利伐沙班預防高齡老年血栓性疾病的有效性和安全性研究

丁宇，徐昆，司全金，陸薔薔

利伐沙班預防高齡老年血栓性疾病的有效性和安全性研究

丁宇，徐昆*，司全金，陸薔薔

目的:對比研究利伐沙班和華法林預防高齡老年血栓性疾病的有效性和安全性。

方法:選取2012-03至2014-03在我院住院治療的老年靜脈血栓高危患者90例，平均年齡（82.4±5.5）歲。入選患者隨機分為利伐沙班組和華法林組，利伐沙班組44例，男34例，女10例，給予口服利伐沙班10 mg，1次/d；華法林組46例，男38例，女8例，給予口服華法林，并監測國際標準化比值（INR），使其穩定在1.6～2.5。所有入選患者接受相應治療后隨訪觀察12個月，監測治療前、治療1個月、3個月、6個月、12個月時血紅蛋白、血小板計數、凝血功能、終點事件及肝腎功能。試驗中主要療效終點是全因死亡，再發或新發靜脈血栓，肺栓塞和腦血管事件，心血管事件；主要安全終點包括大出血或有臨床意義的出血，肝腎功能嚴重惡化。

結果:所有入選患者研究期內均未出現死亡。華法林組在治療1個月、3個月、6個月和12個月時平均INR分別為2.02±0.46、1.98±0.54、2.03±0.56和2.04±0.46。隨訪觀察期間，兩組間療效性和安全性差異無統計學意義，華法林組12個月時發生嚴重血栓事件7例，多于利伐沙班組2例，差異無統計學意義。血紅蛋白、血小板計數、凝血功能和肝腎功能在利伐沙班組和華法林組隨訪觀察期間差異無統計學意義。

結論:利伐沙班口服是預防高齡老年血栓栓塞性疾病的有效方法，每日10 mg利伐沙班是預防血栓性疾病的安全有效劑量，利伐沙班預防血栓性疾病的療效與華法林相當，但治療更簡便、依從性更好、安全性高。

利伐沙班；華法林；靜脈血栓形成；老年人

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:788.)

血栓性疾病的防治以預防最為重要，目前常用的抗凝藥物存在許多缺陷，如華法林安全窗口窄、易受食物影響、出血風險大，肝素不能口服、不能長期使用等。利伐沙班是一種高選擇性、直接抑制凝血因子Ⅹa的新型口服抗凝藥物，具有使用方便，劑量固定，起效快速，安全性高，無需監測等優點，是更加高效的抗凝藥物[1]。目前針對高齡老年人群應用利伐沙班預防血栓性疾病的有效性和安全性方面的研究還很少。本研究通過對高齡老年患者應用利伐沙班和華法林預防血栓性疾病的隨機對比分析，探討利伐沙班預防高齡老年血栓性疾病的有效性和安全性。

1 資料與方法

研究對象：選擇2012-03至2014-03期間，在我院經超聲檢查未發現靜脈血栓但屬血栓高危的高齡老年患者90例，平均年齡為（82.4±5.5）歲，隨機分為利伐沙班組和華法林組，利伐沙班組44例，男34例，女10例，給予口服利伐沙班10 mg，1次/d；華法林組46例，男38例，女8例，給予適量口服華法林，并監測國際標準化比值（INR），使其穩定在1.6～2.5。入選標準：（1）年齡≥75歲；（2）臥床≥3 d，同時合并下列病癥或危險因素之一: 呼吸衰竭、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、心力衰竭[紐約心臟協會（NYHA）心功能Ⅲ或Ⅳ級]、急性感染性疾病（重癥感染或感染中毒癥）、急性冠狀動脈綜合征、深靜脈血栓（VTE）病史、惡性腫瘤、炎癥性腸病、肢體癱瘓、輕癱或近期石膏制動、慢性腎臟病、肥胖（體重指數＞30 kg/m2）。排除標準：（1）6個月內有心腦血管事件、嚴重外傷或重大手術；（2）6個月內有消化道大出血；（3）腎功能異常（肌酐清除率低于30 ml/min）；（4）肝功能異常（丙氨酸轉氨酶高于正常值2倍）。

觀察指標：入選后定期在我院接受相應治療后隨訪觀察12個月，并監測治療前、治療1、3、6、12個月時血紅蛋白、血小板計數、凝血功能以及肝腎功能，血管超聲（上肢動、靜脈超聲和下肢動、靜脈超聲）、超聲心動圖、心電圖、胸部電子計算機斷層攝影術（CT）、腦CT等檢查。同時記錄試驗中發生的主要療效終點和安全終點。主要療效終點：新發靜脈血栓、再發靜脈血栓、非致死性肺栓塞，急性腦血管事件包括缺血性腦卒中、出血性腦卒中、短暫性腦缺血發作（TIA）等，心血管事件包括急性冠狀動脈綜合征、心律失常、需要進行冠狀動脈搭橋術、經皮冠狀動脈介入治療等，任何原因的死亡。主要安全性終點：大出血或有臨床意義的出血，肝腎功能嚴重惡化。

統計學方法：數據采用SPSS13.0軟件進行統計學分析。計量資料用均數±標準差表示，兩組均數間比較采用t檢驗，多組均數間采用單因素方差分析（one-way ANOVA）檢驗并用Newman-Keuls檢驗進行組間比較；計數資料應用百分比及構成比表示，組間比較用χ2檢驗或確切概率法檢驗（Fisher’s exact test），P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較（表1）

兩組患者的年齡、性別構成、危險因素和既往病史、藥物治療以及實驗室檢查等一般臨床資料差異均無統計學意義（P＞0.05），兩組患者具有可比性。

2.2 利伐沙班和華法林的有效性和安全性比較（表2、3）

治療期間，兩組血栓高危患者均未出現死亡。華法林組在治療1個月、3個月、6個月和12個月時平均INR值分別為2.02±0.46、1.98±0.54、2.03±0.56和2.04±0.46，差異無統計學意義（P=0.946）。隨訪觀察期間，利伐沙班組6個月發生無癥狀靜脈血栓1例（2.27%），至12個月時發生無癥狀靜脈血栓共2例（4.55%）。華法林組3個月發生無癥狀靜脈血栓2例（4.35%），6個月時共發生無癥狀靜脈血栓5例（10.87%），6個月時發生肺栓塞2例（4.35%）。利伐沙班組3個月時發生咯血1例（2.27%），6個月時發生大便潛血陽性2例（4.55%）。華法林組3個月發生大便潛血陽性2例（4.35%），至6個月發生大便潛血陽性共4例（8.70%），兩組間療效性和安全性終點事件發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。兩種治療方法預防血栓性疾病的有效性和安全性相似。

表1 兩組高齡老年血栓高危患者一般臨床資料比較（±s）

表2 兩組患者療效終點事件比較(例)

表3 兩組患者安全性終點事件比較(例)

2.3 兩組患者治療隨訪期間實驗室檢查對比分析（表4）

凝血功能、血紅蛋白、血小板計數和肝腎功能等實驗室血液檢查指標在利伐沙班組及華法林組隨訪觀察期間差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表4 兩組患者治療隨訪期間實驗室檢查對比分析（±s）

3 討論

利伐沙班可以高度選擇性和競爭性的與Ⅹa因子活性位點結合，這種可逆性的結合可以中斷凝血瀑布的內源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產生和血栓形成[2]。利伐沙班既不抑制凝血酶活性，也不影響膠原、二磷酸腺苷等引起的血小板聚集[3]。然而，有研究發現利伐沙班可以通過抑制凝血酶的合成而有效的抑制組織因子引起的血小板聚集，而且這一間接抑制作用同樣是劑量依賴性的。利伐沙班在直接抑制Ⅹa因子的同時間接抑制血小板聚集的作用提示利伐沙班不僅可用于防治靜脈血栓形成，對防治動脈系統血栓性疾病可能依然有效[3]。目前已有利伐沙班用于急性冠狀動脈綜合征的臨床研究并已獲得令人鼓舞的研究結果[4]，但仍缺乏針對華人的大樣本臨床研究。利伐沙班主要用于預防骨科大手術術后靜脈血栓形成，用于深靜脈血栓急性期或長期治療時建議每日應用利伐沙班劑量15～20 mg[5]。由于本實驗的研究對象為高齡老年患者，而高齡不僅是血栓性疾病也是出血的重要危險因素，而且腎小球濾過率隨年齡增長而降低，加之高齡老年患者體內利伐沙班的半衰期延長，所以本實驗旨在觀察利伐沙班10 mg/d應用于治療高齡老年靜脈血栓和預防高齡老年血栓性疾病的有效性和安全性，并與華法林進行了比較。

本研究結果發現在血栓性疾病預防療效性方面，利伐沙班和華法林治療期間均未出現死亡，利伐沙班組6個月和12個月時各發生無癥狀靜脈血栓1例，發生率4.55%,華法林組3個月和6個月時分別發生無癥狀靜脈血栓2例和3例，6個月時發生肺栓塞2例，血栓事件發生率15.22%；利伐沙班組3個月時發生咯血1例，6個月時發生大便潛血陽性2例，發生率為6.82%;華法林組3個月和6個月發生大便潛血陽性各2例，發生率為8.70%，兩組間預防血栓性疾病的有效性和安全性未見明顯差異。華法林組的嚴重事件發生率（如肺栓塞）明顯多于利伐沙班組，考慮與部分患者INR控制不理想，波動較大有關，但本研究納入樣本量較少，可能導致兩組血栓事件發生率差異無統計學意義。

本研究結果表明，利伐沙班對高齡老年高危血栓風險患者的預防發揮了確切療效，表明利伐沙班對高齡老年血栓性疾病的預防是可行的。當前，血栓性疾病防治指南都推薦華法林作為血栓性疾病的標準治療，薈萃分析結果顯示，合理應用華法林治療的確可以大大降低心房顫動患者腦卒中發生率，而大出血發生率為0.2%,但事實上華法林的使用率卻不足10%,而且在使用華法林治療的過程中，INR的達標率更加有限[6]。本研究結果顯示利伐沙班在使用中并不引起血紅蛋白、血小板、凝血功能和肝腎功能的明顯變化，無需監測。在高齡老年靜脈血栓治療方面，利伐沙班的有效性和安全性與華法林相似；在高齡老年血栓性疾病預防方面，利伐沙班的有效性和使用安全性同樣與華法林相近。

血栓栓塞癥是當前全球致殘和致死的重要原因之一，涉及動脈、靜脈及心臟，動脈血栓栓塞癥將導致心腦血管病[7]。雖然華法林的抗栓效果明確、可靠，但該藥物本身及其使用過程中仍存在諸多問題[8]。上市以來，利伐沙班主要用于預防成人髖、膝關節置換術靜脈血栓形成，在使用過程中應特別注意肝、腎功能損害患者可能顯著升高利伐沙班的血藥濃度，應用時應更加謹慎[9]。作為新型抗凝藥物，出血仍是其最重要并發癥，因此利伐沙班禁用于有明顯活動性出血或凝血異常及有出血風險的肝病患者[10]。本研究為拓展利伐沙班的應用領域以及預防高齡老年血栓性疾病的使用方法提供一定的臨床經驗。

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Efficacy and Safety of Rivaroxaban on Thrombotic Disease Prevention in Very Elderly Patients

DING Yu, XU Kun, SI Quan-jin, LU Qiang-qiang.
Department of Cardiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing (100853), China

SI Quan-jin, Email:quanjin2004@sohu.com

Objective: To compare the efficacy and safety of rivaroxaban and warfarin on thrombolytic disease prevention in very elderly patients.

Methods: A total of 90 patients with high risk of venous thrombosis treated in our hospital from 2012-03 to 2014-03 were enrolled. The patients’ mean age was (82.4±5.5) years and randomized into 2 groups: Rivaroxaban group, patients received oral rivaroxaban 10 mg/day, n=44 including 34 male and 10 female; Warfarin group, patients received oral warfarin, INR was monitored and kept at stable level of 1.6-2.5, n=46 including 38 male and 8 female. All patients were followedup for 12 months. Hemoglobin and platelet levels, coagulation, liver and kidney functions, end point events were monitored before and 1, 3, 6, 12 months after treatment. Major efficacy endpoints included all-cause death, recurrent or new onset of venous thrombosis, pulmonary embolism, cerebral and cardiovascular events; major safety endpoints included massive hemorrhages, clinically relevant bleeding and worsening of liver, kidney functions.

Results: No patient died during follow-up period. The average INRs in Warfarin group were (2.02±0.46), (1.98±0.54), (2.03±0.56) and (2.04±0.46) at 1, 3, 6 and 12 months of treatment. Efficacy and safety were similar between 2 groups, Warfarin group had 7 patients with massive hemorrhages at 12 months of treatment and it was 2 patients more than that in Rivaroxaban group which had no statistic meaning. Hemoglobin and platelet levels, coagulation, liver and kidney functions were similar between 2 groups.

Conclusion: Oral rivaroxaban was effective for preventing thromboembolic disease in very elderly patients, 10 mg/day was a safe dose; efficacy of rivaroxaban was similar to warfarin while it was easier to use and with better compliance.

Rivaroxaban; Warfarin;Venous Thrombosis; Aged

book=788,ebook=64

2016-08-25）

(編輯：汪碧蓉)

解放軍總醫院臨床科研扶持基金（2012FC-CXYY-1003）

100853 北京市，中國人民解放軍總醫院 南樓心血管內科（丁宇、徐昆、司全金）；武警總醫院 信息科（陸薔薔）

丁宇 主治醫師 碩士 主要從事老年心血管病研究 Email:dingyutinkle@163.com 通訊作者：司全金 Email:quanjin2004@sohu.com*為共同第一作者

R541

A

1000-3614（2017）08-0788-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.08.014