鋅促進的烯烴氫烷基化反應

萬曉龍, 陳衍熾，孫雨人，錢群

(上海大學 材料科學與工程學院，上海 200444)

鋅促進的烯烴氫烷基化反應

萬曉龍, 陳衍熾，孫雨人，錢群

(上海大學 材料科學與工程學院，上海 200444)

季全碳中心的構筑一直是有機合成中的難點和熱點，其中以廉價三級溴代烷為原料，通過分子間C(sp3)—C(sp3)鍵形成來合成該類季全碳中心更是鮮有報道.采用廉價鋅粉作為還原性自由基引發劑，誘導三級溴代烷形成叔碳自由基，進而實現用烯烴捕獲該自由基的策略來高效構筑C(sp3)—C(sp3)鍵季全碳中心.

還原偶聯； C(sp3)—C(sp3)鍵；鋅

季全碳中心的構筑一直是有機合成中的難點和熱點，通過親核試劑與親電試劑的偶聯是一種高效的構建季全碳手性中心方法[1-13].但是這種方法對于構建C(sp3)—C(sp2)鍵比較有效，對于構建C(sp3)—C(sp3)鍵比較困難[14-15].最近本課題組以鋅粉作為還原劑，成功實現了鎳催化烷基溴化物交叉偶聯反應，在生成C(sp3)—C(sp3)鍵的同時，完成了季碳的構建[16].該反應可能是自由基的機理，在鋅粉作為還原劑的情況下，三級烷基溴化物被還原生成叔碳自由基，啟動該反應.通過自由基與烯烴加成是構建C(sp3)—C(sp3)鍵的另一種高效方法[17].設想能否通過叔碳自由基與烯烴加成構建季碳C(sp3)—C(sp3)鍵.基于本小組報道的鎳催化烷基溴化物交叉偶聯反應，設想采用廉價還原性金屬作為自由基引發劑，誘導三級溴代烷形成叔碳自由基，進而用活化的烯烴捕獲該自由基的策略來高效構筑C(sp3)—C(sp3)鍵季全碳中心.叔碳自由基作為一個親核性自由基，與缺電子烯烴有較高的反應活性，因此選用α,β-不飽和羰基化合物作為烯烴底物.

1 實驗部分

1.1 試劑和儀器

試劑：N,N-二甲基乙酰胺(DMA, Acros)，二甲基亞砜(DMSO, Aladdin)，碘化鈉(NaI, 韶遠)，鋅粉(Zn，Aldrich)，溴化鎂(Alfa Aesar)，氯化鋅、溴化鋅、氯化鈣、溴化鈣、溴化鐵 ( Aldrich)，其他實驗所需試劑來自安耐吉.

儀器：核磁共振波譜儀(AV500 MHz, Bruker).

1.2 條件優化

通用操作步驟A：在手套箱中氮氣條件下，向schlenk管中加入烯丙基酯1a (48.6 mg; 0.3 mmol)，鋅粉(39 mg, 0.6 mmol) 和 NaI (45 mg, 0.3 mmol)，然后塞上橡皮塞，拿出手套箱.隨后向其中加入1.0 mL 超干 DMA (dimethylacetamide)，最后用微量注射器將四級烷基溴 2a注入其中，室溫攪拌12 h.反應液中加入飽和氯化銨(10 mL)和乙酸乙酯(10 mL)淬滅反應.分液，水相用乙酸乙酯洗滌2次.合并有機相，無水硫酸鎂干燥，抽濾，旋干，粗品柱層析分離V(石油醚)∶V(乙酸乙酯) =25∶1.

1.2.1 添加劑的選擇

根據通用操作步驟A，首先篩選了不同的鹵素來源為添加劑，0.1 mol/L.的NaI給出最好的結果(表1，編號9)，給出59%的收率.

表1 反應條件優化

* 添加劑濃度0.1 mol/L.

1.2.2 NaI用量選擇

接下來對NaI的用量進行了篩選(表2)，0.1 mol/L.的NaI給出最好的結果，NaI的投入量太高或太低都不利于反應收率.對比實驗表明，不加鋅粉時，反應不能發生.

表2 NaI的用量篩選

a.不加Zn粉.

1.3 三級烷基溴化物的合成

通用操作步聚B: 由三級醇制備三級烷基溴化物的方法參照文獻[18].0 ℃下，于三級醇(10 mmol)的二氯甲烷溶液中加入含有LiBr (1.80 g, 20 mmol)的HBr(質量分數為48 %)的水溶液.反應液恢復至室溫攪拌過夜.反應結束后，加入乙醚稀釋，有機相依次用水、飽和碳酸氫鈉和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，抽濾，旋干，柱層析分離即可得到目標化合物.

1c：根據通用操作步驟B由(3-羥基3-甲基丁基)苯甲酸酯合成得到.硅膠柱層析分離(V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=50∶1)得到目標產物1c(收率70%，無色液體).1H NMR(500 MHz, CDCl3):δ8.07～8.00(m, 2H),7.59～7.53(m,1H),7.47～7.39(m,2H),4.58 (t,J=6.7 Hz, 2H),2.31(t,J=6.7 Hz,2H),1.86(s,6H).13C NMR (125 MHz,CDCl3):δ166.6,133.1,130.2,129.7,128.5,64.4,63.2,45.6,34.9.HRMS (ESI) calculated mass calculated for [M+Na+] (C12H15BrNaO2):m/z293.0148;found:293.0150.

1d：根據通用操作步驟B由(3-羥基3-甲基丁基)4-甲氧基苯甲酸酯合成得到.硅膠柱層析分離(V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=20∶1)得到目標產物1d(收率65%，無色液體).1H NMR (500 MHz,CDCl3):δ7.98 (d,J=8.9 Hz, 2H), 6.91 (d,J=8.9 Hz, 2H), 4.54 (t,J=6.7 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.29 (t,J=6.7 Hz, 2H),1.85 (s, 6H).13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ166.3,163.5,131.8,122.6,113.8,64.5,62.9,55.6,45.6,34.9.HRMS (ESI) exact mass calculated for [M+Na+] (C13H17BrNaO3):m/z323.0253;found: 323.0256.

1e：根據通用操作步驟B由(3-羥基3-甲基丁基)4-氯苯甲酸酯合成得到.硅膠柱層析分離V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=50∶1得到目標產物 (收率70%，無色液體).

1H NMR(500 MHz, CDCl3):δ7.96 (d,J=8.6 Hz,2H),7.40(d,J=8.6 Hz,2H), 4.57 (t,J=6.8 Hz,2H), 2.29(t,J=6.8 Hz, 2H),1.84 (s, 6H).13C NMR (125 MHz,CDCl3):δ165.7,139.6,131.1,128.9,128.7,64.1,63.5,45.5,34.8.HRMS (ESI) exact mass calculated for [M+Na+] (C12H14BrClNaO2):m/z326.9758;found:326.9761.

3-Bromo-3- methylpentyl benzoate (1c).

3-Bromo-3-methylbutyl 4-methoxybenzoate (1d)

3-Bromo-3-methylbutyl 4-chlorobenzoate (1e)

1.4 目標產物的合成

在得到最優條件后，對烷基溴化物的官能團兼容性進行了考察(圖1)：更長碳鏈(3b)；不同電性(3c-3e)及不同碳鏈(3h、3i)的苯甲酸酯；雜環容易被氧化的負電子呋喃環(3f)；在自由基反應中易發生親原子攫取的芐基(3g)；在自由基反應中末端烯烴往往有更高的反應活性的內烯烴(3ab、3bb及3cb)都能得到相應目標產物.

2 結果與討論

以丙烯酸芐酯(1a)和溴代叔丁烷(2a)作為標準底物，對反應條件進行了優化.在以0.2 mol/L.的單質Zn作為催化劑，0.1 mol/L.的ZnCl2作為添加劑，1 mL的DMA作為溶劑的條件下，室溫反應12 h, 就能以37%的核磁收率得到目標產物3a.受之前工作的啟發，考慮到添加劑在反應中可能起到重要作用，首先對添加劑進行了篩選.從表1中可以看到，當使用氯化銅作為添加劑時，在核磁上僅能觀察到產物.可見陽離子對反應有重要影響.對其他氯鹽篩選時，發現當使用0.1 mol/L.的CaCl2作為添加劑時收率可以進一步提升至52%.而使用TBAI作為添加劑時目標產物的核磁收率達到53%，進一步的優化發現，當使用NaI作為添加劑時反應收率可以提升至59%，后續對其他金屬鹽的篩選無法使反應的收率進一步提高.隨后對NaI的用量也進行篩選(表2)，發現仍然是0.1 mol/L.的NaI反應效果最佳，降低用量收率大幅降低，而增加其用量收率稍有減少.后續的進一步優化并沒有使反應的收率進一步提高.對照實驗發現，當反應中不加入單質Zn時，反應無法發生.在此基礎上，以丙烯酸芐酯1a作為限制試劑，0.2 mol/L.的三級烷基溴化物作為反應試劑，在以0.2 mol/L的單質Zn作為介導試劑，0.2 mol/L的碘化鈉作為添加劑，DMA作為溶劑的條件下對該反應的底物普適性進行了考察.

從圖1中可以看到，對于大多數底物反應的收率并不是太高，標準底物1a以47%的分離收率得到目標產物.對于三級烷基溴化物，該反應具有一定的官能團容忍性，鹵素如氯原子(3cb)在該反應中是可以兼容的,這樣得到的產物可以通過偶聯等反應進一步轉化.雜環呋喃(3f)在反應中同樣可以得到兼容.對丙烯酸酯的考察表明，β-甲基取代丙烯酸酯在該反應中以45%的分離收率得到產物3ab.

圖1 反應目標產物Fig.1 Substrate scope

3i及3db的原料在標準反應條件下無論是與丙烯酸芐酯(1a)還是丁烯酸芐酯都無法得到相應的目標產物(3i及3db).可能是由于3i的原料在發生單電子轉移生成的碳自由基易發生分子內1,5-氫遷移[19]，生成新的自由基4，因而未能得到目標物(圖2).

圖2 中間體4的1,5-氫遷移反應Fig.2 1, 5- hydrogen transfer reaction of 4

根據以前的報道[12]，可能存在如下的反應機理(圖3)：首先，單質溴與三級烷基溴化物發生單電子轉移生成三級烷基自由基，該自由基具有良好的親核性，快速與親電試劑丙烯酸酯發生自由加成反應,此時親核的自由基轉變成親電的自由基中間體，該中間體與一價鋅相互作用生成二價鋅中間體，最后，處理得到目標產物.

圖3 反應可能的機理Fig.3 Possible mechanism of reaction

3 總結

以廉價金屬Zn作為介導試劑，使用三級烷基溴化物作為烷基源，實現了丙烯酸酯類化合物烯烴的氫烷基化反應，為構筑含有季全碳中心的化合物的提供了新的思路.雖然目前反應的效率并不是太高，但該反應的發生說明此反應的進行是具有現實可能性的.目前本課題組仍然在對該反應作進一步優化.

[1] TERAO J, TODO H, BEGUM S A, et al.Copper-catalyzed cross-coupling reaction of grignard reagents with primary-alkyl halides: remarkable effect of 1-Phenylpropyne [J].Angewandte Chemie International Edition, 2007, 46: 2086-2089.DOI: 10.1002/anie.200603451.

[2] REN P, STERN L A, HU X L.Copper-catalyzed cross-coupling of functionalized alkyl halides and tosylates with secondary and tertiary alkyl grignard reagents [J].Angewandte Chemie International Edition, 2012, 51: 9110-9113.DOI: 10.1002/anie.201204275.

[3] YANG C T, ZHANG Z Q, LIANG J, et al.Copper-catalyzed cross-coupling of nonactivated secondary alkyl halides and tosylates with secondary alkyl grignard reagents [J].Journal of the American Chemical Society，2012, 134: 11124-11127.DOI: 10.1021/ja304848n.

[4] HINTERMANN L, XIAO L, LABONNE A.A general and selective copper-catalyzed cross-coupling of tertiary grignard reagents with azacyclic electrophiles [J].Angewandte Chemie International Edition, 2008, 47: 8246-8250.DOI: 10.1002/anie.200803312.

[5] IWASAKI T, TAKAGAWA H, SINGH S P, et al.Co-catalyzed cross-coupling of alkyl halides with tertiary alkyl grignard reagents using a 1,3-butadiene additive [J].Journal of the American Chemical Society, 2013, 135: 9604-9607.DOI: 10.1021/ja404285b.

[6] THAPA S, KAFLE A, GURUNG S K, et al.Ligand-free copper-catalyzed negishi coupling of alkyl-, aryl-, and alkynylzinc reagents with heteroaryl iodides [J].Angewandte Chemie International Edition, 2015, 54: 8236-8240.DOI: 10.1002/anie.201502379.

[7] MARTIN R, BUCHWALD S L.An improved protocol for the Pd-catalyzed α-arylation of aldehydes with aryl halides [J].Org Lett, 2008, 10: 4561-4564.DOI: 10.1021/ol8017775.

[8] JOSHI-PANGU A, WANG C Y, BISCOE M R,Nickel-catalyzed kumada cross-coupling reactions of tertiary alkylmagnesium halides and aryl bromides/triflates [J].Journal of the American Chemical Society, 2011, 133: 8478-8481.DOI: 10.1021/ja202769t.

[9] ZULTANSKI S L, FU G C.Nickel-catalyzed carbon-carbon bond-forming reactions of unactivated tertiary alkyl halides: suzuki arylations [J].Journal of the American Chemical Society, 2013, 135: 624-627.DOI: 10.1021/ja311669p.

[10] GHORAI S K, JIN M, HATAKEYAMA T, et al.Cross-coupling of non-activated chloroalkanes with aryl grignard reagents in the presence of iron/N-heterocyclic carbene catalysts [J].Org Lett,2012, 14:1066-1069.DOI: 10.1021/ol2031729.

[11] TSUJI T, YORIMITSU H, OSHIMA K. Cobalt-catalyzed coupling reaction of alkyl halides with allylic grignard reagents [J].Angewandte Chemie International Edition, 2002, 41: 4137-4139.DOI: 10.1002/1521-3773(20021104)41:21<4137::AID-ANIE4137>3.0.CO;2-0.

[12] DUNSFORD J J, CLARK E R, INGLESON M J.Direct C(sp2)—C(sp3) cross-coupling of diaryl zinc reagents with benzylic, primary, secondary, and tertiary alkyl halides [J].Angewandte Chemie International Edition, 2015, 54: 5688-5692.DOI: 10.1002/anie.201411403.

[13] HUANG C Y, DOYLE A G.Electron-deficient olefin ligands enable generation of quaternary carbons by Ni-catalyzed cross-coupling [J].Journal of the American Chemical Society, 2015, 137: 5638-5641.DOI: 10.1021/jacs.5b02503.

[14] WANG X, WANG S L, XUE W C, et al.Nickel-catalyzed reductive coupling of aryl bromides with tertiary alkyl halides [J].Journal of the American Chemical Society, 2015, 137: 11562-11565.DOI: 10.1021/jacs.5b06255.

[15] ZHAO C L, JIA X, WANG X, et al.Ni-catalyzed reductive coupling of alkyl acids with unactivated tertiary alkyl and glycosyl halides [J].Journal of the American Chemical Society, 2014, 136: 17645-17651.DOI: 10.1021/ja510653n.

[16] XU H L, ZHANG Y W, WANG S L, et al. Optimization of ligands in nickel-catalyzed cross-coupling of alkyl halides [J].Journal of Shanghai University(Natural Science Edition) 2014, 20: 221-227.DOI: 10.3969/j.issn.1007-2861.2013.07.006.

[17] QIN T, MALINS L R, EDWARDS J T, et al.Nickel-catalyzed barton decarboxylation and giese reactions: a practical take on classic transforms [J].Angewandte Chemie, 2017, 129: 266-271.DOI: 10.1002/ange.201609662.

[18] DUDNIK A S, FU G C.Nickel-catalyzed coupling reactions of alkyl electrophiles, including unactivated tertiary halides, to generate carbon-boron bonds [J].Journal of the American Chemical Society 2012, 134: 10693-10697.DOI: 10.1021/ja304068t.

[19] ZHANG J, LI Y, ZHANG F, et al.Generation of alkoxyl radicals by photoredox catalysis enables selective C(sp3)-H functionalization under mild reaction conditions [J]. Angewandte Chemie International Edition, 2016, 55: 1872-1875.DOI: 10.1002/anie.201510014.

(責任編輯：梁俊紅)

Zinc promoted alkylation of olefins with hydrogen

WAN Xiaolong, CHEN Yanchi, SUN Yuren, QIAN Qun

(School of Materials Science and Engineering, Shanghai University, Shanghai 200444, China)

The construction of the quaternary carbon center has been a difficult and hot issue in organic synthesis.In particular, the synthesis of quaternary carbon center by the formation of the intermolecular C(sp3)—C(sp3) bond with cheap tert-alkyl bromides is rarely reported.Recently, our group reported that nickel-catalyzed reductive coupling of aryl bromides with tertiary alkyl halides.Based on this, we proposed that using cheap reductive metal as a free radical initiator, mediated the formation of tertiary carbon free radicals from tert-alkyl bromides, and then the free radical captured by olefin to build C(sp3)—C(sp3) bond quaternary carbon center efficiently.Herein, we report the application of this strategy in constructing quaternary carbon center by Zn powder mediated reductive coupling reaction.

reductive coupling; C(sp3)—C(sp3) bonds; Zinc

10.3969/j.issn.1000-1565.2017.04.006

2016-12-10

國家自然科學基金面上項目(21372151)

萬曉龍 (1983—)，男，吉林農安人，上海大學在讀博士研究生，主要從事有機合成研究. E-mail：wanxiaolong1983@163.com

錢群(1968—)，女，上海人，上海大學副教授，博士，主要從事有機合成研究. E-mail：qianqun@shu.edu.cn

O621

A

1000-1565(2017)04-0364-05