方證關系人工神經網絡構建研究
——以《臨證指南醫案?濕》醫案為例

李嘉敏，陳洪宇

浙江中醫藥大學附屬廣興醫院，浙江 杭州 310007

方證關系人工神經網絡構建研究
——以《臨證指南醫案?濕》醫案為例

李嘉敏，陳洪宇

浙江中醫藥大學附屬廣興醫院，浙江 杭州 310007

目的通過人工神經網絡技術構建可根據癥狀體征預測用藥的醫案模型，以《臨證指南醫案?濕》醫案為例，分析方證之間的網狀關系。方法 對《臨證指南醫案?濕》醫案進行篩選，將癥狀、體征、處方藥物等數據規范化后錄入。采用Python語言編程，PyBrain模塊構建并訓練神經網絡模型，MatPlotLib模塊繪制誤差曲線、預測的擬合曲線，評估靈敏度與特異度，NetworkX模塊實現方證網狀關系的可視化表達，分析處方內的藥物及配伍關系與其針對的病證病機或病理環節之間的關系。結果 構建的醫案神經網絡模型預測靈敏度96.15%、特異度75.00%，實現了方證網狀關系的可視化映射及其單個、單組、兩組節點間多角度的分析。結論 人工神經網絡能較好模擬醫案知識的方證關系，網狀關系的可視化組合與呈現可為醫案文獻的方證知識發現提供可行方法。

醫案；葉天士；臨證指南醫案；方證；人工神經網絡；知識發現

清代著名醫家葉天士曾嘆“吾吳濕邪害人最廣”，現代研究也表明，濕邪參與多種慢性病變發生發展過程，如微循環代謝紊亂、能量代謝障礙、局部組織炎癥反應等[1]，因此對濕邪所致疾病的辨治研究值得重視。《臨證指南醫案》[2]出自臨床實踐，以醫案形式記錄診療經驗和思路方法，具有很高的學術價值。通過分析其中的方證規律，研究處方內的藥味及其配伍關系與其針對的病證、病機或病理環節之間的聯系，有助于闡明醫案中的辨證原理。

人工神經網絡（artificial neural network）是模擬人腦神經元的結構與學習功能，建立起輸入與輸出層面的非線性模型的一種算法，廣泛應用于經濟、工程、生物、醫學等領域[3]。根據 Kolmogorov定理，神經網絡可實現對任意非線性函數進行擬合。由于方證關系的邏輯關系具有高度復雜性，難以通過線性回歸模型實現，故神經網絡更為適用。目前，該領域研究多從藥物、癥狀/體征等層面，獨立進行統計學聚類、回歸等分析，其相互關聯的研究鮮有報道。本研究以《臨證指南醫案?濕》醫案為例，基于神經網絡算法，探討醫案數學回歸模型的構建及方證間的網狀關系。

1 資料與方法

1.1 數據來源

《臨證指南醫案?濕》醫案首診數據。排除敘述過于簡略、未明確提及癥狀/體征，或無明確處方用藥的醫案。將原始文本整理為相應的醫案編號、原文序號、患者名氏、臨床表現、處方用藥、辨證依據等。

1.2 數據規范

參考《中醫癥狀鑒別診斷學》[4]規范癥狀/體征，對敘述模糊者，通過上下文理解進行規范，如“溺赤”可能指“尿血”或“小便黃赤”，而醫案中明確指出是“濕郁”之證，故可推斷此處“溺赤”應為“小便黃赤”；對可明確推斷出的缺失信息也需錄入，如通過“二便已通”可以推斷出存在“大便秘結”“小便不通”，應予錄入；對于一些組合性（如“發熱畏寒”）或臨床特征較具體的（如“汗出熱解，繼而復熱”）癥狀/體征信息，則按照科技術語的簡明性、單義性命名原則進行規范；按照文獻[5]“癥狀體征單元假說”，將該類信息規范為“癥狀/體征單元”；對未收入《中醫癥狀鑒別診斷學》的特殊癥狀/體征，按原文錄入。

參考2015年版《中華人民共和國藥典》[6]對藥物名稱進行規范。對涉及道地藥材（如“於術”“茅術”“川斛”）的描述、中藥制法（如“醋炒半夏”“煨草果”）的差異或取用特殊部分（如“降香末”“淡生姜渣”），若影響功效較小者，規范為為同種藥名；若有明顯影響的（如“生姜”“干姜”），分別錄入。對于湯劑合用其他劑型如丸劑，則其他劑型不轉換為草藥，與草藥并列錄入。

1.3 神經網絡構建及訓練

本研究采用 Python語言編程，PyBrain[7]模塊構建并訓練神經網絡模型，MatPlotLib模塊繪制誤差曲線、預測的擬合曲線，評估靈敏度與特異度，NetworkX模塊實現方證網狀關系的可視化表達。

PyBrain為模塊化的機器學習軟件包，可提供功能較強而靈活的機器學習算法。采用PyBrain建立以癥狀/體征為輸入層，以藥物為輸出層的神經網絡，模型選擇前饋神經網絡中的BP神經網絡。為實現非線性的建模，隱含層的傳遞函數（激活函數）選擇雙曲正切函數。在輸出層的傳遞函數選擇方面，由于評估模型的預測性能屬于回歸問題，使用線性函數以保留輸出數值的線性特征，再通過線性變換對輸出值進行歸一化處理（線性函數的輸出數值的變化區間較大，需將其限制在一定區間以符合“是否使用該中藥”的取值意義）。歸一化的算法參考S型修正線性單元中的線性變換方法[8]，能較好保留數據原貌。歸一化的區間可自定義，為適用于后續的分類問題，使數據變化保持在[0，2]區間。對應的算法可簡化表示為其中為歸一化后的輸出值，yi為輸出數據。

輸入層與輸出層的節點數分別由癥狀/體征及藥物數量決定。為提高模型的準確性，本研究剔除低頻（僅1次）癥狀/體征及藥物，以簡化樣本的輸入層與輸出層規模。經篩選，輸入節點由80個減至38個，輸出節點由99個減至49個。隱含層是構建模型的關鍵部分，若設定的節點數過多，會出現容錯性差、過度擬合等問題，若過少又會造成模型的誤差較大。Shibata與Ikeda的隱含層計算方法[9]可提高模型穩定性，參考其公式對隱含層數進行調試。輸出層輸出數值的分類表示方面，可將漸進式的分類用[0，1]間的數值表示[10]。為使后續的分析有層次感，本研究通過設定判定閾值Lambda1＝0.2，Lambda2＝0.8，將輸出數值分為3類：輸出值≤Lambda1時判定為0，認為預測的處方中沒有該藥物；輸出值≥Lambda2時判定為 1，認為預測的處方中用到該藥物；Lambda1＜輸出值＜Lambda2時，認為可能用到該藥物，該數值可反映該藥物使用的趨勢。

醫案類文獻具有各醫案代表性強的特點，因此訓練數據集使用納入研究的全部數據。采用 Excel2010建立原始數據庫，見表1。以“1＝有，0＝無”記錄癥狀/體征及藥物情況，對數據進行規范化處理并簡化規模后，建立用于方證分析的數據庫，見表2。將表2構造為監督學習數據集，用于訓練神經網絡。

記錄輸出每次訓練后的均方誤差，采用MatPlotLib繪圖模塊繪制誤差曲線。設置隱含層為43節點，觀測到當迭代23次時均方誤差開始收斂，2004次訓練后，達到＜1%的目標誤差水平，見圖1。由此構建了包含m個元素的癥狀/體征的集合X與n個元素的藥物集合Y的關聯對應（即方證關系）的非線性數學模型，見圖2。

表1 醫案原始數據

表2 方方證關系原始數據據

圖2 方證關關系神經網絡示意意圖

1.4 方證關關系可視化

按照文文獻[11]網絡圖圖結構，設計計方證網狀關關系對應的可視化化映射方式。以以圓形節點表表示各癥狀/體體征與藥物，節點的大小與其頻頻率成正比，癥狀/體征與與藥物節點間的連連線表示關聯聯，連線粗細表表示關聯強弱弱，即神神經網絡的預測值的大小。為控制復雜雜度，選取一一定的的癥狀/體征與與藥物，用模模型預測每個個癥狀/體征對對應的的藥物聯系，即輸入層該該癥狀/體征的的值為1所計計算得得出的結果。根根據結果建立立相應矩陣。。采用復雜網網絡分分析模塊 NeetworkX繪制制網狀關系圖，布局采采用Fruuchterman-Reingold算法，以實現網狀狀關系的可視化。

2 結果

22..1 納入數據據基本情況

初步納入《臨證指南醫醫案?濕》醫醫案59份，剔剔除復復診醫案7份、未提及癥狀狀/體征醫案3份，最終納納入醫醫案49份。

22..2 頻數分析析

納入數據包含原始癥狀狀/體征135種，規范為為80種種，總出現頻次次為183次。。出現頻率（出現頻次÷÷醫案案數）＞10.000%的癥狀/體體征，即主要要癥狀/體征有有食欲欲不振、身痛、腹瀉、心下下痞、舌白、頭脹、小便便不利利、嘔吐、發熱、痞結等，，見表3。錄錄入藥物原始始數據據145味，規規范為99味，總出現頻次次為312次，其中出現頻率＞10.00%的藥物物有茯苓、厚厚樸、陳皮、滑石石、半夏、苦杏杏仁、生姜、、白術、通草草、薏苡仁、附子子等，見表4。。

頻數分析表明，濕邪所所致疾病的癥癥狀/體征主要要包括括以食欲不振、嘔吐腹瀉、、心下痞滿甚甚至結塊為主主的脾脾胃癥狀，以發發熱、身痛、、頭脹為主的的肌表與經絡絡癥狀狀，以及孔竅氣氣機受阻的癥癥狀如口渴、、小便不利。其病病位與《素問?六元正紀大大論篇》“濕勝勝則濡泄，甚甚則水水閉胕腫”相符。又“隨氣所在，以言其變耳”，濕邪邪隨氣流動，漫漫溢經絡肢體體的游走特性性，在分布廣廣泛的的癥狀中得以體現。濕性黏黏滯，久而傷傷陽，痰濕內停停，因因此舌色白為關鍵舌象。使使用最多的藥藥物為茯苓，體現現了從脾論治治的思路，多多用芳香淡滲滲類藥物溫化化濕邪邪，辨寒熱虛實實而輕重靈活活，使不同部部位的濕邪各各得宣宣通。

表3 《臨證指南醫案?濕》醫案中主要癥狀/體征（＞10.00%）

表4 《臨證指南醫案?濕》醫案中主要藥物（＞10.00%）

2.3 模型的預測性能

隨機選取5份醫案，以其癥狀/體征為輸入層，建立測試數據集，比較經計算后的輸出層與實際用藥的擬合程度。將輸出數據的藥物節點按照節點的數值大小降序排列，篩選出前10位的藥物名稱及其預測數值。若該10味藥物內未包含醫案實際用的藥物，則將序列的藥物從右側依次替換為醫案的實際藥物數據，確保包含了處方的實際值（1或 0）與有效的預測值，以便比較。預測的擬合曲線見圖3。

結果表明，5份醫案的處方用藥基本吻合：實際值為1的藥物共26味，其對應的預測值有25個≥Lambda2（0.80），靈敏度96.15%。實際值為0的藥物共24味，對應的預測值有18個≤Laambda2（0.20），特異度為75.00%。誤差區間[-0.21，0.34]，平均誤差為0.086±0.124，表明該模型可根據癥狀/體征預測藥物，且準確度較高。

2.4 基于模型預測的方證網狀關系

圖3 《臨證指南醫案?濕》隨機醫案預測擬合曲線

表5 《臨證指南醫案?濕》癥狀/體征與藥物關聯矩陣

圖4 《臨證指南醫案?濕》方證網狀關系圖

選取現頻率最高的10種癥狀/體征與11味藥物，用模型預測后，建立10×11矩陣，見表5。基于表5建立網狀關系可視化見圖4。各節點以不同顏色區分癥狀/體征與藥物，節點連線以粗細代表輸出與輸入之間的關聯強度，并根據Lambda2、Lambda1判定后分別顯示為紅色實線、藍色實線與灰色虛線，表示遞減的關聯強度。單個節點分析以白術為例。該節點與發熱、腹瀉為強關聯。白術具燥濕止瀉功效，而圖4提示白術或有退熱功效。但本草類文獻對于其退熱的功效論述較少，《本草綱目》載白術“同蒼術、柴胡，為瘧家必用之藥”，“除胃中熱、肌熱，止汗”，“婦人血虛發熱，小兒脾虛骨蒸，同茯苓、甘草、芍藥煎服”。可見葉天士對白術的理解較深入，而在濕邪所致發熱、腹瀉的情況下使用。

單組節點的分析以癥狀/體征節點“食欲不振”“小便不利”“身痛”為例，其各自對應的連線均為灰色或藍色，即這些癥狀/體征對應藥物的關聯強度不高（≤Lambda2）。同時，這些節點的平均直徑較大表明明這一組癥狀/體征對應的藥物廣泛。“身痛”“食欲不振”“小便不利”分別體現了人體內外上下（肌表、脾胃、體竅）受濕邪侵犯的癥狀，是濕邪致病的代表性臨床表現，對其診斷具有重要意義。

兩組節點間關系的分析以癥狀/體征節點“心下痞”“頭脹”“嘔吐”“舌白”為例，這些節點與藥物節點“茯苓”“陳皮”“半夏”“生姜”“薏苡仁”“苦杏仁”之間，有相互連通且分布密集的紅色連線（分別有4、6、2、3條），表明該兩組節點的關系非常緊密。同時痞結與陳皮、茯苓都是強關聯，提示對于濕邪所致頭部、胃脘部的脹悶不適、舌色白，伴有嘔吐、甚則脘痞結塊者，適用二陳湯組合加減燥濕化痰。生姜與半夏味辛，能散胃中濕飲而止嘔，陳皮與苦杏仁苦辛宣壅，可助姜夏行氣燥濕而除胃脘痞滿。《本草正》言茯苓“利竅”，與薏苡仁共同健脾利濕，凝滯去而清陽得升，頭脹自除。這與《金匱要略》“卒嘔吐，心下痞，膈間有水，眩悸者，小半夏加茯苓湯主之”的運化痰飲思路相互應證。

3 討論

本研究構建《臨證指南醫案?濕》醫案神經網絡模型，可模擬其方證關系，從“癥狀/體征”預測出“藥物”。根據已建立的方證映射關系，計算各個癥狀/體征所對應的多味藥物組合，并加以可視化的組合與呈現，最終實現了方證網狀關系中的單個、單組、兩組節點間的知識發現。

在此基礎上，擴大樣本量，如收集多位名醫治療同一種疾病的醫案，可使模型對該病具備更好的預測性能，對臨床診治可起到輔助決策的作用。同時，本研究也為醫案文獻中方證的知識發現提供了可行的方法。針對本研究中存在的局限性，分析及展望如下。

3.1 神經網絡的適用性

神經網絡的方法存在黑箱部分，因此得出的結果需要經過驗證，分析過程需要尋找文獻證據支持。

3.2 醫案數據的深化研究

本研究主要為神經網絡模型構建研究，所采用的醫案樣本量較小，若用于提供臨床關于某一疾病的決策輔助，需整合更多名家的相關醫案以提高模型的實際準確度與穩定性；本研究僅對高頻癥狀/體征與藥物的方證網狀關系（10×11）進行了分析，仍有大量的知識有待挖掘。由于葉氏醫案未注明藥物劑量，其差異的分析難以開展，有待進一步的劑量標準化研究。同時，一些癥狀/體征（如“頭如蒙”與“神昏”）之間存在遞進關系，在使用神經網絡處理時，或許可統一為同一個癥狀體征，量化賦予不同的值，其數值量化的規范尚待探索。

3.3 更高級的神經網絡模型

基于神經網絡的進一步應用的前沿研究領域如深度學習，也是中醫數據挖掘的趨勢。在該領域的探索有利于從藥物、癥狀/體征、方劑、分型等多個層面，更全面細化地獲取醫案中的知識。

致謝：感謝浙江中醫藥大學提供文獻版權！

[1]汪海東,吳晴,王秀薇,等.中醫濕病的現代認識[J].中醫雜志,2015, 56(13)：1089-1092.

[2]葉天士.臨證指南醫案[M].北京：人民衛生出版社,2006.

[3]張方圓,郁蕓,趙宇,等.人工神經網絡在臨床醫學中的應用[J].北京生物醫學工程,2016,35(4)：318-324.

[4]姚乃禮.中醫癥狀鑒別診斷學[M].北京：人民衛生出版社,2000.

[5]劉保延,張啟明.構建中醫臨床科研信息一體化平臺需要解決的癥狀規范問題[J].中醫雜志,2011,52(20)：1714-1716.

[6]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：一部[M].北京：中國醫藥科技出版社,2015.

[7]SCHAUL T, BAYER J, WIERSTRA D, et al. PyBrain[J]. Journal of Machine Learning Research,2010,11：743-746.

[8]JIN X, XU C, FENG J, et al. Deep learning with S-shaped rectified linear activation units[J]. Computer Science,2015,3：1-8.

[9]SHEELA K G, DEEPA S N. Review on methods to fix number of hidden neurons in neural networks[J]. Mathematical Problems in Engineering,2013(6)：389-405

[10]韓立群.人工神經網絡教程[M].北京：北京郵電大學出版社,2006：71.

[11]劉玉琴,曾建勛,王立學.學術關聯關系可視化系統設計與實現[J].圖書情報工作,2014,58(5)：75-81.

Relationship Between Syndromes and Prescriptions of Damp Disease: a Neural Network-based Study on Cases from Lin Zheng Zhi Nan Yi An Shi

LI Jia-min, CHEN Hong-yu(Guangxing Hospital Affiliated to Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 310007, China)

ObjectiveTaking medical cases in Lin Zheng Zhi Nan Yi An Shi as examples to analyze the network relationship between the syndromes and prescriptions through building a medical case model forecasting medication via artificial neural networks for the syndromes and prescriptions in medical cases. Methods The study screened medical cases in Lin Zheng Zhi Nan Yi An Shi, and standardized and entered the data with Python language programming. PyBrain module was used to build and train a network model. The MatPlotLib module drew the error curve and the predicted fit curve, and evaluated the sensitivity and specificity. NetworkX module realized the visual expression of the network relationship between the syndromes and prescriptions, and analyzed the medicine within the prescriptions and compatibility relationship and the relationship between the pathogenesis and pathology. Results The sensitivity of the constructed medical case network model was 96.15% and the specificity was 75.00%. The visual mapping of the network relationship between the syndromes and prescriptions and the analysis on single, single group, and multi-angle were realized. Conclusion Neural network is capable to simulate the relationship between syndromes and prescriptions of medical knowledge. The visual combination and manifestation of network can provide a feasible solution for the knowledge discovery in medical literature.

medical cases; YE Tian-shi; Lin Zheng Zhi Nan Yi An; syndromes and prescriptions; artifial neural network; knowledge discovery

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.09.023

R2-05；R249

A

1005-5304(2017)09-0091-05

2016-09-01）

（

2016-09-18；編輯：向宇雁）

陳洪宇，E-mail：hzchenhy@126.com