注意力缺陷多動障礙患兒哌甲酯治療期間心率變異性變化的臨床研究

趙 娜，任鳳龍，程海燕

注意力缺陷多動障礙患兒哌甲酯治療期間心率變異性變化的臨床研究

趙 娜1，任鳳龍2，程海燕1

目的 探討心率變異性(HRV)在注意力缺陷多動障礙(ADHD)患兒哌甲酯治療期間的變化。方法 選取2014-2015年來我院就診的ADHD患兒80例，其中完成連續12周哌甲酯治療36例。采用ADHD診斷量表(父母版)和持續性操作測驗(CPT)評定治療前后患兒行為；檢測患兒治療前后HRV指標，包括心率、RR間期標準差(SDNN)、相鄰RR間期差的均方根(RMMSD)、總頻率(TP)、高頻(HF)、低頻(LF)、極低頻(VLF)、交感-副交感神經功能平衡指數(LF/HF)。采用Pearson相關性分析ADHD患兒行為與HRV參數的關聯性。結果 治療前，心率、HF、LF/HF與注意缺陷分呈負相關(r=-0.278、-0.229、-0.251，P=0.012、0.035、0.008)；心率與量表總分呈負相關(r=-0.259，P=0.032)；VLF與CPT錯誤數呈負相關(r=-0.239，P=0.045)。治療前后心率、RMSSD、HF比較差異有統計學意義(t=4.615、3.027、3.192，P=0.027、0.048、0.046)，治療前后心率、RMSSD、TP、LF、HF呈正相關(r=0.395、0.564、0.352、0.342、0.332，P=0.021、0.008、0.025、0.035、0.031)。結論 HRV可作為ADHD治療的心理生理標志物，用于輔助評價ADHD患兒的治療效果。

注意力缺陷多動癥；哌甲酯；心率變異性；自主神經系統

0 引言

注意力缺陷多動障礙(ADHD)是一種常見的在兒童期起病，以注意力渙散、多動和沖動為典型癥狀的行為障礙性神經精神類疾病。該病全球學齡期兒童及青少年患病率約為5.29%，我國約為4.25%～5.83%[1]。目前ADHD的診斷尚缺乏統一標準。在我國常用的診斷依據是美國精神病學會《精神障礙診斷和統計手冊》和《中國精神障礙疾病分類與診斷標準》[2]。但這些診斷標準主要依據采集病史，觀察和描述行為表現，缺乏客觀評價指標，易受主觀因素的影響。心率變異性(HRV)是一項通過時域和頻域分析心跳間期的變化，反映自主神經功能活動的無創、穩定、準確、可重復且易行的心電監測客觀指標，目前廣泛應用于心血管和精神障礙等疾病的臨床診斷[3]。本研究擬通過監測ADHD患兒在哌甲酯治療前后HRV的變化，初步闡釋自主神經系統與ADHD的關系，評估HRV是否可作為ADHD心理生理生物標志物應用于臨床實踐。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2014年2月至2015年12月在我院就診的80例ADHD患兒，年齡6～12歲，平均(8.16±2.10)歲；男65例，女15例。入選標準：①符合DSM-Ⅳ中ADHD診斷標準[4]；②就診前1個月內未使用過其他精神活性藥物治療和/或系統心理治療者；③排除兒童精神分裂癥、抑郁癥、精神發育遲滯、孤獨癥及其他廣泛性發育障礙的患兒；④排除合并明顯軀體疾病或神經系統疾病者；⑤排除具有哌甲酯治療禁忌證的患兒。本研究獲得醫院倫理委員會批準，所有受試者均由其監護人簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 采用鹽酸哌甲酯(蘇州第一制藥有限公司，批號：國藥準字H32023102，10 mg/片)開放治療[5]。起始劑量為5 mg/d。根據父母和教師報告的治療效應和不良反應，每周調整劑量，藥物治療持續12周。本研究中平均終末劑量為(17.23±8.93) mg/d，單位體重劑量為(0.48±0.20) mg/(kg·d)。

1.2.2 ADHD診斷量表 于治療前后由監護人填寫DSM的父母版ADHD診斷量表，以評估患兒癥狀[6]。該量表包括2個維度18個癥狀學條目，癥狀評估指標為注意缺陷分、多動沖動分、量表總分。得分越高表明ADHD癥狀越嚴重。醫生對監護人解釋量表條目從而保證其理解含義。

1.2.3 持續性操作測驗(CPT) 于治療前后采用電腦人機對話方式，提示持續性操作任務，運行美國E-prime軟件呈現刺激(0～9單個呈現的阿位伯數字與7幅相似圖片)。測驗指標：反應時間、漏報數、錯誤數。

1.2.4 HRV檢測 于治療前后采用DMS(美國DM Software公司)心電分析儀采集信號，HRV分析軟件分析HRV指標。HRV指標包括：心率、RR間期標準差(SDNN)、相鄰RR間期差的均方根(RMMSD)、總頻率(TP)、高頻(HF)、低頻(LF)、極低頻(VLF)、交感-副交感神經功能平衡指數(LF/HF)。HRV相關指標的判斷標準參照《中華心血管病雜志》編委會HRV對策專題組制定的“心率變異性檢測臨床應用的建議”[7]。

2 結果

2.1 一般臨床資料 80例ADHD患兒，男65例，女15例，年齡(8.16±2.10)歲，體重(32.51±10.32) kg；ADHD診斷量表：注意缺陷分為17.78±4.53，多動沖動分為13.18±6.21，量表總分為30.96±10.32；CPT反應時間(912.21±194.04) ms，漏報數25.43±2.10，錯誤數32.32±1.32。其中，完成12周哌甲酯治療的ADHD患兒36例。

2.2 HRV參數與ADHD診斷量表分數及CPT相關性分析 80例ADHD患兒HRV參數與ADHD診斷量表分數Pearson相關性分析表明，心率、HF、LF/HF與注意缺乏分呈負相關(P<0.05)；心率與量表總分呈負相關(P<0.05)。見表1。80例ADHD患兒HRV參數與CPT pearson相關性分析表明僅VLF與錯誤數呈負相關(P<0.05)，其他參數均不相關。見表2。

表1 ADHD患兒HRV參數與ADHD診斷量表分數相關系數

2.3 ADHD患兒哌甲酯治療前后ADHD診斷量表分數及HRV參數變化 哌甲酯治療的36例ADHD患兒治療前后注意力缺陷分、多動沖動分及總分差異均有統計學意義(P<0.05)，說明哌甲酯治療ADHD療效較好；治療前后心率、RMSSD、HF比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表2 ADHD患兒HRV參數與CPT相關系數

表3 ADHD患兒哌甲酯治療前后ADHD診斷量表分數及HRV參數變化

Pearson相關性分析表明，ADHD患兒哌甲酯治療前后心率、RMSSD、TP、LF、HF呈正相關(P<0.05)，見表4。

表4 ADHD患兒哌甲酯治療前后HRV參數相關系數

3 討論

ADHD診斷主要是通過病史采集、一般體格檢查、心理評估及美國精神疾病診斷與手冊的應用[8-9]。這些診斷方法受主觀因素影響較大，易漏診或誤診。因此，近年研究者嘗試探索多種實驗室檢查方法定量診斷ADHD。雖然近年使用CPT診斷ADHD較普遍，但仍然缺乏ADHD生物標志物客觀診斷ADHD。因此，開發新的ADHD診斷標志物具有重要意義。

HRV是通過逐次檢測竇性心搏間心動周期的微小差異，分析評價自主神經系統活性和定量評估心臟交感神經與迷走神經張力及其平衡性的一種無創、穩定、準確且易行的檢測方法[10]。目前，HRV廣泛應用于心血管[11]和精神障礙等疾病的臨床實踐。研究表明，HRV下降可作為診斷焦慮癥或抑郁癥的臨床指標之一[12]。近年研究發現，ADHD患者自主神經系統失調，且與是否使用治療藥物無關[13]。提示能反映自主神經功能的HRV可能作為ADHD生物標志物輔助診斷ADHD。本研究發現，治療前，患兒心率、HF、LF/HF與注意缺陷分呈負相關，說明HRV能用于ADHD輔助診斷；對比ADHD患兒治療前后HRV變化發現，患兒量表評分下降，患兒心率顯著下降，RMSSD及HF顯著增加，進一步驗證HF與ADHD注意缺陷分負相關，且HRV用于輔助診斷ADHD是合適的。此外，研究表明，在注意力集中的情況下，自主神經的兩個部分(交感神經和迷走神經)均處于興奮狀態，其效應對抗后達到平衡[14]。迷走神經系統興奮性增高和(或)交感神經系統興奮性減低時，HRV增高，反之則降低[15]。HRV中RMSSD反映迷走神經張力大小，HF反映迷走神經功能水平[16]。本研究結果顯示，治療后，RMSSD及HF顯著增加，說明哌甲酯治療可增加迷走神經張力及功能水平，減緩交感神經興奮，有利于自主神經系統恢復平衡狀態，改善ADHD自主神經系統失調。Malligurki等[17]研究表明，ADHD患兒心率、SDNN、RMSSD、PNN50、TP、HF低于健康對照兒童，說明ADHD患兒交感神經與迷走神經張力失衡。Reiner等[18]比較了未經哌甲酯治療ADHD患兒、經哌甲酯治療ADHD患兒和健康對照兒童的HRV，結果顯示，兩組ADHD患兒心率均高于健康對照兒童；三組HRV PNN50、RMSSD指標比較差異有統計學意義，且未經哌甲酯治療ADHD患兒<經哌甲酯治療ADHD患兒<健康對照兒童，提示未經治療的ADHD患兒迷走神經張力顯著下降，心率增加；哌甲酯治療可改善交感神經興奮，與本文結果一致。綜上所述，ADHD患兒自主神經失調可能是ADHD致病機制之一，哌甲酯治療可改善失調。用于評價自主神經系統功能的HRV可作為ADHD生物標志物用于臨床實踐。

本研究的不足之處：①本研究未設健康兒童對照。已有對比研究發現，ADHD患兒HRV多個參數顯著下降，因此本研究未設健康兒童對照。②本研究完成12周哌甲酯治療的患兒例數較少，可能會影響統計分析結果。今后需要進一步擴大樣本量，提高統計精確性。③本研究僅檢測哌甲酯治療患兒HRV變化，未考慮其他ADHD治療性藥物對HRV的影響。后續研究需驗證其他藥物對HRV變化的影響。

總之，本研究發現，HRV參數與ADHD量表評分密切相關，哌甲酯治療前后ADHD患兒心率下降，RMSSD及HF顯著增加，提示自主神經系統可能是ADHD機制之一，哌甲酯治療可改善失調。HRV可作為ADHD生物標志物用于臨床輔助診斷ADHD。

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Clinical study of heart rate variability changes in children with attention-deficit hyperactivity disorder children during methylphenidate treatment

ZHAO Na1，REN Feng-long2,CHENG Hai-yan1

(1.Department of Children′s Health Prevention,the Second Affiliated Hospital of Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine,Xianyang 712000,China;2.Yan′an University Xianyang Hospital,Xianyang 712000,China)

Objective To investigate the heart rate variability (HRV) changes during methylphenidate treatment in children with attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD).Methods Totally 80 ADHD children treated in our hospital from 2014 to 2015 were enrolled,in which 36 ADHD children

methylphenidate treatment for 12 weeks.The behavior changes were evaluated by ADHD diagnostic scale (parent version) and continuous performance test (CPT) before and after treatment.HRV,including heart rate,the standard deviation of the normal-to-normal interval (SDNN),the square root of the mean squared difference of successive normal-to-normal intervals (RMSSD),total power (TP),high frequency (HF),low frequency (LF),very low frequency (VLF) and LF/HF were also detected before and after treatment.Pearson′s correlation was used to determine the correlation between ADHD clinical variables and HRV parameters.Results Negative correlation was found between the inattention score and heart rate,HF or LF/HF (r=-0.278,-0.229,-0.251;P=0.012,0.035,0.008).Negative correlation was observed between heart rate and total score (r=-0.259,P=0.032),and VLF and commission errors (r=-0.239,P=0.045).There were significant differences in heart rate,RMSSD and HF before and after treatment (t=4.615,3.027,3.192;P=0.027,0.048,0.046).Heart rate,RMSSD,TP,LF and HF had a positive correlation before and after treatment (r=0.395,0.564,0.352,0.342,0.332;P=0.021,0.008,0.025,0.035,0.031).Conclusion HRV can be used as psychophysiological markers to evaluate the efficacy of the treatment for ADHD.

Attention deficit hyperactivity disorder;Methylphenidate;Heart rate variability;Autonomic nervous system

2016-11-19

1.陜西中醫藥大學第二附屬醫院兒保科，陜西 咸陽 712000；2.延安大學咸陽醫院，陜西 咸陽 712000

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201708012