DRD3基因Ser9Gly多態性與抗精神病藥物療效的Meta分析

王麗萍，宋金春

DRD3基因Ser9Gly多態性與抗精神病藥物療效的Meta分析

王麗萍，宋金春

目的 系統評價DRD3基因Ser9Gly多態性與抗精神病藥物的療效，為臨床提供循證參考。方法 計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Web of Science、中國知網、萬方數據庫、維普數據庫，收集DRD3基因Ser9Gly突變與抗精神病藥物療效的非隨機試驗，提取資料并評價質量后，采用STATA 12.0統計軟件進行Meta分析。結果 共納入11項，合計1 254例患者。Meta分析結果顯示，DRD3基因Ser9Gly突變與抗精神病藥物療效有顯著性差異。未見明顯發表偏倚。結論 DRD3基因Ser9Gly多態性與抗精神病藥物療效有關。

Ser9Gly；基因多態性；抗精神病藥物；Meta分析

0 引言

抗精神病藥物在治療精神障礙方面具有至關重要的地位[1]，然而，高達30%的精神分裂癥患者使用抗精神病藥物療效不佳、依從性差，這種個體間的藥物療效差異可能從遺傳藥理學角度解釋[2]。目前，抗精神病藥物療效與基因多態性的相關性已成為個體化醫療的研究熱點，其中，基因DRD3的rs6280位點的突變成為其中焦點之一。DRD3的rs6280突變可使DRD3受體N端的絲氨酸(Ser)被甘氨酸(Gly)代替，從而使該受體與多巴胺結合力增加，可能影響抗精神病藥物的療效。研究者對DRD3的Ser9Gly多態性與抗精神病藥物療效的關系研究結果不一[3-6]，為此，本文對這一問題進行了Meta分析，探討DRD3的Ser9Gly多態性與抗精神病藥物療效的關系。

1 資料與方法

1.1 文獻篩選標準

1.1.1 文獻收錄標準 ①國內外公開發表的實驗性研究或列隊研究文獻；②中文或英文；③文獻內容是關于DRD3基因的Ser9Gly多態性與抗精神病藥物療效關系的研究；④研究對象為按中國診斷分類系統及診斷標準(Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disorder，CCMD-3)或符合疾病和有關健康問題的國際統計分類第10次修訂本(International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，Tenth Revision，ICD-10)、精神障礙診斷與統計手冊-Ⅲ-R/Ⅳ(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Ⅲ-R/Ⅳ，DSM-Ⅲ-R/Ⅳ)確診的精神障礙患者，年齡、性別、種族不限；⑤研究對象在實驗期間僅服用抗精神病藥物;⑥入選文獻藥物療效采用評定量表評價，如陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Symptoms Scale，PANSS)、臨床療效總評量表(Clinical Global Inpression，CGI)、功能大體評定量表(Global Assessment Function，GAF)、大體評定量表(Global Assessment Scale，GAS)、簡明精神病評價量表(Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS)、臨床總體療效總評印象量表(Clinical Global Impression，Global Improvement scale，CGI-I)和陰性癥狀量表(Scale for the Assessment for Negative Symptoms，SANS)，依據患者得分增減分為有效、無效2組，通過計算OR值和95%CI，評價DRD3基因Ser9Gly多態性與抗精神病藥物療效的關系。

1.1.2 文獻排除標準 ①排除隨機試驗、摘要、綜述文章、病例報告；②排除重復發表文獻。保留總報告，排出分報告，對于連續發表的研究，保留末次發表文獻；③排除非臨床研究(包括動物實驗、體外實驗、藥物經濟學研究、藥物代謝研究)；④排除精神障礙合并其他疾病患者;⑤排除使用抗精神病藥物與其他藥物聯合用藥的患者。

1.2 資料來源 計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Web of Science、中國知網、萬方數據庫、維普數據庫，同時采用文獻追溯的方法，檢索DRD3基因Ser9Gly多態性與抗精神病藥物療效，檢索時限為建庫起至2016年11月。中文檢索詞：抗精神病藥物、多巴胺D3受體基因、DRD3。英文檢索詞：antipsychotics、dopamine D3 receptor gene、DRD3。

1.3 文獻質量評估 納入研究的方法學質量評價采用紐卡斯爾-渥太華量表(the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)，通過研究人群選擇、可比性、暴露評價和結果評價3個類別進行質量評價，其中，研究人群選擇4分，可比性2分，暴露評價和結果評價3分，最高9分[7]。

1.4 資料提取 由2位研究者根據納入、排除標準獨立通過計算機及人工檢索閱讀全文，交叉核對，意見出現分歧進行討論解決。資料提取內容主要包括：①研究來源：研究ID，文獻出處，發表年限；②研究方法：研究設計，研究時間，序列產生，分配隱藏，盲法；③研究對象：總數，年齡，性別，診斷標準，干預措施，干預時間；④結局：結局指標，測量單位。

1.5 統計分析 應用STATA 12.0軟件進行數據處理分析。納入研究的異質性分析采用Q檢驗和I2統計量，當P<0.10或I2>50%時，提示研究間異質性有統計學差異；當P>0.1，且I2<50%時提示研究間異質性無統計學差異。分析顯示無異質性時，采用固定效應模型進行合并統計，反之采用隨機效應模型合并資料，計算各項研究合并后的RR值和95%CI，用森林圖描述各項研究結果的特征。檢驗水準α=0.05，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻概況 初步檢索到799篇文獻，通過閱讀題目和摘要篩選出22篇有關的臨床研究，再通過閱讀全文，根據預先設定的文章和研究對象納入與排除標準，排除9篇不符合標準的文獻，2篇重復，最終納入文獻11篇，其中，9篇英文文獻，2篇中文文獻，納入的研究年份最早為1996年，最晚為2010年。見圖1。

圖1 文獻篩選和納入流程圖

2.2 文獻質量評價和資料提取結果 納入的11篇文獻中，Hwang等NOS評分為6分，其余文獻評分均在7分以上。對每篇納入文獻進行相關數據的提取，見表1、表2。

2.3 統計分析結果

2.3.1 以患者改善情況評價藥物療效 選取等位基因模型(Ser vs. Gly)、共顯性基因模型(Ser/Ser vs. Ser/Gly，Ser/Ser vs. Gly/Gly)顯性基因模型(Ser/Ser vs. Ser/Gly+Gly/Gly)、隱性基因模型(Ser/Ser+Ser/Gly vs. Gly/Gly)和超顯性基因模型(Ser/Ser+Gly/Gly vs. Ser/Gly)，共5種主要的基因模型進行Meta分析。

等位基因模型：異質性檢驗結果顯示，各項研究存在統計學異質性，故采用隨機效應模型(P=0.095，I2=38.1%)。Meta分析結果顯示，在等位基因模型下，DRD3的rs6280位點多態性與抗精神病藥物療效無統計學意義(OR=0.85，95%CI0.66～1.08，P=0.189)。見圖2。

共顯性基因模型(Ser/Ser vs. Gly/Gly)：異質性檢驗結果顯示，各項研究存在統計學異質性(P=0.093，I2=39.7%)，故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示,在共顯性基因模型(Ser/Ser vs.Gly/Gly)下，DRD3的rs6280位點多態性與抗精神病藥物療效無統計學意義(OR=0.98，95%CI0.47～2.05，P=0.961)。見圖3。

表1 納入文獻一般資料

表2 納入文獻的有效性情況

圖2 DRD3基因多態性與抗精神病藥物療效的森林圖(Ser vs. Gly)

圖3 DRD3基因多態性與抗精神病藥物療效的森林圖(Ser/Ser vs. Gly/Gly)

共顯性基因模型(Ser/Ser vs. Ser/Gly)：異質性檢驗結果顯示，各項研究存在統計學異質性(P=0.087，I2=39.3%)，故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，在共顯性基因模型(Ser/Ser vs. Ser/Gly)下，DRD3的rs6280位點多態性與抗精神病藥物療效有統計學意義(OR=0.67，95%CI0.47～0.95，P=0.023)。見圖4。

隱性基因模型：異質性檢驗結果顯示，各項研究存在統計學異質性(P=0.096，I2=39.3%)，故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，在隱性基因模型下，DRD3的rs6280位點多態性與抗精神病藥物療效無統計學意義(OR=1.17，95%CI0.58～2.36，P=0.658)。見圖5。

圖4 DRD3基因多態性與抗精神病藥物療效的森林圖(Ser/Ser vs. Ser/Gly)

圖5 DRD3基因多態性與抗精神病藥物療效的森林圖(Ser/Ser+Ser/Gly vs. Gly/Gly)

顯性基因模型：異質性檢驗結果顯示，各項研究存在統計學異質性，故采用隨機效應模型(P=0.093，I2=38.3%)。Meta分析結果顯示，在顯性基因模型下，DRD3的rs6280位點多態性與抗精神病藥物療效有統計學意義(OR=0.70，95%CI0.50～0.98，P=0.036)。見圖6。

超顯性基因模型：異質性檢驗結果顯示，各項研究存在統計學異質性，故采用隨機效應模型進行Meta分析(P=0.063，I2=43.0%)。Meta分析結果顯示，在超顯性基因模型下，DRD3的rs6280位點多態性與抗精神病藥物療效有統計學意義(OR=0.67，95%CI0.48～0.95，P=0.023)。見圖7。

圖6 DRD3基因多態性與抗精神病藥物療效的森林圖(Ser/Ser vs. Ser/Gly+Gly/Gly)

圖7 DRD3基因多態性與抗精神病藥物療效的森林圖(Ser/Ser+Gly/Gly vs. Ser/Gly)

2.3.2 敏感性分析 采用不同模型進行敏感性分析，當采用固定效應模型時，其結果與隨機效應模型無顯著性差異，表明本次Meta分析結果較穩健。

2.3.3 發表偏倚分析 應用STATA 12.0軟件Begg檢驗和Egger檢驗分析發表偏倚。DRD3基因rs6280位點多態性的等位基因模型Begg檢驗P=0.213，Egger檢驗P=0.075；共顯性基因模型(Ser/Ser vs. Gly/Gly)的Begg檢驗P=0.536，Egger檢驗P=0.219；共顯性基因模型(Ser/Ser vs. Ser/Gly)的Begg檢驗P=0.640，Egger檢驗P=0.303；隱性基因模的Begg檢驗P=0.386，Egger檢驗P=0.148；顯性基因模型的Begg檢驗P=0.436，Egger檢驗P=0.105，超顯性基因模型的Begg檢驗P=0.755，Egger檢驗P=0.499。上述檢驗P>0.05，進一步提示各研究中無顯著的發表偏倚。

3 結論

本研究通過Meta分析對DRD3基因多態性與抗精神病藥物療效進行系統評價，發現DRD3的rs6280位點多態性在共顯性基因模型(Ser/Ser vs. Ser/Gly)、顯性基因模型、超顯性基因模型下與抗精神病藥物療效均有統計學差異，提示醫師在用藥時應注重實施個體化方案，在制定給藥方案時將患者的基因型納入考量因素。Meta分析可對同一主題多個樣本研究結果進行綜合，增大樣本量，提高統計效能，以更廣闊的角度分析所納入的研究結果間的不一致性[16]。Meta分析結果受納入文獻的影響較大，常見的偏倚是發表偏倚，本文通過Begg檢驗和Egger檢驗分析未發現顯著的發表偏倚。同時，本文進行了敏感性分析，結果穩健，具有一定的可信度，但是本文仍存在一定的局限：首先，納入文獻的原始研究的評價標準、定義有效標準不同，對于計數資料結果產生一定影響；其次，未對納入文獻的患者種族因素進行考量，不同種族間的藥物基因組差異大，受納入文獻數和納入文獻研究本身的限制，本文未對種族因素進行分析[2,12]；最后，納入文獻數量偏少，納入研究對象數量偏小。

綜上，DRD3基因Ser9Gly多態性與抗精神病藥物療效有顯著相關性，今后期待開展更多的多中心、大樣本、同質性好的DRD3基因多態性與抗精神病藥物療效的實驗研究，為臨床治療提供更可靠的依據。

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Meta-analysis of the association of DRD3 gene Ser9Gly polymorphism with the efficacy of antipsychotics

WANG Li-ping,SONG Jin-chun

(Department of Pharmacy,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,China)

Objective To systematically review the association of DRD3 gene Ser9Gly polymorphism with the efficacy of antipsychotics,and provide evidence-based reference for clinical treatment.Methods Non-randomized trials about the association of DRD3 gene Ser9Gly polymorphism with the efficacy of antipsychotics were retrieved from Cochrane Library,PubMed,Web of Science,NCBI,Wanfang Database and Weipu Database.Meta-analysis was performed by using STATA software after data extraction and quality evaluation.Results Totally 11 studies were enrolled,involving 1 254 patients.Results of meta-analysis showed that DRD3 gene Ser9Gly polymorphism was significantly associated with the efficacy of antipsychotics.Conclusion DRD3 gene Ser9Gly polymorphism has correlation with the effects of antipsychotics.

Ser9Gly;Gene polymorphism;Antipsychotics;Meta-analysis

2016-12-27

武漢大學人民醫院藥學部，武漢 430060

10.14053/j.cnki.ppcr.201708010