全球兒童合理用藥國家藥物政策現狀分析Δ

陳 敏，張伶俐，曾力楠，李汶睿，4，劉 丹（1.四川大學華西第二醫院藥學部，成都 610041；2.四川大學華西第二醫院循證藥學中心，成都 610041；3.出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，成都610041；4.四川大學華西藥學院，成都 610041）

·基本藥物論壇·

全球兒童合理用藥國家藥物政策現狀分析Δ

陳 敏1，2，3＊，張伶俐1，2，3#，曾力楠1，2，3，李汶睿1，2，3，4，劉 丹1，2，3（1.四川大學華西第二醫院藥學部，成都 610041；2.四川大學華西第二醫院循證藥學中心，成都 610041；3.出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，成都610041；4.四川大學華西藥學院，成都 610041）

目的：評價全球兒童合理用藥國家藥物政策現狀及實施情況，為建立適合我國國情的兒童合理用藥國家藥物政策提供決策依據。方法：檢索國內外相關數據庫，查閱世界衛生組織（WHO）、歐盟以及多個國家和地區的藥品管理相關網站，用預先設計的數據提取表收集兒童合理用藥政策相關信息，并進行歸納、總結和分析。結果：最終納入45篇文獻，涉及WHO和歐盟、美國、加拿大、英國、愛爾蘭、荷蘭、德國、西班牙、法國、澳大利亞、新西蘭、中國、印度、韓國、日本、南非等多個國家和地區。各國兒童合理用藥國家藥物政策共同關注的要點包括促進兒童藥物臨床試驗的開展，制定和推廣兒童基本藥物目錄，制定和推廣國家兒童處方集、標準治療指南等用藥標準，促進兒童藥物上市后的監測等4個方面。美國、歐盟和日本制定了兒童藥物臨床試驗的國家法規政策，WHO、南非和印度制定了兒童基本藥物目錄，WHO、英國和我國制定了兒童處方集。結論：建議相關部門參考美國和歐盟等國家和地區的經驗，建立適合我國兒童疾病負擔和用藥情況的國家藥物政策。

兒童合理用藥；國家藥物政策；基本藥物；處方集

世界衛生組織（WHO）于1988年提出促進合理用藥不能僅憑某項政策或措施，而是有必要制定國家藥物政策（National drug policy，NDP），即由國家制定和實施藥物管理法律、法規、規章、制度、指南及政府承諾等，統一各方目標、認識和責任。NDP旨在由政府統一構建總體政策框架，用以解決諸多醫藥問題，指導該國的藥品研究、生產、流通和使用的健康發展。目前，全球已有80%的國家制定了NDP，但針對兒童的藥物政策甚少[1]。

當前，我國兒童用藥適宜品種少、適宜劑型和規格缺乏、藥物臨床試驗基礎薄弱、不規范處方行為和不合理用藥等問題仍較突出，亟待采取解決措施。為保障兒童這一高風險用藥人群基本用藥需求，從國家層面設計相關政策措施促進兒童藥物合理使用，本研究檢索了相關數據庫和網站，分析并總結了全球兒童合理用藥NDP的現狀及其實施情況，以期為建立適合我國國情的兒童合理用藥NDP提供決策依據。

1 資料與方法

計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CJFD）、中文科技期刊全文數據庫（VIP）、Medline、EMBase、Cochrane圖書館、Campbell圖書館和美國、加拿大、英國、愛爾蘭、荷蘭、德國、西班牙、法國、澳大利亞、新西蘭、中國、印度、韓國、日本、南非及WHO、歐盟等國家和地區政府藥品管理部門網站，檢索時限截至2016年10月。中文檢索詞包括：“兒童用藥”“基本藥物”“基本藥物目錄”“藥物政策”“藥物制度”“治療指南”“藥物監測”“上市后評價”；英文檢索詞包括：“Pediatric drug”“Essential drug”“Essential medicine”“Drug policy”“Drug legislation”“Sandard treatment guideline”“Drug surveillance”“Drug postmarket surveillance”。納入有關兒童合理用藥NDP的官方文獻（與兒童合理用藥政策相關的法律、法規、政府指導性文件、其他公共信息）和非官方文獻（學術組織發布的指南、建議、系統評價、綜述）。排除無明確來源的文獻。

2 結果

最終納入45篇文獻，涉及美國、加拿大、英國、愛爾蘭、荷蘭、德國、西班牙、法國、澳大利亞、新西蘭、中國、印度、韓國、日本、南非及WHO、歐盟等多個國家和地區。各國兒童合理用藥NDP共同關注的要點包括促進兒童藥物臨床試驗的開展，制定和推廣兒童基本藥物目錄，制定和推廣國家兒童處方集標準治療指南等用藥標準，促進兒童藥物上市后的監測等4個方面。

2.1 促進兒童藥物臨床試驗的開展

兒童藥物臨床試驗受倫理和經濟因素影響，發展相對成人滯后，導致兒童常常接受有效性、安全性不明確的超說明書用藥。為促進兒童藥物研發和臨床試驗開展，美國、歐盟及日本等相繼出臺了鼓勵政策和強制法規（見表1）。美國國立衛生院臨床試驗注冊平臺數據顯示，89.2%的注冊兒童臨床試驗由美國和歐盟開展（其中，美國占67.4%，歐盟占21.8%），可見“美歐”相對積極的兒童藥物臨床試驗政策的確促進了兒童臨床試驗的開展，值得借鑒。盡管如此，截至2012年2月，僅3.8%的注冊臨床試驗納入了兒童受試者，說明各國、特別是發展中國家仍有必要制訂促進兒童臨床試驗開展的相關政策[2]。

表1 各國或地區兒童臨床試驗政策/法規Tab 1 Rational pediatric clinical trial policies/regulations by countries and regions

美國政策制訂最早，且隨后的更新和完善較為積極。FDA于1997年制定了《食品和藥品現代法案》（Food and Drug Administration Modernization Act，FDAMA），規定若制藥企業開展兒童臨床試驗，可延長6個月藥品專利保護期（即“兒童獨占計劃”）。FDA統計結果顯示，法案實施后10年間，共153種藥物（涉及365項臨床試驗）因納入兒童受試者（共約95 000例）獲得專利期延長；137種“藥品標簽”作了修訂[3-4]。然而，這項計劃仍有不足：取得兒科獨占權的藥物主要分布在抗抑郁藥、情緒穩定藥、血管緊張素轉換酶抑制劑、非甾體抗炎藥和抗風濕藥等一些兒童應用很少的成人用藥領域上，而兒童用藥較多的領域較少涉及。1998年，FDA發布的《兒科規則》（Pediatric Rule）針對新專利藥、新規格制劑和新給藥途徑作出規定：制藥企業可與FDA共同研究決定是否需進行兒童臨床試驗（某些疾病的治療藥物無需兒童研究，如乳癌）。2002年FDA通過《兒童最佳藥品法案》（Best Pharmaceuticals for Children Act，BPCA），強制規定制藥企業在說明書中增加兒童用藥信息，以促進藥品在兒童中使用的有效性和安全性。2003年FDA通過了《兒科試驗公平法》（Pediatric Research Equity Act，PREA），強制要求制藥公司必須在藥品和生物制品上市前開展兒科臨床研究。2007年，FDA通過《食品藥品管理修正案》（Food and Drug Administration Amendments Act，FDAAA），對《兒童最佳藥品法案》和《兒科試驗公平法》進行修訂，以促進兒童藥物研究和臨床試驗的開展。

1997年，歐盟專利藥產品委員會（The Committee for Proprietary Medicinal Product，CPMP）就何時及如何開展兒童臨床試驗發布了《兒童藥物臨床試驗指南》（Note for Guidance on Clinical Investigation of Medicinal Products in Children）。2001年，歐盟委員會（European Commission，EC）與美國、日本共同實施了兒童藥品臨床調查研究（Clinical investigation of medicinal productsin the paediatric population），并于1年后發布了名為《為兒童提供更好的藥品》（Better Medicines for Children）的文件。但僅依靠指南促進兒童藥物臨床試驗的開展，作用收效甚微。2007年EC頒布《歐盟兒童藥品管理規章》（European Union Regulation on Medicinal Products for Pediatric Use），該項規章規定：新藥臨床試驗階段，必須向歐盟藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）提交兒童研究計劃，若無兒科適應證，可向營銷授權管理局（Marketing Authorisation Agency，MAA）提交棄權申請，但需經MAA批準；在完成兒童研究計劃后，制藥企業除可獲得藥品專利期延長6個月外，還可通過申請兒 童 藥 品 營 銷 授 權（Paediatric use marketing authorisation，PUMA），以此獲得研究數據10年專利保護期[5-7]。該規章發布3年后，歐盟兒童臨床試驗的比例從8.2%增至9.4%，特別是兒童內分泌、腫瘤、感染和心血管疾病治療藥物的臨床試驗比例增長明顯[8]。

英國在歐盟激勵機制外，制定了本國的促進兒童臨床試驗開展和獲取兒童臨床試驗數據的短期、中期戰略。此外，還有部分國家也通過建立兒童臨床試驗注冊平臺和臨床試驗網絡，促進和規范兒童藥物臨床試驗的開展。

與歐盟和美國類似，日本厚生勞動省于2000年在《藥品上市后監測條例》（Ordinance on Postmarketing Surveillance）中規定：若藥品開展兒童臨床試驗，其上市后再審查期將由6年延長至10年。但由于日本市場對于仿制藥的需求不如美國市場，此項政策并未獲得像美國“兒童獨占計劃”一樣的效果[9]。

我國目前尚未出臺促進兒童臨床試驗開展的法規或政策，但與1999年施行的《藥品臨床試驗管理規范》相比，2003年施行的《藥品臨床試驗質量管理規范》將兒童正式納入臨床試驗管理規范的受試對象。2013年國家食品藥品監督管理局發布《關于深化藥品審評審批改革進一步鼓勵創新的意見》，鼓勵兒童藥物的研制。2014年，國家衛生和計劃生育委員會藥政司發布《關于保障兒童用藥的若干意見》，以保障兒童基本用藥需求。雖然國家相關部門在政策制定方面作出上述努力，但具體實施細則并未述及。同年，國家食品藥品監督管理總局發布《兒科人群藥代動力學研究技術指導原則》，該原則旨在鼓勵和推動針對我國兒科人群的藥物研發，并從技術層面規范和指導了兒科人群藥動學研究。

除各國政府政策外，WHO于2007年提出了“Better medicines for children”“Make medicines child size”等行動，號召各國政府、制藥企業等開發適合兒童使用的有效藥物、開展高質量的兒童藥物臨床試驗。

2.2 制定和推廣兒童基本藥物目錄

基本藥物制度是WHO最成功的全球衛生政策之一，基本藥物可及性被認為是一種基本人權，無法獲得基本治療藥物亦是導致兒童死亡的重要原因。然而，WHO在制定第1版成人基本藥物示范目錄（1977年）30年后，于2007年開始制訂第1版《兒童基本藥物示范目錄》（WHO Model List of Essential Medicine for Children）。

盡管起步滯后，WHO期望通過《兒童基本藥物示范目錄》的制訂，提高各國對兒童基本藥物的關注。WHO的最高決策機構世界衛生大會（World Health Assembly，WHA））2014年WHA 67.22號決議通過“獲取基本藥物”的提案，進一步強調開發和生產適當的兒科配方以提高兒童基本藥物的可及性和安全性。目前除WHO外，僅南非和印度制定了兒童基本藥物目錄。南非1998年制定了第1版《標準治療指南和基本藥物目錄南非兒科醫院版）》（Standard Treatment Guidelines and Essential Drug List for South Africa-Hospital Level Pediatrics），將基本藥物目錄與標準治療指南相結合，在保障可及性的同時，更有效地促進兒科臨床合理用藥。印度兒科學會基于WHO基本藥物遴選標準于2011年首次發布《印度兒科學會兒童基本藥物目錄》（Indian Academy of Pediatrics List of Essential Medicines for Children of India），旨在保障全國大多數兒童獲得基本醫療所需藥物。學會承諾每2年更新1次并在學會內及其他醫務人員中宣傳和促進該目錄應用。我國基本藥物遴選始于1979年，僅比WHO晚2年，2012年版《國家基本藥物目錄》中增加了兒童專用藥品、劑型和規格，但尚無兒童基本藥物目錄。研究顯示，我國基本藥物目錄尚不適用于兒童，有必要循證制訂適合我國兒童疾病負擔和臨床需求的兒童基本藥物目錄，促進我國兒童藥物合理使用。

除兒童基本藥物政策外，WHO于2011年發布了《母親和兒童的重點藥物目錄》（Priority Medicines for Mothers and Children），旨在幫助各國遴選和配備對降低孕產婦、新生兒和兒童死亡率最重要的藥物。2011年8月，我國原衛生部辦公廳發布了《衛生部辦公廳關于加強孕產婦及兒童臨床用藥管理的通知》，其中指出：“醫療機構要按照《醫療機構藥事管理規定》有關要求建立孕產婦及兒童藥物遴選制度。醫療機構藥事管理與藥物治療學委員會要定期對本機構藥品供應目錄中孕產婦及兒童藥物進行評估，盡可能購進兒童專用藥品和劑型”。盡管尚未發布具體實施辦法，但該項通知的發布為我國遴選醫療機構級的兒童藥品目錄提供了政策支持。

2.3 制定和推廣國家兒童處方集、標準治療指南等用藥標準

2005年，英國發布第1版《英國國家兒童處方集》（British National Formulary for Children，BNFC）（現為2011－2012年版），旨在以清晰、簡潔和可及性強的方式為各年齡組兒童提供用藥信息，促進兒童安全、有效用藥。該處方集編寫基于當前最佳研究證據、實踐指南及廣泛的專家意見，除參考藥品說明書信息外，還包括一些必要的超說明書用藥建議。2010年，基于《WHO兒童基本藥物示范目錄》（第2版），WHO發布了第1版《WHO兒童示范處方集》（WHO Model Formulary for Children），旨在為臨床決策者提供最佳用藥信息，促進合理使用兒童基本藥物，并作為示范，發動各國或機構制定兒童處方集。2013年，我國根據WHO關于制訂國家處方集指導臨床合理用藥的倡導和建議，發布了《中國國家處方集兒童版》。然而，目前除WHO、英國和我國外，尚未見其他國家發布國家兒童處方集。

標準治療指南為官方發布的用以指導臨床實踐的工具，其基于證據對本地區人群常見疾病推薦首選治療方案，常按不同醫療機構級別分別制定并定期更新，為促進合理用藥的重要途徑。早在1998年，南非衛生部就發布了專門的兒童標準治療指南——《標準治療指南和基本藥物目錄-（南非兒科醫院版）》（現行2006年第2版），其他國家標準治療指南中亦包含兒童相關疾病治療的推薦和指導，促進了兒童合理用藥。截至2003年底，全球已有兒童循證臨床指南215部，質量良莠不齊

[10]。截至2010年7月，我國共制定兒童臨床指南29部，其中西醫指南20部，中醫指南9部。西醫指南中，13部通過研討會和專家共識制定，5部為循證制定，其余2部未說明制定方法[11]。

2.4 促進兒童藥物上市后的監測

FDA于1997年起要求制藥企業每年提交藥品和生物制品的安全性、效能等資料，并由FDA在互聯網上公示、記入聯邦公報并定期向國會報告，以便公眾及時了解兒童藥品上市后的使用情況。此外，FDA基于不良反應監測系統中顯示的藥品在兒科使用的安全性問題，以循證的方式進行評估。例如，FDA評估了2歲以下嬰幼兒使用非處方感冒咳嗽藥的安全性，鑒于可能發生的嚴重和致命的不良反應，FDA建議2歲以下嬰幼兒避免使用[12]。而我國兒童藥物不良反應監測工作起步較晚。1989年，我國第一個國家級不良反應監測技術專業機構“衛生部藥品不良反應監察中心”正式成立；2011年，我國更新了法規性文件《藥品不良反應報告與監測管理辦法》。我國藥品不良反應報告以自發呈報系統為主，尚無專屬于兒童用藥的不良反應監測網絡和預警機制。

為更好地開展兒童藥物臨床試驗，各國也積極尋求國際間合作。例如，歐盟藥品審評中心（European Agency for the Evatuation of Medicinal Products，EMEA）與美國FDA已建立定期合作機制，通過每月電視電話會議交流兒童藥品研發信息和不良反應數據。

3 結語

全球兒童合理用藥NDP共同關注的要點為促進兒童藥物臨床試驗的開展，制定和推廣兒童基本藥物目錄，制定和推廣國家兒童處方集、標準治療指南等用藥標準，促進兒童藥物上市后的監測。僅美國、歐盟和日本制定了兒童藥物臨床試驗的國家法規政策，僅WHO、南非和印度制定了兒童基本藥物目錄，僅WHO、英國和我國制定了兒童處方集。

兒童作為一個特殊的人群，其合理用藥受到世界各國高度重視和關注，改善兒童醫療質量，提高兒科治療水平刻不容緩。我國幅員遼闊，經濟發展不均衡，醫療水平、疾病譜各有差異，制訂NDP任務艱巨、意義重大。建議相關機構借鑒美國和歐盟等國家和地區的較好經驗，號召全國兒科醫藥學工作者及社會各界共同努力，建立適合我國兒童疾病負擔和用藥情況的合理用藥政策。

[1] World Health Organization.WHO Medicines Strategy Countries at the core 2004-2007[EB/OL].（2004-02）[2016-10]. http：//apps.who.int/medicinedocs/en/d/Js5571e.

[2] NIH.ClinicalTrials.gov[EB/OL].[2016-10].http：//www.clinicaltrials.gov/ct2/results/map?term＝pediatric trials.

[3] Benjamin DK，Smith PB，Sun MJM，et al.Safety and transparency of pediatric drug trials[J].Arch Pediatr Adolesc Med，2009，163（12）：1080-1086.

[4] Boots I，Sukhai RN，Klein RH，et al.Stimulation programs for pediatric drug research-do children really benefit? [J].Eur J Pediatr，2007，166（8）：849-855.

[5] European Commission.Paediatric investigation plan[EB/ OL].[2016-10].http：//www.child-medicines-research-info. com/paediatric-research-consultancy/paediatric-investigation-plans.asp.

[6] European MedicinesAgency.Summery of regulation on medicines for paediatric use aims and objiectives of the regulation：2011[EB/OL].[2016-10].http：//www.ema.europa.eu/ docs/en_GB/document_library/Other/2011/09/WC5001120 71.pdf.

[7] Choonara I.Regulation of drugs for children in Europe[J]. BMJ，2007，335（7632）：1221-1222.

[8] Olski TM，Lampus SF，Gherarducci G，et al.Three years of paediatric regulation in the European Union[J].Eur J Clin Pharmacol，2011，67（3）：245-252.

[9] Akiyoshi Uchiyama.Pediatric clinical studies in Japan：regulations and current status[EB/OL].（2002-01）[2016-10]. http：//www.appliedclinicaltrialsonline.com/appliedclinicaltrials/article/articleDetail.jsp?id＝83734.

[10] Boluyt N，Lincke CR，Offringa M.Quality of evidencebased pediatric guidelines[J].Pediatrics，2005，115（5）：1378-1391.

[11] 張伶俐，李幼平，張川，等.中國兒童臨床指南現狀分析及循證臨床指南評價[J].中國循證醫學雜志，2011，11（9）：991-999.

[12] 寧艷陽，楊悅.美國藥品風險管理對我國的啟示[J].中國新藥雜志，2010，19（23）：2120-2123.

Analysis of Global National Drug Policies on Rational Pediatric Drug Use

CHEN Min1，2，3，ZHANG Lingli1，2，3，ZENG Linan1，2，3，LI Wenrui1，2，3，4，LIU Dan1，2，3（1.Dept.of Pharmacy，West China Second University Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，China；2.Dept.of Evidence-based Pharmacy Centre，West China Second University Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041；3.Key Lab of Birth Defects and Related Diseases of Women and Children，Ministry of Education，Chengdu 610041，China；4.West China School of Pharmacy，Sichuan University，Chengdu 610041，China）

OBJECTIVE：To evaluate evidence situation and implementation of global national drug policies on rational pediatric drug use，and to provide decision-making reference for setting up national drug policies for rational pediatric drug use which adapt to the situation of China.METHODS：By retrieving domestic and foreign related database，scanning drug management websites of WHO，the European Union as well as many countries and regions.A pre-designed data extraction form was used to collect information of the policies of rational pediatric drug use.The information was summarized and analyzed.RESULTS：A total of 45 literatures were included，involving WHO and the European Union，the United States，Canada，Britain，Ireland，Holland，Germany，Spain，France，Australia，New Zealand，China，India，Korea，Japan，South Africa and many other countries and regions.The main points of concern for the national policies of rational pediatric drug use in all countries included promoting the development of clinical trials of children’s drugs，formulating and promoting essential medicine list for children，formulating and promoting standard treatment guideline of national pediatric formulary，etc.，and promoting pediatric drug monitoring after the listing.The United States，the European Union and Japan had enacted national laws and regulations on pediatric drug clinical trials；WHO，South Africa and India had developed pediatric essential medicine list；WHO，Britain and China had established pediatric formulary.CONCLUSIONS：It is suggested that the relevant departments should refer to the experiences of the United States and the European Union and other countries and regions to establish national drug policies which adapt to pediatric disease burden and drug use in China

Rational pediatric drug use；National drug policies；Essential medicine；Formulary

R983

A

1001-0408（2017）24-3313-04

2016-11-04

2017-06-26）

（編輯：申琳琳）

國家自然科學基金資助項目（No.81373381）；四川大學華西第二醫院新芽科研基金（No.kx034）

＊藥師，碩士。研究方向：循證臨床藥學。電話：028-85503057。E-mail：cdcm1229@163.com

#通信作者：主任藥師，博士。研究方向：循證臨床藥學與藥事管理學研究與實踐、循證決策與管理。電話：028-85503057。E-mail：zhlingli@sina.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.24.01