心臟再同步化治療患者臨床預后風險評分系統的構建與驗證

楊繩文，劉志敏，劉尚雨，丁立剛，陳柯萍，華偉，張澍

心臟再同步化治療患者臨床預后風險評分系統的構建與驗證

楊繩文，劉志敏，劉尚雨，丁立剛，陳柯萍，華偉，張澍

目的：創建并驗證心臟再同步化治療（CRT）患者臨床預后的風險評分系統。

方法：連續納入 2010-01至2015-12于我院首次接受CRT的患者367例。隨訪終點事件為全因死亡（包括心臟移植）和心力衰竭再住院。隨機選取300例患者為建模組構建風險評分系統，其余67例為驗證組進行驗證。采用Cox風險比例回歸模型建立評分系統；受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）評價并對比HEAL評分與EARRN評分的區分度；Hosmer-Lemeshow法評價擬合優度；Kaplan-Meier法比較不同評分患者的臨床終點。

結果：建模組分析顯示，高敏C反應蛋白（HR=1.137， 95%CI：1.072～1.205，P＜0.001）、大內皮素-1（HR=1.934，95%CI：1.066～3.507， P=0.03）、左心房前后徑（HR=1.045， 95%CI：1.007～1.084， P=0.02）、紐約心臟協會（NYHA）心功能Ⅳ級（HR=2.583， 95%CI：1.331～5.013， P=0.005）是CRT患者不良預后的獨立危險因素。依據危險因素β偏回歸系數建立HEAL評分，根據分值劃定患者危險分級：＜4分為低危，4～10分為中危，＞10分為高危。低、中、高危分級在建模組和驗證組的 ROC曲線下面積分別為0.719（95%CI: 0.629～0.809）和0.708（95%CI：0.539～0.878），該評分可良好地區分不同危險分級患者的臨床預后（Log-rank檢驗，建模組P＜0.001， 驗證組P=0.002）。Hosmer-Lemeshow擬合優度較好（P=0.952）。對367例患者分別采用HEAL評分與EARRN評分，發現HEAL評分（AUC：0.763，95%CI：0.692～0.833）較EARRN評分（AUC：0.602，95% CI：0.517～0.687） 區分度更高。

結論：HEAL評分能有效地預測CRT患者不良預后，區分度優于EARRN評分，對于識別高危患者具有臨床實踐價值。

心臟再同步治療；危險性評估；預后

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:761.)

心臟再同步化治療（CRT）是藥物治療無效且合并心臟收縮不同步心力衰竭患者的有效治療手段[1-3]。然而一部分符合CRT植入指征的心力衰竭患者術后未能明顯獲益，可能進展為更嚴重的心力衰竭狀態，危及生命。將這部分高危人群識別出來并及時進行積極的治療（如心臟移植），對于改善患者生活質量，降低死亡率十分有益。

研究發現，腎功能、高敏C反應蛋白（hs-CRP）及大內皮素-1水平等術前指標對于CRT療效有一定預測作用[4-6]。根據術前指標對需要植入CRT的患者在進行危險分層和風險評估，或將有助于高危人群的預后判斷和治療決策。相比某個單一指標，危險評分系統[7,8]更能綜合評估患者術前狀態、識別高危患者并對術后生存率和再住院率進行預測。Khatib等[8]發現，通過5個臨床常用指標制定的EARRN評分，可以更好預測CRT患者預后，但該評分對中國CRT患者臨床預后的評價效能不盡理想[9]。目前尚無針對中國人群植入CRT患者的風險評分系統。本研究通過分析植入CRT患者的臨床、超聲及生化指標等與臨床預后的關系，創建并驗證CRT患者的風險預測評分。

1 資料與方法

研究對象及終點事件：連續納入2010-01至2015-12在我院心律失常中心行首次CRT植入術的患者，排除失訪患者15例，共納入367 例患者。所有患者均符合2013年ESC指南[10]推薦的CRTⅠ、Ⅱa、Ⅱb適應證。研究過程符合赫爾辛基宣言。定義主要終點事件為全因死亡（包括心臟移植），次要終點事件為心力衰竭再住院。

數據收集：通過臨床病例系統收集患者臨床和影像學相關資料。包括：（1）人口學資料（年齡、性別、體重、身高）、生活方式（吸煙史、飲酒史）、基礎心臟疾病（缺血性心臟病、非缺血性心臟病）、伴隨疾病（高血壓、糖尿病、心房顫動、室性心律失常）、紐約心臟協會（NYHA）心功能分級、術后用藥[螺內酯、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB），β受體阻滯劑等]。（2）實驗室及影像檢查：采集患者入院空腹血，測定血常規、生化全套等結果。術前超聲心動圖檢測采用美國GE公司的Vivid7型彩色多普勒超聲心動儀采集患者術前超聲心動圖指標，其中左心室射血分數（LVEF）測定采用Simpson雙平面法。

分組及評分：所有患者進行隨機賦值并排序，前300例患者為建模組，余67例患者為驗證組。將全部患者進行EAARN評分[8]，具體方法為：（1）植入前LVEF＜22%；（2）年齡≥70歲；（3）心房顫動；（4）估計腎小球濾過率（eGFR）＜60 ml/（min·1.73 m2）；（5） NYHA心功能Ⅳ級。符合上述每條標準各得1分。

統計學分析：所有統計學分析采用SPSS 19.0軟件。計量資料中正態分布采用均數±標準差表示，非正態分布采用中位數（四分位間距）表示。兩組比較采用獨立樣本t檢驗或非參數檢驗。計數資料采用百分比表示，兩組比較采用χ2檢驗；通過單因素Cox風險比例回歸模型篩選出P＜0.05的變量，進入多因素Cox比例風險回歸進行分析，并根據風險模型中β偏回歸系數對各個獨立因素進行賦值，形成評分系統。若計量資料為獨立危險因素，采用該指標第75百分位數作為截斷值；采用ROC曲線下面積評價區分度；采用Hosmer-Lemeshow檢驗評價擬合優度，P＞0.05認為模型具有滿意的預測擬合程度；雙側P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

患者的基線特征（表1）：納入研究的367例患者中，男性248例，女性119例，年齡為（61±11）歲；缺血性心臟病占18%（66例），非缺血性心臟病占82%（301例）。經過（21±19）個月的隨訪，共有53例（14.4%）發生終點事件，其中死亡47例（12.8%），心臟移植6例（1.6%）。建模組與驗證組間臨床基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 建模組及驗證組臨床基線資料的對比[例（%）]

表2 建模組單因素Cox回歸分析終點事件發生的影響因素

注： NYHA：紐約心臟協會

表3 建模組多因素Cox回歸分析CRT患者全因死亡預測因子

建模組分析顯示（表2）：hs-CRP、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、大內皮素-1、天門冬氨酸氨基轉移酶、高密度脂蛋白膽固醇、總膽紅素、直接膽紅素、右心室前后徑、左心房前后徑、NYHA心功能Ⅳ級在單因素Cox風險比例回歸中P均＜0.05，將上述指標納入多因素Cox風險比例回歸（表3）發現，hs-CRP（HR=1.137，95%CI: 1.072～1.205，P＜0.001）、大內皮素-1（HR= 1.934, 95% CI：1.066～3.507， P=0.03）、左心房前后徑（HR=1.045，95%CI：1.007～1.084, P=0.020）、NYHA心功能Ⅳ級（HR=2.583，95% CI：1.331～5.013，P=0.005）是CRT患者終點事

評分驗證：建模組共300例患者，其低、中、高危分級的ROC曲線下面積為0.719（95%CI：0.629～0.809），Kaplan-Meier曲線（圖1）顯示，相比中、低危患者，高危患者死亡率及心力衰竭再住院發生率更高（Log-rank檢驗，P均＜0.001）。驗證組共67例患者，其低、中、高危分級的ROC曲線下面積為0.708（95% CI：0.539～0.878），Kaplan-Meier曲線（圖2）顯示，低、中、高危患者間終點事件發生率的差異具有統計學意義（Log-rank檢驗，P=0.002），Hosmer-Lemeshow擬合度較好（P=0.952）。Kaplan-Meier曲線（圖3）顯示，全部樣本低、中、高危患者心力衰竭再住院率的差異具有統計學意義（Log-rank檢驗，P＜0.001）。

評分比較：將全部367例患者分別采用HEAL與EARRN進行評分，ROC曲線（圖4）顯示HEAL評分（曲線下面積：0.763，95%CI：0.692～0.833）件的獨立危險因素。

評分建立：依據各危險因素β偏回歸系數建立HEAL評分，其中H：hs-CRP＞5.7 mg/L得2分，E：大內皮素-1 ＞0.69 pmol/L得4分，A：NYHA 心功能Ⅳ級得5分，L：左心房前后徑＞49 mm 得2分。根據分值劃定患者危險分級：＜4分為低危，4～10分為中危，＞10分為高危。較EARRN評分（曲線下面積：0.602，95% CI：0.517～0.687）區分度更高。

圖1 建模組低、中、高危患者Kaplan-Meier生存曲線

圖2 驗證組低、中、高危患者Kaplan-Meier生存曲線

圖3 367例低、中、高危患者心力衰竭再住院Kaplan-Meier生存曲線

圖4 367例患者HEAL評分與EARRN評分的受試者工作特征曲線

3 討論

本研究作為第一個基于中國人群的CRT預后評分系統，結合了臨床、超聲及生化指標，通過納入hs-CRP、大內皮素-1、NYHA 心功能和左心房前后徑預測CRT患者死亡及心力衰竭再住院的發生。HEAL評分通過4個簡單易得的指標，建模組與驗證組均顯示出良好的區分度和擬合度。算法相對簡單，易于計算和記憶，臨床實用性較強。將心臟移植納入終點事件，貼合目前臨床現狀。通過HEAL評分，臨床醫生可以識別CRT患者全因死亡及心力衰竭再住院的高危患者，提示臨床醫生及早發現并預防該組人群不良事件的發生，有助于提高生存率、降低心力衰竭再住院率。

本研究發現hs-CRP與大內皮素-1是心力衰竭的獨立危險因素。人們認為炎癥與慢性心力衰竭的嚴重程度和預后有關[11]。Cai等[5]、糜家睿等[6]發現術前hs-CRP或大內皮素-1基線水平是慢性心力衰竭遠期死亡的獨立危險因素。炎癥細胞及其釋放的細胞因子可能參與心肌損傷，加劇心力衰竭的進展。hs-CRP及大內皮素-1等指標反應心力衰竭患者的免疫激活和低水平的炎癥活動，可以作為疾病進展的一個標志，對于反映疾病的預后具有重要的臨床實用意義。雖然CRT指南表明合并不同心臟不同步收縮的NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級患者均適合植入CRT[10]，但有研究發現心功能分級越差的患者死亡率越高[12,13]。而本研究中，NYHA心功能Ⅳ級的患者占所有患者的67.6%，即有一半以上的患者在植入CRT前心功能較差。提示臨床醫生心功能較差患者植入CRT后死亡率較高，需要進行嚴密隨訪和及時的治療調整，且心力衰竭早期階段啟動CRT可能獲得更大收益。同樣地，我們發現左心房前后徑也是CRT患者遠期預后較差的獨立危險因素。

既往有研究建立了基于國外人群的CRT預后的評分[8,13,14]。Khatib等[8]創建EAARN評分，納入NYHA心功能Ⅳ級，eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）,年齡≥70歲，心房顫動，LVEF＜22% 5個指標對CRT患者預后進行評估。但本研究通過對367例患者分別進行HEAL、EARRN評分，并通過ROC曲線對比其區分度，發現HEAL評分的區分度更高（曲線下面積：HEAL：0.763＞EARRN：0.602）。究其原因，EARRN評分納入人群中缺血性心臟病患者比例較高（42%），術前心功能較差，終點事件發生率更高。而中國人群中，CRT植入患者中非缺血性心臟病所占比例較低（18%），基于歐美人群制定的評分標準并不一定適用于中國人群。而且，EARRN評分定義的終點事件僅為全因死亡，未將心臟移植等心力衰竭終末期的有效治療手段納入終點事件，與臨床現狀尚有差異。

本研究尚屬單中心回顧性研究，隨訪時間較短，樣本量有限。未能收集術后各時間點超聲心動圖指標等數據，無法對CRT反應性進行分析。但作為第一個基于中國人群的CRT預后評分系統，HEAL評分的應用效能將會在多中心、大樣本的人群中不斷驗證和完善，有利于進一步制定出更適合中國人群的評分系統。

結論：HEAL評分系統可有效預測接受CRT患者遠期不良臨床預后，區分度優于EARRN評分，這對于識別高危患者具有臨床實踐價值。

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The Derivation and Validation of a Scoring System for Clinical Prognosis in Patients Releiving Cardiac Resynchronization Therapy

YANG Sheng-wen, LIU Zhi-min, LIU Shang-yu, DING Li-gang, CHEN Ke-ping, HUA Wei, ZHANG Shu.
Cardiac Arrhythmia Center, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China

LIU Zhi-min, Email: liucory@163.com

Objective: To create and validate a scoring system for predicting clinical prognosis in patients with cardiac resynchronization therapy (CRT).

Methods: A cohort of 367 consecutive patients

CRT in our hospital from 2010-01 to 2015-12 were enrolled. The endpoint follow-up events were all-cause death including heart transplantation and heart failure re-admission. The patients were randomly categorized into 2 groups: Modeling group, to develop HEAL scoring system, n=300 and Verification group, to validate HEAL model, n=67. HEAL system was established by Cox proportional hazards regression model, discrimination between HEAL and EARRN scoring systems was evaluated by AUC of ROC, HEAL calibration was assessed by Hosmer-Lemeshow test and clinical endpoint evaluation by 2 scoring systems were compared by Kaplan-Meier method.

Results: Modeling group analysis indicated that hs-CRP (HR=1.137, 95% CI 1.072-1.205, P＜0.001), big endothelin-1 (HR=1.934, 95% CI 1.066-3.507, P=0.03), left atrial diameter (HR=1.045, 95% CI 1.007-1.084, P=0.02) and NYHA IV (HR=2.583, 95% CI 1.331-5.013, P=0.005) were the independent risk factors of adverse prognosis in CRT patients. Based on β partial regression coefficient, HEAL scoring system was established to classify the patient’s risk levels: low risk＜4, moderate risk 4-10 and high risk＞10. AUC for risk classification in Modeling group and Verification group were 0.719(95% CI 0.629-0.809) and 0.708 (95% CI 0.539-0.878), HEAL can well distinguish clinical prognosis in patients at different risk levels (log-rank test showed in Modeling group P＜0.001 and in Verification group P=0.002); Hosmer-Lemeshow test presented good calibration, P=0.952. All 367 patients were respectively evaluated by HEAL and EARRN scoring systems, HEAL had the better discrimination than EARRN as AUC 0.763 (95% CI 0.692-0.833) vs AUC 0.602 (95% CI 0.517-0.687). Conclusion: HEAL scoring system can effectively predict adverse prognosis in CRT patients, it had the better discrimination than EARRN system and was valuable to distinguish high risk patients in clinical practice.

Cardiac resynchronization therapy; Risk assessment; Prognosis

book=761,ebook=37

2016-08-25）

（編輯：漆利萍）

100037 北京市，北京協和醫學院 中國醫學科學院 國家心血管病中心 阜外醫院 心律失常中心

楊繩文 碩士研究生 主要從事心律失常研究 Email：verayang1990@163.com 通訊作者：劉志敏 Email：liucory@163.com

R54

A

1000-3614（2017）08-0761-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.08.008