質子泵抑制劑和H2受體拮抗劑預防低劑量阿司匹林引起上消化道損傷的Meta分析

瞿 兵

質子泵抑制劑和H2受體拮抗劑預防低劑量阿司匹林引起上消化道損傷的Meta分析

瞿 兵

目的 比較質子泵抑制劑和H2受體拮抗劑對口服低劑量阿司匹林患者上消化道損傷的預防作用。方法 系統檢索PubMed、The Cochrane Library、Embase、中國知網(CNKI)及萬方數據庫，檢索時間至2016年10月31日。同時查閱相關文獻的引文目錄，納入符合入選標準的臨床研究。結果 最終納入隨機對照試驗15篇。總樣本量為2 093例，其中質子泵抑制劑組1 116例，H2受體拮抗劑組977例。總體結果顯示，與H2受體拮抗劑相比，質子泵抑制劑能夠減少低劑量阿司匹林引起的上消化道出血事件(RR 0.33，95%CI0.20～0.54，P<0.01)。質子泵抑制劑比H2受體拮抗劑更能降低口服低劑量阿司匹林患者的上消化道糜爛或潰瘍的風險(RR 0.35，95%CI0.24～0.52，P<0.01)。結論 相比H2受體拮抗劑，質子泵抑制劑能更有效地預防低劑量阿司匹林導致的上消化道損傷。

質子泵抑制劑；H2受體拮抗劑；阿司匹林；消化道損傷；Meta分析

0 引言

阿司匹林是臨床上使用最廣泛的藥物之一。盡管低劑量阿司匹林(LDA)在心血管疾病的一級和二級預防中效果顯著[1]，但其長期使用可能會造成消化道損傷。流行病學資料顯示，在長期口服LDA的患者中，消化道糜爛和潰瘍的發生率分別為63%和11%，而消化道出血的發生率約為3%[2]。臨床上絕大多數心血管疾病患者無法停用LDA，因此，積極探索有效的防治藥物十分重要。目前，質子泵抑制劑(PPI)被推薦用于預防LDA導致的消化道損傷[3]。但PPI與氯吡格雷之間存在潛在的藥物相互作用，且其長期應用的安全性也有待證實[4]。而H2受體拮抗劑(H2RA)相對便宜，不良反應較輕，因此也是一種可供選擇的消化道黏膜保護劑。已有多項臨床隨機對照試驗比較PPI和H2RA對長期口服LDA患者胃腸道損傷的預防作用，但其結論并不一致。因此，有必要采用Meta分析的方法綜合各研究結果，為LDA相關上消化道損傷的預防策略提供更多依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 本Meta分析遵循PRISMA聲明[5]，檢索的數據庫包括PubMed、The Cochrane Library、Embase、中國知網(CNKI)及萬方數據庫。英文檢索詞為：“proton pump inhibitor” or “PPI” or “omeprazole” or “pantoprazole” or “lansoprazole” or “rabeprazole” or “esomeprazol” or “ilaprazole”、“histamine-2 receptor antagonists” or “H2RA” or “cemetidine” or “famotidine” or “nizatidine” or “ranitidine” or “roxatidine”、“aspirin” or “LDA”。中文檢索詞為：“質子泵抑制劑”或“拉唑”、“H2受體拮抗劑”或“替丁”、“阿司匹林”。檢索時間截至2016年10月31日。同時，查閱相關文獻的引文目錄，以避免漏檢。

1.2 納入與排除標準 納入研究須滿足以下要求：①比較PPI和H2RA兩種藥物對LDA相關上消化道損傷的預防作用的隨機對照試驗；②樣本量不少于30例，觀察時間不少于1個月；③提供了本研究所需的終點數據，即上消化道出血事件或糜爛、潰瘍事件。排除比較PPI和H2RA對胃腸道損傷治療效果的臨床研究。

1.3 數據提取與質量評價 所需提取的基本資料包括研究作者、年份、樣本量、干預措施、患者年齡和性別、聯合應用的其他抗血小板藥物、觀察時間等，并記錄各研究終點事件的發生情況。采用Cochrane風險偏倚評估工具對納入研究進行質量評價[6]，包括隨機序列產生、分配隱藏、對實施者和參與者實施盲法、對結局評價實施盲法、結局數據完整性和選擇性報道等6個方面。

1.4 統計學分析 采用相對危險度(RR)及其95%置信區間(CI)作為本研究的效應量。納入研究間的異質性評估采用χ2檢驗，P<0.1表明異質性存在。以I2值代表異質性大小。當I2<50%時，提示異質性不明顯，采用固定效應模型合并效應量，否則采用隨機效應模型。根據研究樣本量(≥90或<90)、觀察時間(≥6個月或<6個月)、是否聯合使用氯吡格雷、發表語言(中文或英文)等因素對研究終點進行亞組分析，并通過單次排除一個研究的方式進行敏感性分析。發表偏倚通過漏斗圖進行直觀判斷，并采用Egger檢驗定量分析。采用STATA 12.0軟件進行統計學分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入研究的基本特征 最初檢索得到文獻378篇，通過閱讀題目或摘要后排除331篇。剩余47篇文獻經過進一步閱讀全文后排除32篇，最終納入15項隨機對照試驗[7-21]。總樣本量為2 093例，其中PPI組1 116例，H2RA組977例。患者的平均年齡范圍為45～75歲，男性占69%。共7項隨機試驗聯合使用了氯吡格雷抗血小板治療。研究的觀察時間為1～13個月(表1)。在研究質量方面，有8項報道了隨機序列生成的方法，4項采用了分配隱藏和雙盲設計，4項對結局評價者實施了盲法，5項結局數據報道完整。所有研究均未見明顯的選擇性報道情況。

表1 納入研究基本信息

注：PPI：質子泵抑制劑；H2RA：H2受體拮抗劑；—：未報道數據

2.2 上消化道出血的Meta分析結果 有12項研究報道了口服LDA患者上消化道出血的發生情況，共計患者1 902例。上消化道出血在PPI組患者中的發生率為1.9%(19/1 022)，而在H2RA組患者中的發生率為5.5%(48/880)。各研究間無明顯異質性(I2=0%,P=0.86)，故采用固定效應模型合并數據。Meta分析結果顯示，與H2RA相比，PPI可明顯減少口服LDA患者的上消化道出血事件(RR 0.33，95%CI0.20～0.54，P<0.01)。見圖1。

2.3 上消化道糜爛、潰瘍的Meta分析結果 有

12項研究提供了口服LDA患者上消化道糜爛、潰瘍事件的數據，共計患者1 623例。PPI組患者上消化道糜爛、潰瘍的發生率為3.6%(30/838)，而H2RA組患者的發生率為10.3%(81/785)。各研究間不存在異質性(I2=0%,P=0.76)，故采用固定效應模型進行數據合并。Meta分析結果表明，PPI相比H2RA可明顯降低口服LDA患者的上消化道糜爛、潰瘍風險(RR 0.35，95%CI0.24～0.52，P<0.01)。見圖2。

2.4 亞組及敏感性分析 根據研究樣本量、觀察時間、是否聯合應用氯吡格雷及發表語言對本研究的終點進行亞組分析，結果表明，在樣本量較小的亞組中，PPI和H2RA在預防LDA導致的上消化道出血方面無明顯差異(RR 0.25，95%CI0.05～1.16，P=0.08)。而在其他亞組中，PPI在預防上消化道損傷方面均優于H2RA(表2)。單次排除一個研究后，剩余研究的合并RR值未見明顯變化，說明本Meta分析的結果相對穩定。

圖1 上消化道出血風險的森林圖

圖2 上消化道糜爛、潰瘍風險的森林圖

2.5 發表偏倚 對上消化道出血風險進行發表偏倚檢測，其漏斗圖直觀對稱，Egger檢驗表明不存在發表偏倚(P=0.52)。而上消化道糜爛、潰瘍風險的漏斗圖不對稱，Egger檢驗提示發表偏倚的存在(P=0.02)。

3 討論

隨著心血管疾病發病率的逐年升高，LDA的臨床應用也相應增多，因此，選擇合適的抗酸藥物對預防LDA導致的上消化道損傷十分重要。本Meta分析通過匯總15項隨機對照試驗的數據，發現PPI比H2RA更能減少長期口服LDA患者的上消化道出血事件，且PPI能進一步降低口服LDA患者消化道糜爛、潰瘍的發生風險。

LDA主要通過局部和全身作用引起消化道損傷[22]。在局部，LDA對胃腸道黏膜具有刺激作用，通過直接作用于黏膜磷脂層而破壞黏膜的疏水屏障；LDA在胃內降解使得白三烯等細胞毒性物質含量增多，進而刺激并損傷胃腸黏膜。在全身，LDA可抑制環氧化酶活性使黏膜前列腺素生成減少，黏液和碳酸氫鹽分泌量降低，同時減少黏膜血流量，影響黏膜上皮細胞的自身修復。PPI可抑制胃壁細胞內H+-K+-ATP酶的活性，從而降低基礎狀態和各種刺激下的胃酸分泌。而H2RA雖可降低基礎胃酸分泌，但對部分刺激(如二丁基環腺苷酸)引起的胃酸分泌并無抑制作用。此外，也有研究報道,PPI可以通過調節環氧化酶-2而增加胃內前列腺素含量[23]。因此，PPI較H2RA能更好地發揮抗酸和保護胃腸黏膜的效應，從而進一步降低LDA引起的消化道損傷的風險。

在本研究的小樣本亞組中，我們并未觀察到PPI在預防LDA引起的上消化道出血方面優于H2RA，這可能與小樣本研究的統計學效能不足有關。此外，PPI對氯吡格雷抗血小板活性的抑制效應也是近年來關注的問題。但是，目前尚無有力的證據表明PPI可增加服用氯吡格雷的心血管病患者的不良心血管事件。出于安全性考慮，相關指南推薦盡量避免使用與氯吡格雷相互作用較強的PPI，如奧美拉唑或埃索美拉唑[22]。

本研究有以下不足：①多數納入試驗并未報道盲法和分配隱藏的實施情況，可能存在潛在的偏倚；②因原始研究中缺失相關數據，我們無法根據患者的幽門螺桿菌感染情況、既往消化道損傷病史等因素進行亞組分析，無法探究這些因素對研究終點的影響；③由于語言限制，我們只能檢索中英文研究，這可能是造成部分研究終點存在發表偏倚的原因；④本Meta分析納入的均為亞洲人群研究，因此，尚不能明確我們的結論是否也適用于歐美人群。

表2 亞組分析結果

綜上所述，PPI對LDA相關上消化道損傷的預防作用優于H2RA。鑒于本研究的局限性，該結論尚需更多設計良好的大樣本隨機對照試驗來進一步證實。

[1] Hennekens CH,Dalen JE.Aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease:current knowledge and future research needs[J].Trends Cardiovasc Med,2014,24(8):360-366.

[2] Iwamoto J,Saito Y,Honda A,et al.Clinical features of gastroduodenal injury associated with long-term low-dose aspirin therapy[J].World J Gastroenterol,2013,19(11):1673-1682.

[3] Hsu PI,Tsai TJ.Epidemiology of upper gastrointestinal damage associated with low-dose aspirin[J].Curr Pharm Des,2015,21(35):5049-5055.

[4] Corleto VD,Festa S,Di Giulio E,et al.Proton pump inhibitor therapy and potential long-term harm[J].Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes,2014,21(1):3-8.

[5] Moher D,Liberati A,Tetzlaff J,et al.Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses:the PRISMA statement[J].BMJ,2009,339:b2535.

[6] 谷鴻秋,王楊,李衛.Cochrane偏倚風險評估工具在隨機對照研究Meta分析中的應用[J].中國循環雜志,2014,29(2):147-148.

[7] 郭敏,王靜,鄒陽春,等.埃索美拉唑在預防長期服用小劑量阿司匹林引起胃黏膜損傷中的臨床療效[J].中華消化雜志,2009,29(7):481-482.

[8] Ng FH,Wong SY,Lam KF,et al.Famotidine is inferior to pantoprazole in preventing recurrence of aspirin-related peptic ulcers or erosions[J].Gastroenterology,2010,138(1):82-88.

[9] Tunggal P,Ng FH,Lam KF,et al.Effect of esomeprazole versus famotidine on platelet inhibition by clopidogrel:a double-blind,randomized trial[J].Am Heart J,2011,162(5):870-874.

[10]Ng FH,Tunggal P,Chu WM,et al.Esomeprazole compared with famotidine in the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients with acute coronary syndrome or myocardial infarction[J].Am J Gastroenterol,2012,107(3):389-396.

[11]Yano H,Tsukahara K,Morita S,et al.Influence of omeprazole and famotidine on the antiplatelet effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes:a prospective,randomized,multicenter study[J].Circ J,2012,76(11):2673-2680.

[12]胡蓮,周濤,夏云鶴.雷貝拉唑在預防長期服用小劑量阿司匹林引起胃粘膜損傷中的作用[J].中國現代醫藥雜志,2012,14(11):100-101.

[13]孫蓉蓉,何燕青,李睿.雷貝拉唑預防老年人小劑量阿司匹林致胃腸黏膜損傷40例[J].中國現代藥物應用,2012,6(11):79-80.

[14]王靜,周桂坤,郭敏,等.埃索美拉唑、法莫替丁和鋁碳酸鎂預防急性冠脈綜合征患者上消化道損傷的效果[J].中國心血管病研究,2012,10(3):191-195.

[15]王艷平,王融江.蘭索拉唑預防長期服用小劑量阿司匹林引起胃黏膜損傷的臨床療效觀察[J].海峽藥學,2012,24(2):114-115.

[16]逯保軍,喬亞京,尹遇冬.奧美拉唑對介入治療術后氯吡格雷和阿司匹林聯合抗血小板效應的影響[J].中國實用醫刊,2013,40(13):87-88.

[17]王喆,楊新春,蔡軍,等.不同質子泵抑制劑對急性心肌梗死冠狀動脈介入治療術后氯吡格雷抗血小板功能的影響[J].中國醫刊,2013,48(5):20-22.

[18]蘆艷,徐志欣,李靖,等.奧美拉唑與法莫替丁對經皮冠狀動脈介入術后雙重抗血小板患者血小板聚集及臨床預后的不同影響[J].中國傷殘醫學,2014,22(7):93-95.

[19]秦斯敏,譚建榮,鐘衛一,等.艾普拉唑腸溶片在預防長期服用小劑量阿司匹林引起胃粘膜損傷中的臨床應用[J].河北醫學,2014,20(12):2041-2044.

[20]Chan FK,Kyaw M,Tanigawa T,et al.Similar efficacy of proton-pump inhibitors vs H2-receptor antagonists in reducing risk of upper gastrointestinal bleeding or ulcers in high-risk users of low-dose aspirin[J].Gastroenterology,2017,152(1):105-110.e1.

[21]史立信,霍春青,臧穎卓,等.埃索美拉唑鎂預防長期服用小劑量阿司匹林致胃黏膜損傷的臨床研究[J].臨床合理用藥雜志,2016,9(10):7-9.

[22]抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識組.抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識(2012更新版)[J].中華內科雜志,2013,52(3):264-270.

[23]孫為豪,歐希龍,俞謙,等.質子泵抑制劑對胃粘膜環氧化酶-2表達的影響[J].現代消化及介入診療,2002,7(3):46-50.

Meta-analysis of the preventive effects of proton-pump inhibitors versus H2-receptor antagonists on low-dose aspirin-induced upper gastrointestinal injury

QU Bing

(Department of Gastroenterology,the Central Hospital of Enshi Autonomous Prefecture,Enshi 445000,China)

Objective To compare the preventive effects of proton pump inhibitors with H2-receptor antagonists on upper gastrointestinal injury in patients receiving oral low-dose aspirin.Methods A systematical search was conducted in PubMed,the Cochrane Library,Embase,CNKI and Wanfang databases until October 31,2016,complemented with reference scrutiny of relevant literatures,to indentify clinical studies eligible for inclusion.Results A total of 15 randomized controlled trials were finally included with 2 093 participants.There were 1 116 patients in the proton pump inhibitors group and 977 patients in the H2-receptor antagonists group.Pooled results demonstrated that compared with H2-receptor antagonists,proton pump inhibitors were associated with less fewer gastrointestinal bleeding events induced by low-dose aspirin (RR 0.33，95%CI0.20～0.54，P<0.01).Moreover,proton pump inhibitors could reduce the risk of gastrointestinal erosions or ulcers (RR 0.35，95%CI0.24～0.52，P<0.01) as compared with H2-receptor antagonists in low-dose aspirin users.Conclusion Compared with H2-receptor antagonists,proton pump inhibitors are more effective in the prevention of upper gastrointestinal injury caused by low-dose aspirin.

Proton pump inhibitors;H2-receptor antagonists;Aspirin;Gastrointestinal injury;Meta-analysis

2016-12-02

湖北省恩施土家族苗族自治州中心醫院中醫部消化內科,湖北 恩施 445000

10.14053/j.cnki.ppcr.201708009