Common Aging Signature in the Peripheral Blood of Vascular Dementia and Alzheimer's Disease[J].Mol Neurobiol，2016，53(6)：3596-3605.DOI：10.1007/s12035-015-9288-x.

[9]杜雙霞，張曉紅，祖明立，等.丁苯酞聯合高壓氧治療老年血管性癡呆的療效及其對患者Hcy水平的影響[J].海南醫學，2016，27(23)：3817-3819.DOI：10.3969/j.issn.1003-6350.2016.23.010.

[10]趙鵬翔.丁苯酞軟膠囊聯合高壓氧治療血管性癡呆療效觀察[J].基層醫學論壇，2015，19(5)：610-611.

[11]省格麗,阿布都沙拉木·阿布都熱衣木.丁苯酞軟膠囊與尼莫地平治療卒中后血管性癡呆的臨床療效比較[J].實用心腦肺血管病雜志,2015,23(9):48-50.DOI:10.3969/j.issn.1008-5971.2015.09.014.

[12]李東華.血管性癡呆35例臨床觀察[J].山西醫藥雜志，2014，43(11)：1312-1313.

[13]王宏英，劉磊，譚巖，等.養血清腦顆粒對血管性癡呆大鼠海馬神經元的保護作用[J].中國老年學雜志，2014，34(15)：4261-4263.DOI：10.3969/j.issn.1005-9202.2014.15.071.

[14]李炳義.丁苯酞和吡拉西坦對血管性癡呆患者血清丙二醛、超氧化物歧化酶、過氧化脂質影響的比較[J].醫學綜述，2016，22(18)：3695-3697，3701.DOI：10.3969/j.issn.1006-2084.2016.18.042.

[15]李運剛，李建軍，周雪梅，等.老年血管性癡呆患者血清HIF-1α、VEGF的變化及相關性研究[J].腦與神經疾病雜志，2016，24(11)：698-700.

[16]ZHANG N，XING M，WANG Y，et al.Hydroxysafflor yellow A improves learning and memory in a rat model of vascular dementia by increasing VEGF and NR1 in the hippocampus[J].Neurosci Bull，2014，30(3)：417-424.DOI：10.1007/s12264-013-1375-2.

(本文編輯：李潔晨)

Clinical Effect of Ginkgo Dipyridolum Injection Combined with Butyphthalide in Treating Elderly Patients with Vascular Dementia

FANYun-feng1，TIANLi-jun2，ZHANGRui-zeng1

1.TheSecondWardofEncephalopathyDivision，WuqingHospitalAffiliatedtoTianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine，Tianjin301700，China2.TheFirstWardofEncephalopathyDivision，WuqingHospitalAffiliatedtoTianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine，Tianjin301700，China

Objective To observe the clinical effect of ginkgo dipyridolum injection combined with butyphthalide in treating elderly patients with vascular dementia.Methods A total of 96 elderly patients with vascular dementia were selected in Wuqing Hospital Affiliated to Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，each of 48 cases.Based on conventional treatment，patients of control group

butyphthalide，while patients of observation group received ginkgo dipyridolum injection combined with butyphthalide；both groups continuously treated for 8 weeks.Clinical effect，Barthel index，MMSE score，hemodynamic index of middle cerebral artery〔including mean blood flow velocity(Vm)，systolic blood flow velocity(Vs)and pulsatility index(PI)〕，serum levels of LPO and VEGF before and after treatment were compared between the two groups，and incidence of adverse reactions was observed during the treatment.Results Clinical effect of observation group was statistically significantly better than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of Barthel index or MMSE score was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while Barthel index and MMSE score of observation group were statistically significantly higher than those of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of Vm，Vs or PI of middle cerebral artery was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after treatment，Vm and Vs of middle cerebral artery of observation group were statistically significantly higher than those of control group(P<0.05)，while no statistically significant differences of PI of middle cerebral artery was found between the two groups(P>0.05).No statistically significant differences of serum level of LPO or VEGF was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after treatment，serum LPO level of observation group was statistically significantly lower than that of control group，while serum VEGF level of observation group was statistically significantly higher than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of incidence of adverse reactions was found between the two groups during the treatment(P>0.05).Conclusion Ginkgo dipyridolum injection combined with butyphthalide has certain clinical effect in treating elderly patients with vascular dementia，can effectively improve the activities of daily living，cognitive function and cerebral hemodynamics，promote the recovery of neurological function，with relatively high safety.

Dementia，vascular；Aged；Ginkgo dipyridolum injection；Butyphthalide；Treatment outcome

R 749.16

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.06.031

2017-03-25；

2017-06-18)

1.301700天津市，天津中醫藥大學附屬武清中醫院腦病科二病區

2.301700天津市，天津中醫藥大學附屬武清中醫院腦病科一病區