影響我院藥物臨床試驗質量的關鍵環節分析與干預Δ

吳建龍，陳 斌，佘定平，黃曉晗（深圳市第二人民醫院藥物臨床試驗機構辦公室，廣東深圳 518035）

·藥事管理·

影響我院藥物臨床試驗質量的關鍵環節分析與干預Δ

吳建龍＊，陳 斌，佘定平，黃曉晗（深圳市第二人民醫院藥物臨床試驗機構辦公室，廣東深圳 518035）

目的：發現影響我院藥物臨床試驗質量關鍵環節，探討提升藥物臨床試驗質量的對策。方法：調取2014年我院藥物臨床試驗機構10個專業14次藥物臨床試驗研究質量檢查結果，參照歐洲藥品管理署檢查發現問題的分級分類方法，對發生問題的關鍵環節進行分析，并評價對關鍵環節采取干預措施的效果。結果：2014年發現重要和一般問題總數共125例次，其中病例報告表填寫、受試者知情同意、受試者入選和篩查、研究藥物管理等4個環節發現質量問題數占全部問題數的79.20%，這些環節是影響藥物臨床試驗質量的關鍵環節。通過采取加強研究者相關知識培訓、完善制度和標準操作規程管理、加強環節質量控制、引入項目臨床研究協調員、實行中心化藥物管理等干預措施，2015年和2016年發現重要和一般問題總數分別為68、59例次，與2014年比較差異均有統計學意義（P＜0.05）；2015年和2016年發現重要問題數分別為7、4例次，與2014年發現4例次重要問題數比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；2014－2016年均無嚴重問題發生。對于藥物臨床試驗項目復雜程度較低的專業，通過采取干預措施后，2016年發現質量問題數明顯下降，與2014年比較差異有統計學意義（P＜0.05）；對于藥物臨床試驗項目復雜程度較高的專業，2016年發現質量問題數沒有明顯下降，與2014年比較差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：通過管控藥物臨床試驗過程中關鍵環節，可明顯減少藥物臨床試驗中一般問題的發生，但對重要問題的發生影響不大。不同專業承擔藥物臨床試驗項目復雜程度有區別，發生問題的環節和程度也有所不同，應在質量控制檢查中加以區分。

藥物臨床試驗；質量控制；干預

提升藥物臨床試驗質量一直是各醫院臨床試驗機構的中心工作，但由于種種原因，試驗質量整體水平仍然處于較低水平，且各機構間水平參差不齊也是困擾各臨床試驗機構的主要問題。除了相關研究人員對臨床試驗法規認識不夠且遵循行為欠佳外，執行制度和標準操作規程（SOP）不嚴格也是相當重要的原因，臨床試驗用藥品管理不規范甚至造成臨床數據造假現象[1-3]。2015年7月22日，國家食品藥品監督管理總局發布了《國家食品藥品監督管理總局關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告（2015年第117號）》，用4個最嚴要求來確保臨床試驗數據真實、可靠，從源頭上保障藥品安全、有效。而藥物臨床試驗全過程質量控制是數據真實、可靠的堅實基礎，因此做好質量控制管理是藥物臨床試驗機構重要工作。不少機構開展了多種形式的研究來改進藥物臨床試驗管理方法[4-7]。筆者基于對影響我院藥物臨床試驗質量關鍵環節的分析，探討提升藥物臨床試驗質量的對策。

1 資料與方法

調取2014年我院藥物臨床試驗機構10個專業14次藥物臨床試驗研究質量檢查結果，對受試者知情同意、受試者入選和篩查、病例報告表（CRF）填寫、遵從試驗方案、受試者補貼管理、相關試驗檢查管理、研究藥物管理、不良事件報告及處理和監察計劃管理等14個環節存在的問題進行匯總分析。參照歐洲藥品管理署（EMEA）檢查發現問題的分級分類方法[8]，即嚴重問題、重要問題和一般問題，對發生問題的關鍵環節進行分析，并評價對關鍵環節采取干預措施的效果。

組間發生質量問題次數數據結果差異性采用t檢驗，組間問題頻次數據采用卡方檢驗進行統計學分析。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 影響藥物臨床試驗質量的關鍵環節

按照藥物臨床試驗項目檢查中發現問題的頻次進行排序。2014年藥物臨床試驗各環節發現質量問題分布情況見圖1。

圖1 2014年藥物臨床試驗各環節發現質量問題分布情況Fig 1 Distribution of the problems occurring in each link of the drug clinical trials in 2014

如圖1所示，CRF填寫、受試者知情同意、受試者入選和篩查、研究藥物管理等4個環節發現質量問題數占全部問題數的79.20%，表明這些環節是影響藥物臨床試驗質量的關鍵環節。

3 干預措施

3.1 加強研究者相關知識培訓

黃傲等[9]研究表明，研究者對《藥物臨床試驗質量管理規范》（Good clinical practice，GCP）和相關法規要求知識掌握不充分，對研究方案及相關SOP依從性不高是影響臨床試驗研究質量的重要因素。經常加強對研究者相關知識的培訓至關重要。我院通過多種方式來開展相關培訓，對重要骨干組織外出培訓，在每次啟動會組織相關知識培訓，并定期檢查各專業研究者參加培訓和考核情況。

3.2 完善制度和SOP管理

臨床試驗管理制度建設和SOP推行是保證臨床質量的重要內容。我院機構和各專業分別依照相關法規新要求及時修訂和更新管理制度和SOP內容，并組織研究者學習；在質控檢查時針對新要求進行檢查，發現研究者對制度和SOP依從性不高時及時整改。2014年后將相關管理制度和SOP等主要內容更新為新版本。

3.3 加強環節質量控制

臨床試驗的質量好壞取決于申辦方或合同研究組織（CRO）和研究者對法規要求的遵循和對研究方案的依從，但由于目前申辦方或CRO存在監查計劃不詳、力量薄弱、培訓不足等諸多問題，導致申辦方或CRO監督力量減弱，影響了試驗質量[2，10]。另一方面，機構面臨內部環節質量數量多、檢查人員水平有待提高等問題。因此，加強對內部研究人員的臨床試驗各環節檢查有助于提升試驗質量。我院修訂了臨床試驗質量控制的SOP，規定對每個試驗項目進行3次環節質量檢查，對CRF抽查數不少于5例，同時借鑒EMEA檢查發現問題的分級分類方法對環節質控檢查表問題性質和程度進行修訂，著重從知情同意、臨床試驗實施、臨床試驗記錄、監查情況和試驗藥物管理等環節重點檢查。

3.4 引入項目臨床研究協調員（CRC）

臨床試驗研究過程復雜、工作量大，需要機構和臨床專業投入足夠的人力資源，也需要研究者投入足夠的精力和時間，但現實情況中多數臨床專業難以實現。為解決這些問題，國外臨床試驗配備CRC已有30多年的歷史并取得較好效果。因此，配備經過培訓和有經驗的專業化CRC將有助于提高試驗質量[5]。我院2015年起與一些站點管理組織（Site management organization，SMO）公司引入項目CRC，協助研究者完成臨床試驗。

3.5 實行中心化藥物管理

試驗用藥品的管理是藥物臨床試驗質量管理中非常重要的一環，管理好壞直接影響到藥物臨床試驗的質量和最終結果。我院先是實行藥庫和專業衛星藥房模式來管理試驗用藥品，但由于專業藥物管理人員由研究醫師或護士擔任，研究質量存在不少問題。2016年起我院建立符合要求的藥物臨床試驗機構中心藥房，實行中心化藥物管理，配備2名藥物管理員進行管理。

4 干預成效

4.1 干預前后藥物臨床試驗發現質量問題數比較

實行干預措施后，2015年和2016年發現重要和一般問題總數分別為68、59例次，與實行干預措施前的2014年發現重要和一般問題總數125例次比較差異均有統計學意義（P分別為0.045 09和0.004 46，均小于0.05）。實行干預措施后，2015年和2016年發現重要問題數分別為7、4例次，與實行干預措施前的2014年發現4例次重要問題數比較差異均無統計學意義（P分別為0.089 37和0.563 70，均大于0.05）。2014－2016年均無嚴重問題發生。

4.2 干預前后不同專業藥物臨床試驗發現質量問題數比較

跟蹤呼吸、中西醫結合、內分泌和重癥醫學等不同專業每年藥物臨床試驗發現質量問題數，其分布情況見圖2。

圖2 2014－2016年4個不同專業藥物臨床試驗發現質量問題數分布情況Fig 2 Distribution of the problems occurring in drug clinical trials in 4 different majors during 2014-2016

如圖2所示，呼吸和中西醫結合專業承擔藥物臨床試驗項目復雜程度相對較低，2014－2015年發現質量問題較多；采取干預措施后，2016年發現質量問題數明顯下降，與2014年比較差異有統計學意義（P＜0.05）。而內分泌和重癥醫學專業承擔藥物臨床試驗項目復雜程度相對較高，研究藥物與合并藥物較多，2016年發現質量問題數沒有明顯下降，與2014年比較差異無統計學意義（P＞0.05）。這表明不同專業藥物臨床試驗發現質量問題數有明顯區別，干預效果也有所差異，主要與藥物臨床試驗復雜性和研究藥物類型及品種數多少有較大關系。

5 討論

我院經過對2014年藥物臨床試驗質量管理發現的問題進行分析，結果顯示CRF填寫、受試者知情同意、受試者入選和篩查、研究藥物管理等環節是影響藥物臨床試驗質量的關鍵環節。通過采取加強研究者相關知識培訓、完善制度和SOP管理、加強環節質量控制、引入項目CRC、實行中心化藥物管理等干預措施，2015年和2016年藥物臨床試驗過程發生質量問題數有明顯下降。通過比較干預前后不同專業開展藥物臨床試驗發生質量問題類型和發生頻次，發現采取的干預措施可明顯減少藥物臨床試驗中一般問題的發生，但對重要問題的發生影響不大。不同專業承接藥物臨床試驗項目難易程度有區別，發生問題的環節和程度也有所不同，應在質量控制檢查中加以區分。

藥物臨床試驗數據質量直接影響到結論的真實可靠，獲取完整有效的高質量試驗數據受很多因素影響。本研究發現，CRF填寫是影響藥物臨床試驗質量的重要因素，這一發現與國內其他研究有相似之處。其中一項研究[9]從10項多中心、隨機、雙盲臨床試驗的疑問表調查發現，臨床數據質量常見問題涉及很多環節，這些問題產生原因也很復雜，包括CRF設計不合理，研究者對試驗方案及SOP依從性不高、GCP知識掌握不充分，研究者、CRC及監查員未盡責，以及申辦方及合同研究組織向數據管理人員提供信息不充分。本研究還發現，研究藥物管理也是容易發生質量問題的關鍵環節。黃一玲等[11]利用風險管理理念發現可預防的潛在風險中試驗用藥管理項目最多，有5項，需要加強相關培訓和督查，嚴格執行SOP。本研究還發現一些其他環節，如受試者知情同意、受試者入選和篩查、試驗藥物管理等發生問題雖然不算突出，但仍可能導致嚴重或重要的臨床試驗質量問題出現，影響試驗的科學性和倫理性，值得研究者和管理者高度重視。另一個值得關注的問題是，臨床不同專業由于承擔藥物臨床試驗項目不同，試驗方案復雜程度和項目質量控制要求有所區別，造成發現質量問題的性質和程度也有所不同，如內分泌專業和重癥醫學專業研究對象分別為慢性疾病和重癥患者，觀察指標多，合并用藥也多，試驗方案和過程較為復雜；呼吸專業主要研究某抗菌藥的抗感染治療，中西醫結合專業主要承擔中成藥療效觀察研究，這兩個專業試驗方案復雜程度較低，觀察指標和合并用藥相對較少，通過干預后成效比較明顯。彭朋等[1]研究雖調查了157項Ⅱ～Ⅳ期藥物臨床試驗項目中存在的質量問題，但未對不同專業進行分類分析。

我院采取的干預措施主要針對發現質量問題的關鍵環節入手，干預措施實施后取得了一定成效，而其他研究[9，12]僅對措施進行描述，對干預成效未進行更深入的探討。本研究由于調取的數據僅限于一個機構，研究范圍局限于不同時期、不同專業的藥物臨床試驗，因此難免存在缺陷和偏頗，有待后續更系統和包括更大區域的大數據分析來證實。

綜上所述，藥物臨床試驗質量管理要重視發現質量問題的關鍵環節，并采取針對性干預措施，可獲得較好的改進效果。各研究機構應持續改進藥物臨床試驗質量方可確保臨床研究的科學性和倫理權益保護。今后我院還可從加強信息管理系統的應用、強化試驗研究者系統培訓和引入第三方檢查等方面來提升藥物臨床試驗質量管理水平。

[1] 彭朋，元唯安，胡薏慧，等.藥物臨床試驗的質量問題分析[J].中國新藥與臨床雜志，2015，34（5）：339-342.

[2] 李天萍，沈昊，王輝，等.基于GCP的藥物臨床試驗質量管理探討[J].中華醫學科研管理雜志，2014，27（2）：150-152.

[3] 陳達.臨床試驗用藥品管理問題實例分析[J].中國藥業，2014，23（4）：66-67.

[4] 荊珊，方翼，范華瑩，等.加強國際交流與合作完善臨床試驗體系建立[J].中華醫學科研管理雜志，2014，27（3）：360-362.

[5] 林陽，所偉，劉文芳，等.藥物臨床試驗機構臨床研究協調員管理及運行的經驗[J].中國醫藥，2014，9（10）：1564-1566.

[6] 張倩，孫瑞華，李琳，等.基于質量機能展開（QFD）方法的臨床試驗機構管理系統需求分析研究[J].中華醫學科研管理雜志，2014，27（3）：329-332.

[7] 肖律，林小小，黃樂松，等.淺談醫院藥物臨床試驗質量控制體系的建設[J].中國藥事，2014，28（8）：892-895.

[8] European Medicines Agency.Classification and analysis of the GCP inspection findings of GCP inspections conducted at the request of the CHMP[EB/OL].（2014-12-01）[2017-02-15].http：//www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Other/2014/12/WC500178525.pdf.

[9] 黃傲，孫瑞華，王雨萌，等.臨床試驗數據質量問題與改進措施[J].中日友好醫院學報，2015，29（4）：224-227.

[10] 高敏潔.美國FDA對新藥臨床試驗申辦者和合同研究組織的監管模式[J].中國新藥與臨床雜志，2016，35（2）：109-113.

[11] 黃一玲，許莉，康健，等.藥物臨床試驗機構風險管理模式探討[J].中國新藥雜志，2016，25（3）：305-309.

[12] 王彥榮，李薇，戴欣雅，等.我院藥物臨床試驗培訓存在的問題與對策[J].中國藥房，2015，26（1）：18-20.

Analysis and Intervention on the Key Links of the Quality of Drug Clinical Trials in Our Hospital

WU Jianlong，CHEN Bin，SHE Dingping，HUANG Xiaohan（Office of Clinical Trials Institute，Shenzhen Second People’s Hospital，Guangdong Shenzhen 518035，China）

OBJECTIVE：To discuss the countermeasure on the quality improvement of the drug clinical trials in our hospital based on the discovery of key links of the quality of clinical trials.METHODS：Quality results of 14 drug clinical trials in 10 majors from the drug clinical trial institute in our hospital in 2014 were investigated.Referring to the grading and classifying methods of the inspection problems in European Medicines Agency，the key links of occurring problems were analyzed，and the effects of interventions for key links were evaluated.RESULTS：In 2014，totally 125 important and general problems were found，in which，the numbers of problems occurred in case report form filling，informed consent of subjects，enrolling and screening of subjects，investigational products management accounted for 79.20%.The above 4 links were the key links affecting quality of drug clinical trials.According to strengthening the training about relevant knowledge of the researchers，improving system and standard operation procedures management，enhancing link quality control，introducing project clinical research coordinator，developing centralized drug management and other interventions，the total numbers of found important and general problems in 2015 and 2016 were 68 and 59，respectively.Compared with 2014，the differences were statistically significant（P＜0.05）.The numbers of found important problems in 2015 and 2016 were 7 and 4，respectively.Compared with 2014（4 important problems），the differences were not statistically significant（P＞0.05）.There were no severe problems during 2014-2016.After interventions，numbers of occurring problems in majors with less complex drug clinical trial had obviously declined in 2016.Compared with 2014，the differences were statistically significant（P＜0.05）.While the major with relatively high complexity of drug clinical trial had no obvious decline in 2016.Compared with 2014，the differences were not statistically significant（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Controlling the key links in drug clinical trial process can obviously reduce the occurrence of general problems while has little effect on the occurrence of important problems.It is different for different majors in undertaking drug clinical trial projects，so as the links and degree of occurring problems.It should be distinguished in quality control checking.

Drug clinical trial；Quality control；Intervention

R969.4

A

1001-0408（2017）22-3033-04

2017-02-15

2017-05-09）（編輯：余慶華）

深圳市戰略性新興產業發展專項資金2013年第五批扶持計劃（No.生物產業類第17號）

＊主任藥師，博士。研究方向：臨床藥理、醫院藥學。電話：0755-83366388

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.22.03