廣東省藥品注冊申報存在的問題分析與建議Δ

孟蘭貞，周衛軍，江映珠（廣東省食品藥品監督管理局審評認證中心，廣州 510080）

廣東省藥品注冊申報存在的問題分析與建議Δ

孟蘭貞＊，周衛軍，江映珠（廣東省食品藥品監督管理局審評認證中心，廣州 510080）

目的：為藥品注冊申報提供參考。方法：收集2015年國家食品藥品監督管理總局對廣東省申報藥品不予批準的審批意見，分析臨床試驗和注冊生產兩個階段中藥品注冊申報存在的問題，并根據相關的政策法規提出建議。結果與結論：化學藥申報臨床試驗階段被退審的原因主要集中在已有進口藥品注冊申請批準或該新藥進入監測期；而藥學研究質量缺陷，特別是雜質、有關物質研究不充分是申報臨床試驗和申報生產中的主要問題。針對臨床試驗申報，申請人應適應新的藥品注冊分類改革，加強原始創新藥物研制，生物制品開發應建立全面有效的生物制品評價體系，形成優勢技術和產品；針對注冊生產申報，相關部門或藥物生產企業應加強對藥品劑型和規格設計的合理性評價，仿制藥應注重與原研藥品的一致性評價。除此之外，還可通過建立科學可行的雜質、有關物質研究方法，注重前瞻性生產工藝的放大研究等解決上述問題。

藥品注冊；審批意見；問題；建議

2015年國務院發布《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發〔2015〕44號），開啟了我國藥品醫療器械審評審批改革的大幕。2016年國家食品藥品監督管理總局（CFDA）陸續出臺的仿制藥一致性評價、化學藥品注冊分類改革、藥品上市許可人制度等政策，對我國醫藥行業產生了巨大的影響[1-3]，也對藥品注冊申報提出了新的要求。廣東省是醫藥產業大省，據國家統計局及相關網站報道，截至2015年全省共有藥品生產企業630家，占全國藥品生產企業數量近10%；2014年廣東省醫藥工業主營業務收入1 526.64億元，在全國占比6.22%，列全國第4位。近年來，廣東省醫藥產業發展繼續發力，藥品注冊受理量逐年攀升。筆者根據2015年CFDA對廣東省申報藥品臨床試驗和申報生產不予批準的審批意見，分析臨床試驗和注冊生產兩個階段中新藥、仿制藥注冊申報存在的問題，并提出建議，以期為藥品注冊申報提供參考。

1 申報藥品臨床試驗階段存在的問題及分析

根據2007年原國家食品藥品監督管理局頒布的《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）規定，藥品注冊申報一般分為申報臨床試驗、申報生產2個階段。藥品臨床試驗是確證新藥有效性和安全性必不可少的步驟，申請人須提交臨床前藥學研究，藥理、毒理研究資料以初步支持藥品的安全性和有效性，才能被批準臨床試驗[4]。2015年CFDA對廣東省臨床試驗注冊申請不予批準件共計44份，其中化學藥37份，中藥2份，生物制品5份。不予批準的原因分析見表1。

表1 2015年廣東省申報藥品臨床試驗不予批準的原因分析Tab 1 Analysis of disapproval reasons for declaring clinical drugs trial in Guangdong province in 2015

由表1可知，化學藥申報臨床試驗階段的主要問題，一方面受政策上的調節、限制規定，已有進口藥品注冊申請批準或該新藥進入新藥監測期而予以退審；另一方面是臨床前的質量研究存在較大缺陷，如對光學異構體和雜質研究不充分等。廣東省是中醫藥生產大省，中藥申報改劑型對促進中藥制劑發展、豐富市場品種有一定意義，但存在新劑型未體現明顯的臨床應用優勢、多數新藥僅為低水平重復的問題。此外，生物制品申報中，針對生物制品結構復雜、種類繁多、變異性大等的特點，建立全面、有效的評價體系，證實安全性、有效性和質量可控性是其需要解決的方面。

2 申報藥品注冊生產階段存在的問題及分析

新藥在申報臨床試驗獲批后進行臨床試驗，完成臨床試驗后再申報生產，而仿制藥是直接申報生產。2015年CFDA對廣東省藥品注冊生產申請不予批準件共63份，其中化藥62份，中藥1份。不予批準的原因分析見表2。

表2 2015年廣東省申報藥品注冊生產不予批準的原因分析Tab 2 Analysis of disapproval reasons for declaring registered drugs production in Guangdong province in 2015

由表2可知，化學藥注冊生產申報不予批準原因主要集中在質量研究方面，其中未對雜質、有關物質等進行全面分析是主要原因（占不批準原因的69.3%），主要表現在以下幾方面：（1）未結合所用原料藥的雜質概況、制劑處方工藝和相關文獻對雜質譜進行全面分析；（2）未對質量研究和長期穩定性研究中超過鑒定限的雜質進行研究；（3）未對申報品種為手性藥品的異構體進行研究與控制，質量研究和穩定性研究缺少該重要質量控制項目；（4）未對已知雜質進行針對性研究；（5）未進行聚合物的研究與考察。不予批準的原因其次為用法用量與其規格不符、規格設計不合理（占不批準原因的8.1%），工藝和質量研究中未與原研產品進行對比研究（占不批準原因的8.1%）等。可見，質量研究缺陷是生產階段申報的主要問題，申報藥品生產要求完整的藥學研究信息、構建完善的藥品質量控制體系[5]。仿制藥申請是直接申報生產，藥學質量研究不充分、存在缺陷的問題相對突出；而對于新藥生產申請，由于在申報臨床試驗階段已進行相應的臨床前藥學研究，后續又根據審批意見進一步完善，在申報生產階段一般不存在較大的藥學研究缺陷。

3 建議

3.1 解決申報藥品臨床試驗階段存在問題的建議

3.1.1 適應新的藥品注冊分類改革，仿制境外原研藥應以臨床價值為導向 目前我國藥品研發水平原始創新力不足，仍停留在仿制和在原靶點基礎上的跟蹤創新。原注冊分類化學藥的3.1類新藥，即已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的制劑及其原料藥，是國內制藥企業和研發機構爭相搶報的集中領域，重復申報現象嚴重，一旦進口藥品注冊獲批就會被認定為仿制藥而退審。2015年，廣東省申報藥品臨床試驗不予批準的申請中，原藥品注冊分類化學3.1類藥品，不符合《藥品注冊管理辦法》第七十二條“已有進口藥品注冊申請批準，已經受理但未批準進行藥品臨床試驗的其他品種申請予以退回”所占比例較高（占不批準原因的26.3%）。化學藥品注冊分類改革對新藥和仿制藥的定義進行了重新調整，新藥定義為“未曾在中國境內外上市銷售的藥品”，仿制藥定義為“仿制與原研藥品質量和療效一致的藥品”[6]。原注冊分類化學藥的3.1類新藥因屬于境外原研藥仿制而一并被劃歸為仿制藥，不再核發新藥證書。因此，對于境外原研仿制藥申報，申請人應回歸理性，應以臨床疾病研究進展和臨床價值為導向，結合企業自身定位做好立項研究。

3.1.2 建立全面有效的生物制品評價體系，逐步形成優勢技術和產品 近年來，隨著生物制品快速發展，在治療特定疾病方面顯示出明顯的臨床優勢，廣東省生物制品的研發實力和競爭力逐年增強，2015年廣東省生物制品獲批準數量在全國占比（21.4%）高于化學藥（2.2%）和中藥（8.2%）。但由于生物制品結構復雜、種類繁多、性質各異，其有效性和安全性評價研究非常復雜。申請人應根據生物制品的復雜性選擇合適的方法對其有效性和安全性進行評價，從分子水平、細胞水平和動物個體水平最大限度地獲取信息，以獲得可靠的評價結果。如通過檢測特異性癌基因和抑制癌基因的表達快速評價生物制品的有效性和安全性，通過肝細胞以及相關亞細胞部分為基礎的生物制品體外代謝研究，選擇最為相關的動物模型進行臨床前毒理學、藥效學及免疫毒理學試驗等。通過綜合分析臨床前試驗結果，申情人得出最為準確的藥品安全性資料，以對申報生物制品的安全、有效作出可靠評價[7-8]。生物制品的研發具有高投入、高風險和高專業性的特點，當前生物制品開發面臨多方面的挑戰。生物制品企業應緊跟國外生物醫藥開發研制的最新動向，加強已具有科技優勢和資源優勢的項目的研究，增強技術革新創新和產品創新的能力，逐步形成生物醫藥領域的優勢技術和優勢產品。

3.2 解決申報藥品注冊生產階段存在問題的建議

3.2.1 加強對藥品劑型和規格設計的合理性評價 藥品劑型是藥品輸送到人體的必要形式，適宜的劑型可最大限度地發揮藥品的療效、減少不良反應、降低治療成本、方便運輸和使用[9]。申請人對藥品新劑型的選擇與立項，應從藥品的理化性質和生物學性質、臨床治療需要、患者用藥的順應性、已有制劑的利弊權衡、市場開發前景、安全性等各方面進行綜合評價與分析。CFDA 2014年頒布的《中藥、天然藥物改變劑型研究技術指導原則》中改變國內已上市銷售中藥、天然藥物劑型[10]，以及2016年頒布的《藥品注冊分類改革工作方案》中將改劑型歸為第2類的“改良型新藥”[6]，均要求新劑型與原劑型比較需具有明顯的臨床應用優勢，如在提高臨床有效性、安全性、臨床順應性，或在環境保護等方面有明顯優勢。與此同時，藥品規格也是臨床用藥的一項重要因素，是臨床分劑量給藥的科學依據。申請人應提高申報品種的規格與其臨床單次用藥量之間的適配性，按照《關于加強藥品規格和包裝規格管理的通知》（食藥監注函〔2004〕91號）的相關規定，遵循規格設計一般不得小于臨床單次最小用量、也不得大于單次最大用量的原則，同時根據藥品用法、用量合理擬定藥品規格。如對于治療指數狹窄等不適合分零使用的藥品，可研究設計更合理的規格劑量單位供臨床選擇[11]；對于兒童用藥，可考慮增加對兒童藥品及其專用劑型、規格的研發投入[12]。

3.2.2 仿制藥應注重與原研藥的一致性評價 新的藥品注冊分類[6]嚴格要求仿制藥的質量和療效應與原研藥一致，并且限定仿制品的劑型、規格、適應證、給藥途徑以及用法用量等必須與原研藥一致，以減少不同企業仿制相同藥品時產生質量差異，提高仿制藥申報的門檻。我國仿制藥質量和療效一致性評價工作的全面展開，將從根本上改變國內化學藥品仿制藥低水平研究、同質化競爭的現狀，提高仿制藥質量水平[13]。從廣東省申報生產不予批準的原因分析可以看出，仿制藥由于質量研究缺陷不予批準的比例較高（占不批準原因的79.0%）。我省藥品生產企業應加強藥品注冊立題研究，找準市場定位，選擇有把握的品種，做好晶型、輔料、工藝等的基礎研究；通過先進行體外溶出試驗，再進行生物利用度臨床試驗，充分揭示仿制藥與原研藥的一致性。與原研藥的一致性評價工作有利于提升廣東省仿制藥的研發和生產技術水平，增強行業競爭實力，為未來的制藥行業由仿制向創新轉變打下良好的基礎。

3.3 解決兩個階段共性問題的建議

3.3.1 建立科學可行的雜質、有關物質研究方法 藥品雜質、有關物質研究不充分是廣東省化學藥申報臨床試驗（占不批準原因的21.0%）和申報生產（占不批準原因69.3%）不予批準的共同主要原因。目前，在國內藥品質量標準中，基本上采用有關物質、殘留溶劑、重金屬檢查等手段來直接檢測雜質的含量，通過規定相應的限度來確保藥品的質量，這無法完全滿足藥品質量控制的要求。申請人應緊跟國內外藥品雜質研究趨勢，加大對藥品的雜質、有關物質的研究投入，引入“質量源于設計”的理念，在藥物生產之前根據具體工藝的合成機制、起始物料、各中間體及副產物的基本結構，繪制出產品的雜質譜，進行有針對性的研究[14]；應根據CFDA頒布的《化學藥物雜質研究技術指導原則》等相關指導原則，同時參考《歐洲藥典》《美國藥典》《日本藥典》等國際通用藥典中制劑標準中的雜質檢測標準，建立科學可行的雜質、有關物質檢測方法和控制手段，以提高藥品質量標準，保障藥品安全。

3.3.2 注重前瞻性生產工藝的放大研究 既往我國新藥注冊申報資料一般只有基本工藝過程，工藝參數不完整、過程過于簡單、生產設備設施的具體性能以及實用工藝技術缺失[15]。由于申請人受資金和研究資源所限，在仿制國外已上市或進入研發后期基本成熟的新藥時，生產企業常將研究重點放在“質量控制標準”，為節省時間，將工藝研究簡單化。廣東省申報臨床試驗和注冊生產的樣品生產規模較小，均存在未來能否順利放大生產的技術障礙。好的藥品是靠生產而非檢驗出來的，藥品生產企業應意識到藥品生產全過程的重要性，扎實做好全面細致的前瞻性工藝研究。一方面應提高制劑工藝的開發研究水平，對工藝處方的生產設備、參數、原輔料質量、驗證、評價制劑質量的體系及制訂標準等因素進行綜合考慮，還可依據實際情況使用一些極端的條件或工藝進行試驗，研究影響產品質量及工藝的關鍵因素，以提高處方工藝的耐用性及實用性[16]；另一方面應加強產業化研究，關注批量放大至生產規模后藥品的穩定性和質量可控性，取得規范可行的工藝過程及控制參數，同時建議相關的基地與技術團隊對藥品的工藝放大效應進行評價，以保證申報品種未來能順利放大生產[15-16]。

4 結語

綜上所述，鼓勵藥品創新、提升藥品質量是目前我國藥品注冊制度改革的方向。對于新藥注冊申報，申請人應加強原始創新研制，重視前瞻性、戰略性新方法、新技術的研究，探索新藥研發多種模式如靶點多樣性開發；廣東省生物醫藥發展態勢喜人，應加大研究投入，逐步形成該領域的優勢技術和產品；藥品上市許可持有人制度的試點工作落地也給研發實力強的藥品研發機構和科研人員的科技成果轉化提供了契機。對于仿制藥注冊申報，申情人應積極與新的藥品注冊分類改革、仿制藥質量和療效一致性評價等政策法規對接，加強藥品注冊立題研究，提高制劑工藝的開發和產業化的研究水平；同時注重以臨床價值為導向的二次開發以及與原研藥的一致性評價，加強藥品質量研究，特別是加大有關物質、雜質的研究投入，提高藥品雜質檢出能力和改進質控方法，提升仿制藥質量水平，這樣才能加快轉型升級，增強行業競爭力，在未來的制藥領域占有一席之地。

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Analysis and Suggestions of the Existing Problems in Drug Registration Declaration in Guangdong Province

MENG Lanzhen，ZHOU Weijun，JIANG Yingzhu（Center for Certification and Evaluation，Guangdong Food and Drug Administration，Guangzhou 510080，China）

OBJECTIVE：To provide reference for drug registration declaration.METHODS：The disapproval comments of China Food and Drug Administration on the declared drugs in Guangdong Province in 2015 were collected，existing problems in current drug registration declaration in clinical trials stage and registered production stage were analyzed.And suggestions were put forward based on relevant policies and regulations.RESULTS&CONCLUSIONS：Reasons for the rejection of declaring chemical drugs in clinical trials stage mainly focused on that there had been imported drugs applied for registration or new drugs entering monitoring period.While pharmacy research quality defects，especially insufficient research in impurities and relevant materials，are the main problems of declaring clinical trials and production.In terms of clinical trail declaration，applicant should respond to new drug registration classification reform，strengthen original innovation development；the development of biological products should establish comprehensive and effective evaluation system to form superior technology and products.In terms of drug registration production declaration，related departments or drug manufacturers should enhance the evaluation for drug form and specifications design，and generic drugs should pay attention to the consistency evaluation with the original research drugs.Besides，the above problems can be solved by conducting scientific and feasible research methods for impurities and related material，and pay attention to enlarging research of forward-looking production technology.

Drug registration；Approval comment；Problem；Suggestion

R951

A

1001-0408（2017）22-3029-04

2017-03-09

2017-06-05）

（編輯：劉明偉）

廣東省食品藥品監督管理局定向委托課題（No.許藥-2016-01）

＊主管藥師，博士。研究方向：藥品注冊審評。電話：020-37886192。E-mail：mengmeng200308@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.22.02