蘭索拉唑三聯療法用于幽門螺桿菌相關性胃潰瘍的臨床觀察

杜方杰，劉 勇，盧賢敏，袁智莉（貴州省習水縣人民醫院，貴州習水 564600）

蘭索拉唑三聯療法用于幽門螺桿菌相關性胃潰瘍的臨床觀察

杜方杰＊，劉 勇，盧賢敏，袁智莉（貴州省習水縣人民醫院，貴州習水 564600）

目的：觀察蘭索拉唑三聯療法用于幽門螺桿菌（Hp）相關性胃潰瘍的療效和安全性。方法：80例Hp相關性胃潰瘍患者隨機分為對照組（40例）和聯合組（40例）。對照組患者口服蘭索拉唑膠囊30 mg，晨起或睡前服用1次，連用6周。聯合組患者口服蘭索拉唑膠囊（用法用量同對照組）+克拉霉素片0.5 g，每日2次+阿莫西林分散片1 g，每日2次，連用1周后，僅服用蘭索拉唑膠囊30 mg，晨起或睡前服用1次，連用5周；阿莫西林過敏者則改用甲硝唑片0.4 g，口服，每日2次。觀察兩組患者Hp根除率，治療6、12個月后Hp陰性患者復燃率及治療總有效患者的復發情況，治療前后Th1型細胞因子[干擾素-γ（IFN-γ）、白細胞介素2（IL-2）、IL-12]、Th2型細胞因子（IL-4、IL-6、IL-10）水平，并記錄不良反應發生情況。結果：兩組患者潰瘍愈合總有效率、Hp根除率、不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療6個月后，兩組患者復發率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療12個月后聯合組患者復發率和治療6、12個月后聯合組患者復燃率均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者Th1型、Th2型細胞因子水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療1周及6、12個月后，兩組患者INF-γ、IL-2、IL-12、IL-6水平均顯著低于同組治療前，且治療12個月后聯合組INF-γ、IL-2、IL-12水平顯著低于對照組同期；治療1周及6、12個月后，兩組患者IL-4、IL-10水平均顯著高于同組治療前，且治療12個月后聯合組顯著高于對照組同期，差異均有統計學意義（P＜0.05）；但兩組間IL-6水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結論：蘭索拉唑三聯療法用于Hp相關性胃潰瘍的療效顯著，可改善細胞因子水平，降低復發率和復燃率，且未增加不良反應的發生。

蘭索拉唑；克拉霉素；阿莫西林；三聯療法；幽門螺桿菌；胃潰瘍；復發；安全性

胃潰瘍是消化科最常見的胃部疾病之一，其發病率較高[1]；該病的發生與幽門螺桿菌（Hp）感染、胃酸分泌過多等因素有關[2-3]。近年來有研究證實，輔助性T細胞1（Th1）和Th2型細胞因子水平可間接反映病情的嚴重程度，并與其發病、預后和復發密切相關[4]。蘭索拉唑為新一代質子泵抑制劑（PPI），能有效抑制胃酸的分泌，對Hp有抑制作用，已被廣泛用于消化性潰瘍的治療[5-6]。已有文獻報道，Hp相關性潰瘍中可能存在Th1型細胞因子水平升高、Th2型細胞因子水平降低的現象[7-8]。有研究發現，PPI可降低消化性潰瘍患者血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、轉化生長因子β（TGF-β）等致炎細胞因子水平[6-9]。為此，在本研究中筆者觀察了蘭索拉唑三聯療法用于Hp相關性胃潰瘍的療效和安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2015年6月－2016年6月我院門診或住院治療的80例Hp相關性胃潰瘍患者，按隨機數字表法將所有患者分為對照組（40例）和聯合組（40例）。兩組患者性別、年齡、潰瘍直徑、病程等基本資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過，所有患者及其家屬均簽署了知情同意書。

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

組別對照組聯合組n 40 40男性/女性，例28/12 24/16年齡，歲51.4±13.3 52.0±14.7潰瘍直徑，mm 10.5±2.2 9.8±3.1病程，年3.5±1.2 3.7±0.8

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）經內鏡檢查確診為活動性胃潰瘍；（2）入組前24 h內未使用過抑酸藥、鉍劑和抗菌藥物；（3）經14C尿素呼氣試驗確證Hp為陽性。排除標準：（1）患嚴重實質性臟器疾病者；（2）有胃部手術史或伴潰瘍穿孔、胃癌者。

1.3 治療方法

對照組患者口服蘭索拉唑膠囊（湖北華世通潛龍藥業有限公司，規格：15 mg/粒，批準文號：國藥準字H20084570）30 mg，晨起或睡前服用1次，連用6周。聯合組患者口服蘭索拉唑膠囊（用法用量同對照組）+克拉霉素片（江西匯仁藥業股份有限公司，規格：0.25 g/片，批準文號：國藥準字H20033513）0.5 g，每日2次+阿莫西林分散片（華北制藥股份有限公司，規格：0.25 g/片，批準文號：國藥準字H19991028）1 g，每日2次，連用1周后，僅服用蘭索拉唑膠囊30 mg，晨起或睡前服用1次，連用5周；阿莫西林過敏者則改用甲硝唑片[重慶科瑞制藥（集團）有限公司，規格：0.2 g/片，批準文號：國藥準字H50020321]0.4 g，口服，每日2次。用藥期間所有患者戒煙、酒，忌食生、冷、辛、辣等刺激性食物及其他抗潰瘍藥物或抗菌藥物，并保持情緒穩定[6，9]。

1.4 觀察指標

觀察兩組患者Hp根除率，治療6、12個月后Hp陰性患者復燃率及治療總有效患者的復發情況；治療前后血清Th1型細胞因子[干擾素-γ（IFN-γ）、白細胞介素2（IL-2）、IL-12]、Th2型細胞因子（IL-4、IL-6、IL-10）水平，并記錄不良反應發生情況。復燃標準：陰性轉為陽性。根除標準：Hp為陰性。復發標準：癥狀體征較停藥時明顯加重，胃鏡檢查顯示潰瘍面積較治療結束1周時明顯增大。采用酶聯免疫吸附（ELISA）法（試劑盒購自江蘇晶美生物科技有限公司）測定IFN-γ、IL-2、IL-12、IL-4、IL-6、IL-10水平。

1.5 潰瘍愈合療效判定標準

治愈：潰瘍面完全愈合，癥狀體征消失；顯效：潰瘍面基本愈合，僅見局部少量充血、水腫，癥狀體征基本消失；有效：潰瘍面較治療前縮小≥50%，癥狀體征明顯減輕；無效：潰瘍面較治療前縮小＜50%，癥狀體征無改善。總有效率＝（治愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.6 統計學方法

采用SPSS 18.0統計軟件對數據進行分析。計量資料以±s表示，采用單因素方差分析和t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者潰瘍愈合療效比較

兩組患者潰瘍愈合總有效率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表2。

表2 兩組患者潰瘍愈合療效比較[例（%）]Tab 2 Comparison of therapeutic efficacy of ulcer healing between 2 groups[case（%）]

2.2 兩組患者Hp根除率

對照組有36例患者根除，根除率為90.00%；聯合組有39例患者根除，根除率為97.50%；兩組患者Hp根除率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.3 兩組治療6、12個月后Hp陰性患者復燃率比較

治療6、12個月后，聯合組患者復燃率均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3（注：治療12個月后，兩組均有1例患者失訪）。

2.4 兩組治療6、12個月后總有效患者復發率比較

治療6個月后，兩組患者復發率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療12個月后，聯合組患者復發率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表4（注：治療12個月后，兩組均有1例患者失訪）。

2.5 兩組患者治療前后血清Th1型細胞因子水平比較

治療前，兩組患者INF-γ、IL-2、IL-12水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療1周及6、12個月后，兩組患者INF-γ、IL-2、IL-12水平均顯著低于同組治療前，且治療12個月后聯合組顯著低于對照組同期，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表5。

表3 兩組治療6、12個月后Hp陰性患者復燃率比較（例）Tab 3 Comparison of recrudescence rate of Hp negative patients between 2 groups after 6，12 months of treatment（case）

表4 兩組治療6、12個月后總有效患者復發率比較（例）Tab 4 Comparison of recurrent rate of effective patients between 2 groups after 6，12 months of treatment（case）

表5 兩組患者治療前后血清Th1型細胞因子水平比較（±s，ng/L）Tab 5 Comparison of serum Th1 cytokines levels between 2 groups before and after treatment（± s，ng/L）

表5 兩組患者治療前后血清Th1型細胞因子水平比較（±s，ng/L）Tab 5 Comparison of serum Th1 cytokines levels between 2 groups before and after treatment（± s，ng/L）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment；＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別對照組IL-12 69.85±9.25 34.43±8.67＊38.34±10.16＊60.63±18.23＊70.23±12.14 36.71±8.95＊38.17±9.24＊39.34±8.18＊#n 40聯合組40時段治療前治療1周后治療6個月后治療12個月后治療前治療1周后治療6個月后治療12個月后INF-γ 189.21±13.01 115.45±10.78＊124.21±17.25＊155.06±32.78＊186.65±15.37 107.13±13.64＊113.45±10.09＊122.36±9.56＊#IL-2 139.48±22.25 88.29±15.62＊97.25±13.74＊112.06±36.02＊132.13±20.39 82.72±14.45＊86.14±11.23＊87.25±10.35＊#

2.6 兩組患者治療前后血清Th2型細胞因子水平比較

治療前，兩組患者IL-4、IL-6、IL-10水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療1周及6、12個月后，兩組患者IL-4、IL-10水平均顯著高于同組治療前，且治療12個月后聯合組顯著高于對照組同期；治療1周及6、12個月后，兩組患者IL-6水平顯著低于同組治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05），但兩組間IL-6水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表6。

2.7 不良反應

對照組有2例患者出現惡心，1例低血鈣，不良反應發生率為7.50%；聯合組有1例患者出現惡心，1例低血鈣，1例腎功能衰竭，不良反應發生率為7.50%；兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表6 兩組患者治療前后血清Th2型細胞因子水平比較（±s，ng/L）Tab 6 Comparison of serum Th2 cytokines levels between 2 groups before and after treatment（± s，ng/L）

表6 兩組患者治療前后血清Th2型細胞因子水平比較（±s，ng/L）Tab 6 Comparison of serum Th2 cytokines levels between 2 groups before and after treatment（± s，ng/L）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment；＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別對照組40 n聯合組IL-10 175.46±20.32 237.36±21.07＊230.02±18.75＊190.53±33.48＊176.32±18.36 233.62±21.75＊230.14±25.17＊232.53±19.56＊#40時段治療前治療1周后治療6個月后治療12個月后治療前治療1周后治療6個月后治療12個月后IL-4 41.21±10.31 66.55±8.76＊61.16±10.12＊48.04±9.83＊40.36±11.53 68.13±13.54＊68.44±10.71＊69.27±8.37＊#IL-6 139.17±13.43 112.36±12.25＊109.73±10.09＊115.21±21.32＊138.45±10.47 109.52±13.25＊110.21±15.16＊117.73±24.35＊

3 討論

大量研究證實，Hp感染是發生消化性潰瘍和引起潰瘍復發的主要原因之一，超過80%～100%的消化性潰瘍患者Hp為陽性，而臨床上可通過藥物根除Hp，明顯提高治愈率，降低復發率[10-11]。因此，抗Hp已成為目前臨床公認的治療消化性潰瘍的重要途徑。

Th1、Th2兩個細胞亞群在人體的免疫應答中起著重要作用[12]。Th1型細胞通過分泌IL-2、IFN-γ、TNF-β和IL-12等因子，而參與細胞免疫和遲發性超敏性炎癥反應；Th2型細胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10等因子，可輔助B細胞增殖分化并產生免疫球蛋白（Ig）；二者交叉調節，相互抑制，維持Thl/Th2細胞平衡狀態[12-13]。Hp感染時，IL-2、IFN-γ等Th1型細胞因子分泌增多，引起胃黏膜上皮損害，加重消化性潰瘍，同時抑制Th2型細胞因子功能，使黏膜局部的B細胞不能分泌足夠的Ig來清除Hp，導致Hp感染持續存在[14]。因此，Hp感染時Th1/Th2平衡失調可能與Hp持續感染和潰瘍復發密切相關。

PPI+克拉霉素+阿莫西林/甲硝唑的“標準三聯”療法是目前國內外根除Hp的主要推薦方案[15-16]。蘭索拉唑為第二代PPI，通過作用于胃壁細胞質子泵即H+-K+-ATP酶，來顯著抑制胃酸的分泌，同時對Hp也有抑制作用，臨床上主要用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎、佐-艾綜合征（胃泌素瘤）的治療；此外，該藥為苯并咪唑衍生物，由于在其側鏈中導入氟元素，使其生物利用度較第一代的奧美拉唑提高了30%以上，且對Hp的抑菌活性也比奧美拉唑約強4倍[17]。克拉霉素屬于大環內酯類抗菌藥物，其機制是通過阻礙細胞核蛋白50S亞基的聯結，抑制蛋白質的合成而產生抑菌作用。阿莫西林是廣譜β-內酰胺類抗菌藥物，殺菌作用及穿透細胞膜的能力均較強，是目前應用較為廣泛的口服半合成青霉素之一。甲硝唑為硝基咪唑衍生物，其作用機制為抑制細菌脫氧核糖核酸的合成，從而干擾細菌的生長、繁殖。

本研究結果顯示，兩組患者潰瘍愈合總有效率比較，差異無統計學意義；治療6個月后，兩組患者復發率比較，差異無統計學意義；治療12個月后，聯合組患者復發率顯著低于對照組，差異有統計學意義。這提示，蘭索拉唑雖可促進潰瘍愈合，但三聯療法可有效降低復發率。兩組患者Hp根除率比較，差異無統計學意義；治療6、12個月后，聯合組患者復燃率均顯著低于對照組，差異均有統計學意義。這提示，蘭索拉唑三聯療法可有效降低復燃率。治療1周及6、12個月后，兩組患者INF-γ、IL-2、IL-12水平均顯著低于同組治療前，且聯合組治療12個月后顯著低于對照組同期，差異均有統計學意義。上述結果與文獻報道基本一致[18-19]。治療1周及6、12個月后，兩組患者IL-4、IL-10水平均顯著高于同組治療前，且聯合組治療12個月后顯著高于對照組同期；治療1周及6、12個月后，兩組患者IL-6水平顯著低于同組治療前，差異均有統計學意義。IL-6被認為是一種晚期細胞因子，其水平升高常常繼發于TNF-α等細胞因子水平的變化，因此IL-6水平變化趨勢可能是繼發于Th1型細胞因子而發生，故IL-6水平與Hp相關性胃潰瘍的復發無明顯相關性。在本研究中，IL-6的變化與IL-4、IL-10并不一致，提示并非所有的Th1、Th2型細胞因子均與潰瘍的復發有關。安全性方面，兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義。這提示，蘭索拉唑三聯療法未增加不良反應的發生。

綜上所述，蘭索拉唑三聯療法用于Hp相關性胃潰瘍的療效顯著，可改善細胞因子水平，降低復發率和復燃率，且未增加不良反應的發生。由于本研究納入的樣本量較小，故此結論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

[1] Khoder G，Al-Menhali AA，Al-Yassir F，et al.Potential role of probiotics in the management of gastric ulcer[J]. Exp Ther Med，2016，12（1）：3-17.

[2] Venerito M，Vasapolli R，Malfertheiner P.Helicobacter pylori and gastric cancer：timing and impact of preventive measures[J].Adv Exp Med Biol，2016，doi：10.1007/978-3-319-41388-4_20.

[3] O’Connor A，Fischbach W，Gisbert JP，et al.Treatment of helicobacter pylori infection：2016[J].Helicobacter，2016，21（Suppl 1）：55-61.

[4] 李林艷.三聯法治療幽門螺桿菌消化性潰瘍患者臨床療效及Th1/Th2細胞因子的變化[J].中國醫藥導刊，2014，16（11）：1393-1394.

[5] Nishida T，Tsujii M，Tanimura H，et al.Comparative study of esomeprazole and lansoprazole in triple therapy for eradication of helicobacter pylori in Japan[J].World J Gastroenterol，2014，20（15）：4362-4369.

[6] 鐘文洲，陳正義，黃曉曦，等.蘭索拉唑對糜爛性胃炎患者血清白細胞介素4、干擾素-γ水平的變化影響研究[J].中國生化藥物雜志，2014，34（6）：145-147.

[7] 游海梅，胡團敏.IL-10、TNF-α在不同菌型幽門螺桿菌感染消化性潰瘍中的表達[J].世界華人消化雜志，2014，22（5）：742-746.

[8] 黃漢忠，易星航.慢性消化性潰瘍與胃癌患者血清TGF-β1和胃泌素水平的表達及意義[J].南昌大學學報（醫學版），2015，55（1）：51-55.

[9] 宋海霞.奧美拉唑治療消化性潰瘍對患者血清IL-6和IL-8水平的影響[J].臨床醫藥文獻雜志，2016，3（10）：1969-1969.

[10] Iwańczak BM，Borys-Iwanicka A，Biernat M，et al.Assessment of sequential and standard triple therapy in treatment of helicobacter pylori infection in children dependent on bacteria sensitivity to antibiotics[J].Adv Clin Exp Med，2016，25（4）：701-708.

[11] Safavi M，Sabourian R，Foroumadi A.Treatment of helicobacter pylori infection：current and future insights[J]. World J Clin Cases，2016，4（1）：5-19.

[12] 肖玲莉，楊毅.Th1/Th2免疫應答失衡及其影響因素[J].國際兒科學雜志，2006，33（6）：399-402.

[13] Rezaei N，Amirghofran Z，Nikseresht A，et al.In vitro effects of sodium benzoate on Th1/Th2 deviation in patients with multiple sclerosis[J].Immunol Invest，2016，45（7）：679-691.

[14] Kayhan B，Arasli M，Eren H，et al.Analysis of peripheral blood lymphocyte phenotypes and Th1/Th2 cytokines profile in the systemic immune responses of Helicobacter pylori infected individuals[J].Microbiol Immunol，2008，52（11）：531-538.

[15] Takeuchi T，Umegaki E，Takeuchi N，et al.Strategies for peptic ulcer healing after 1 week proton pump inhibitorbased triple helicobacter pylori eradication therapy in Japanese patients：differences of gastric ulcers and duodenal ulcers[J].J Clin Biochem Nutr，2012，51（3）：189-195.

[16] Silva FM，Queiroz EC，Navarro-Rodriguez T，et al.Efficacy of levofloxacin，amoxicillin and a proton pump inhibitor in the eradication of helicobacter pylori in brazilian patients with peptic ulcers[J].Clinics（Sao Paulo），2015，70（5）：318-321.

[17] Yasu T，Konuma T，Kato S，et al.Different effects of lansoprazole and rabeprazole on the plasma voriconazole trough levels in allogeneic hematopoietic cell transplant recipients[J].Ann Hematol，2016，95（11）：1845-1851.

[18] 王劍，郝海濤，李淑霞，等.三聯療法對Hp（+）慢性淺表性胃炎的療效及其對IL-4、IFN-γ水平變化的影響[J].現代消化及介入診療，2015，20（4）：425-427.

[19] 李定坤.胃潰瘍應用蘭索拉唑前后血漿多種因子表達變化及意義[J].大家健康，2015，9（1）：121-122.

（編輯：陳 宏）

Clinical Observation of Lansoprazole Triple Therapy in the Treatment of Hp Associated Gastric Ulcer

DU Fangjie，LIU Yong，LU Xianmin，YUAN Zhili（Xishui County People’s Hospital of Guizhou Province，Guizhou Xishui 564600，China）

OBJECTIVE：To observe therapeutic efficacy and safety of lansoprazole triple therapy in the treatment of Helicobacter pylori（Hp）associated gastric ulcer.METHODS：A total of 80 patients with Hp associated gastric ulcer were randomly divided into control group（40 cases）and combination group（40 cases）.Control group was given Lansoprazole capsules 30 mg once in the morning or before bedtime，for 6 weeks.Combination group was given Lansoprazole capsules（same usage and dosage as control group）+Clarithromycin tablets 0.5 g，twice a day+Amoxicillin dispersible tablets 1 g，twice a day，for consecutive 1 week，and then given Lansoprazole capsules 30 mg once in the morning or before bedtime，for 5 weeks.Patients with amoxicillin allergy were switched to Metronidazole tablets 0.4 g，twice a day.Hp eradication rate of 2 groups were observed；recrudescence rate of Hp negative patients and the recurrence of effective patients were observed after 6，12 months of treatment.The levels of Th1 cytokines（IFN-γ，IL-2，IL-12）and Th2 cytokines（IL-4，IL-6，IL-10）were observed before and after treatment，and the occurrence of ADR was recorded.RESULTS：There was no statistical significance in total response rate of ulcer healing，Hp eradication rate or the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.After 6 months of treatment，there was no statistical significance in recurrence rate between 2 groups（P＞0.05）.The recurrence rate of combination group after 12 months of treatment and recrudescence rate of combination group after 6，12 months of treatment were significantly lower than those of control group，with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in Th1 type cytokines and Th2 cytokines between 2 groups（P＞0.05）.After 1 week and 6，12 months of treatment，the levels of INF-γ，IL-2，IL-12 and IL-6 in 2 groups were significantly lower than before；the levels of INF-γ，IL-2 and IL-12 in combination group were significantly lower than control group after 12 months of treatment.After 1 week and 6，12 months of treatment，the levels of IL-4 and IL-10 in 2 groups were significantly higher than before；those indexes of combination group were significantly higher than those of control group after 12 months of treatment，with statistical significance（P＜0.05）；but there was no statistical significance in the level of IL-6 between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Lansoprazole triple therapy shows significant therapeutic efficacy for Hp associated gastric ulcer，improve cytokines level and reduces recurrence rate and recrudescence rate without increasing the incidence of ADR.

Lansoprazole；Clarithromycin；Amoxicillin；Triple therapy；Helicobacter pylori；Gastric ulcer；Recurrence；Safety

R453

A

1001-0408（2017）24-3354-04

2016-10-27

2017-06-20）

＊副主任醫師。研究方向：耐藥幽門螺桿菌的診治。電話：0851-33636933。E-mail：63078941@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.24.11