甲氨蝶呤兩種給藥方式聯合清宮術治療剖宮產瘢痕妊娠的療效比較

吉文倩，何 娟，劉亞敏（.三亞市婦幼保健院婦產科，海南三亞 57000；.三亞市人民醫院婦產科，海南三亞 57000）

甲氨蝶呤兩種給藥方式聯合清宮術治療剖宮產瘢痕妊娠的療效比較

吉文倩1＊，何 娟1，劉亞敏2（1.三亞市婦幼保健院婦產科，海南三亞 572000；2.三亞市人民醫院婦產科，海南三亞 572000）

目的：比較甲氨蝶呤靜脈滴注給藥與子宮動脈灌注栓塞給藥聯合清宮術治療剖宮產瘢痕妊娠的臨床療效和安全性。方法：90例剖宮產瘢痕妊娠患者隨機分為A組和B組，每組45例。A組患者在清宮術前給予甲氨蝶呤注射液50 mg/m2，靜脈滴注；B組患者在清宮術前采用Seldinger法穿刺插管，以甲氨蝶呤注射液50 mg/m2與明膠海綿顆粒序貫注入子宮動脈內，復查影像學確定栓塞滿意后拔除置管。兩組患者均每24 h復查血人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）水平，待血β-HCG水平降至1 000 mU/mL以下后行清宮術。比較兩組患者術中出血量，術后出血量，血β-HCG恢復正常時間，月經恢復正常時間，住院時間，治療前后瘢痕妊娠病灶直徑、血β-HCG水平、并發癥發生情況和不良反應發生情況。結果：B組患者術中出血量、術后出血量均顯著低于A組，血β-HCG恢復正常時間、月經恢復正常時間和住院時間顯著短于A組，總并發癥發生率顯著低于A組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。用藥前，兩組患者瘢痕妊娠病灶直徑比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；清宮術前，兩組患者瘢痕妊娠病灶直徑顯著小于同組用藥前，且B組顯著小于A組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。用藥前，兩組患者血β-HCG水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；清宮術前后，兩組患者血β-HCG水平顯著低于同組用藥前，且B組顯著低于A組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：相較于靜脈滴注給藥，甲氨蝶呤子宮動脈灌注栓塞給藥聯合清宮術治療剖宮產瘢痕妊娠可有效減少患者圍術期出血量，促進血β-HCG水平降低和月經恢復，并有助于降低相關并發癥發生風險，安全性較好。

甲氨蝶呤；靜脈滴注；動脈灌注栓塞；剖宮產瘢痕妊娠

剖宮產瘢痕是指妊娠患者胚胎或孕囊著床于既往妊娠切口瘢痕部位。流行病學研究顯示，該病罹患人數約占異位妊娠總數的6%～8%[1-2]。剖宮產瘢痕妊娠患者早期癥狀以停經、腹痛及不規則陰道流血為主，臨床誤診漏診率較高，嚴重者可導致子宮大出血及切除，給患者生活質量及生命安全帶來嚴重威脅[3]。以往剖宮產瘢痕妊娠治療多采用單純藥物或清宮術治療，但已被證實總體失敗率較高，尤其對于陰道出血過多及血人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）水平過高者效果欠佳[3]。目前，清宮術前給予以甲氨蝶呤為代表的藥物輔助治療在提高病灶清除效果、降低并發癥發生率方面的優勢已被廣泛認可[4]，但在具體給藥方式方面尚無明確論斷。因此，本研究比較了甲氨蝶呤靜脈滴注給藥或子宮動脈灌注栓塞給藥聯合清宮術治療剖宮產瘢痕妊娠的臨床療效和安全性，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇三亞市人民醫院婦產科2015年12月－2016年6月收治的90例剖宮產瘢痕妊娠患者，采用隨機數字表法分為A組和B組，每組45例。A組患者年齡23～36歲，平均年齡（27.75±4.91）歲；孕周6～12周，平均孕周（8.64±1.31）周；停經天數45～67 d，平均停經天數（54.38±4.60）d；與前次剖宮產間隔時間為22～43個月，平均間隔時間（35.23±4.96）個月。B組患者年齡24～36歲，平均年齡（27.82±4.94）歲；孕周7～12周，平均孕周為（8.57±1.28）周；停經天數45～65 d，平均停經天數（54.10±4.55）d；與前次剖宮產間隔時間為22～41個月，平均間隔時間（35.16±4.93）個月。兩組患者年齡、孕周、停經天數、與前次剖宮產間隔時間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過，所有患者及其家屬均簽署了知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合《婦產科學》（第7版）剖宮產瘢痕妊娠診斷標準[5]；②年齡18～40歲；③既往單次剖宮產史，且切口為子宮下段橫切口；④本次妊娠時間為6～12周。排除標準：①外生型剖宮產瘢痕妊娠（CSP）者；②入組前4周內應用甾體及激素類藥物者；③合并異常子宮出血者；④產道異常者；⑤惡性腫瘤者；⑥出血傾向者；⑦免疫系統疾病者；⑧精神系統疾病者；⑨臨床資料不全者。

1.3 治療方法

A組患者在清宮術前給予甲氨蝶呤注射液（Pfizer Australia Pty Ltd，規格：50 mg/2 mL，批準文號：H20140205）50 mg/m2，靜脈滴注，最大劑量不超過100 mg；B組患者在清宮術前給予甲氨蝶呤注射液子宮動脈灌注栓塞治療——常規仰臥位下采用Seldinger法穿刺插管，以甲氨蝶呤注射液50 mg/m2與明膠海綿顆粒序貫注入子宮動脈內，復查影像學確定栓塞滿意后拔除置管。兩組患者均每24 h復查血β-HCG水平，待血β-HCG水平降至1 000 mU/mL以下后行清宮手術——取膀胱截石位，宮頸擴張后置入30°26120BA型宮腔鏡（德國STORZ公司），全面探查宮腔內部情況，明確有無充血、血管擴張及憩室形成等；結合影像學檢查確定瘢痕妊娠病灶部位，以電切環切除至淺肌層；若術中出血量較大應在切除同時給予電凝止血，若妊娠產物較多則應搔刮后再行切除。

1.4 觀察指標

①記錄患者圍術期臨床指標，包括術中出血量，術后出血量、血β-HCG恢復正常時間，月經恢復正常時間和住院時間。②分別于用藥前和清宮術前采用logiq9彩超診斷儀（美國GE公司）測量瘢痕妊娠病灶直徑，采用Cobasc311型全自動生化分析儀（瑞士羅氏公司）檢測血β-HCG水平。③記錄患者術中大出血、中轉開腹及子宮切除例數并計算百分比；其中，術中大出血判定標準為失血量達總血容量25%及以上，需緊急輸血[6]。④記錄治療期間不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 18.0統計軟件進行數據處理和分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗，檢驗水準為α＝0.05。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者圍術期臨床指標比較

B組患者術中出血量、術后出血量顯著低于A組，血β-HCG恢復正常時間、月經恢復正常時間和住院時間顯著短于A組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者圍術期臨床指標比較（±s）Tab 1 Comparison of clinical indexes between 2 groups during perioperative period（±s）

表1 兩組患者圍術期臨床指標比較（±s）Tab 1 Comparison of clinical indexes between 2 groups during perioperative period（±s）

注：與A組比較，＊P＜0.05Neta：vs.groupA，＊P＜0.05

住院時間，d 12.73±2.49 10.11±2.14＊組別A組B組n 45 45術中出血量，mL 13.27±3.55 8.93±2.06＊術后出血量，mL 31.52±4.97 19.18±2.52＊血β-HCG恢復正常時間，d 23.84±4.25 14.16±2.50＊月經恢復正常時間，d 30.86±6.22 22.47±4.07＊

2.2 兩組患者治療前后瘢痕妊娠病灶直徑和血β-HCG水平比較

用藥前，兩組患者瘢痕妊娠病灶直徑比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；清宮術前，兩組患者瘢痕妊娠病灶直徑顯著小于同組用藥前，且B組顯著小于A組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。用藥前，兩組患者血β-HCG水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；清宮術前后，兩組患者血β-HCG水平顯著低于同組用藥前，且B組顯著低于A組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后瘢痕妊娠病灶直徑和血β-HCG水平比較（±s）Tab 2 Comparison of lesion diameters and blood β-HCG levels between 2 groups before and after treatment（±s）

表2 兩組患者治療前后瘢痕妊娠病灶直徑和血β-HCG水平比較（±s）Tab 2 Comparison of lesion diameters and blood β-HCG levels between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與用藥前比較，＊P＜0.05；與A組比較，#P＜0.05Note：vs.before medication，＊P＜0.05；vs.groupA，#P＜0.05

清宮術后3 289.62±97.60＊1 855.24±53.17＊#組別A組B組n 血β-HCG，U/L 45 45瘢痕妊娠病灶直徑，mm用藥前44.79±6.07 44.95±6.14清宮術前35.10±4.63＊27.21±2.85＊#用藥前10 075.90±237.75 10 116.48±246.18清宮術前8 145.23±182.39＊#5 344.81±127.80＊#

2.3 兩組患者并發癥發生情況比較

B組患者總并發癥發生率顯著低于A組，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者并發癥發生情況比較（例）Tab 3 Comparison of the incidence of complication between 2 groups（case）

2.4 安全性

治療后A組患者出現惡心、嘔吐2例，腹瀉1例；B組患者出現惡心、嘔吐1例，腹瀉1例。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

甲氨蝶呤是目前剖宮產瘢痕妊娠保守治療方案常規采用的一種抗細胞代謝藥物，其主要通過干擾滋養細胞增殖分裂而發揮抑殺作用，可對病灶處存活胚胎組織進行有效清除[7]；但已有報道證實，剖宮產瘢痕妊娠患者給予單純甲氨蝶呤，血β-HCG水平難以短時間內恢復正常，病灶清除效果欠佳，而長期給藥可能導致嚴重肝、腎功能損傷及骨髓抑制，無法滿足臨床需要[8]。以宮腔鏡手術為代表的微創清宮術目前已被廣泛用于剖宮產瘢痕妊娠臨床治療，并取得令人滿意的效果：其能夠直視觀察病灶、出血及周圍毗鄰情況，有助于避免盲目刮宮可能誘發子宮內膜醫源性損傷問題[9]；但對于出血量較多的患者，清宮過程中易出現視野清晰度下降，從而難以達到滿意的病灶清除效果；而高血β-HCG水平者采用單純清宮治療常出現術后出血遷延不斷現象，無法滿足臨床需要[10]。因此，近年來清宮術前給予甲氨蝶呤輔助治療逐漸成為剖宮產瘢痕妊娠保守治療首選方案[10]。甲氨蝶呤清宮術前給藥主要有靜脈滴注和動脈灌注栓塞兩種方式[11]，但對于選擇何種方式可使患者獲得更佳臨床受益，不同研究間還存在一定爭議，且缺乏隨機對照研究加以證實。

本次研究結果顯示，B組患者術中出血量、術后出血量及月經恢復正常時間均顯著優于A組，差異均有統計學意義；且B組患者清宮術前瘢痕病灶直徑顯著小于A組，差異有統計學意義。這說明甲氨蝶呤子宮動脈灌注栓塞給藥聯合清宮術用于剖宮產瘢痕妊娠患者在降低圍術期出血量，縮短月經恢復所需時間，促進病灶縮小或消除方面優勢明顯，這與以往結論基本一致[12]。B組患者血β-HCG恢復正常時間顯著短于A組，清宮術后血β-HCG水平亦顯著低于A組，差異均有統計學意義。這說明剖宮產瘢痕妊娠患者清宮術前給予甲氨蝶呤子宮動脈灌注栓塞給藥有助于降低血β-HCG水平。相較于靜脈滴注給藥，甲氨蝶呤子宮動脈灌注栓塞給藥用于剖宮產瘢痕妊娠治療具有以下優勢：（1）可顯著提高病灶局部藥物濃度，增強異位孕囊滋養細胞殺傷效果可達8～20倍；（2）靜脈滴注后行清宮術治療未對子宮動脈血流進行阻斷，故易導致圍術期出血量增加；而栓塞后孕囊組織缺血退化，與子宮肌層結合程度減弱，并可引起滋養細胞退化，進一步降低妊娠組織清除難度；（3）可減少子宮血流，從而避免患者術中大出血、子宮切除等嚴重并發癥出現[12-13]。B組患者總并發癥發生率顯著低于A組，差異有統計學意義（P＜0.05），則顯示甲氨蝶呤子宮動脈栓塞給藥用于清宮術前治療剖宮產瘢痕妊娠患者可有效降低相關并發癥發生率，這可能與該方案在降低血β-HCG水平、縮短臨床病程方面具有優勢有關。安全性方面，兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義，說明甲氨蝶呤子宮動脈灌注栓塞給藥用于剖宮產瘢痕妊娠治療不增加不良反應的發生，安全性較好。

綜上所述，相較于靜脈滴注給藥，甲氨蝶呤子宮動脈灌注栓塞給藥聯合清宮術治療剖宮產瘢痕妊娠可有效減少患者圍術期出血量，促進血β-HCG水平降低和月經恢復，并有助于降低相關并發癥發生風險，安全性亦較好。鑒于本研究隨訪時間短、入選樣本量少及單一中心等因素制約，所得結論還有待更大規模隨機對照研究證實。

[1] Huang L，Du Y，Zhao C.High-intensity focused ultrasound combined with dilatation and curettage for cesarean scar pregnancy[J].Ultrasound Obstet Gynecol，2014，43（1）：98-101.

[2] 黃卓敏，古衍，江曼茹，等.剖宮產瘢痕妊娠早期診斷與治療方法的選擇[J].中國計劃生育學雜志，2012，20（5）：335-338.

[3] Li YR，Xiao SS，Wan YJ，et al.Analysis of the efficacy of three treatment options for cesarean scar pregnancy management[J].J Obstet Gynaecol Res，2014，40（11）：2146-2151.

[4] Hudecek R，Felsingerová Z，Felsinger M，et al.Laparos-copic treatment of cesarean scar ectopic pregnancy[J].J Gynecol Surg，2014，30（5）：309-311.

[5] 樂杰.婦產科學[M].7版.北京：人民衛生出版社，2008：205-208.

[6] 王細文，李家福，陳紅，等.腹腔鏡在子宮瘢痕部位妊娠處理中的應用[J].中國婦產科臨床雜志，2013，14（11）：34-36.

[7] Maymon R，Svirsky R，Smorgiek N，et al.Fertility performante and obstetric outcomes among women with previous cesarean scar pregnant[J].J Ultrasound Med，2011，30（9）：1179-1184.

[8] 黃海霞，周敏，祝昭惠，等.甲氨蝶呤聯合宮腹腔鏡監測行刮宮術治療早期剖宮產瘢痕妊娠21例分析[J].中國計劃生育和婦產科，2013，5（4）：59-61.

[9] 胡子喻，唐龍國.子宮動脈阻斷法在瘢痕部位妊娠和前峽部妊娠的臨床價值[J].中國婦幼健康研究，2014，25（6）：1008-1010.

[10] 陳正云，張信美，許泓，等.宮腔鏡聯合子宮動脈栓塞術終止剖宮產術后子宮瘢痕妊娠的療效與安全性[J].中華婦產科雜志，2011，46（8）：591-594.

[11] vander Voet LF，Vervoort AJ，Veersema S，et al.Minimally invasive therapy for gynaecological symptoms related to a niche in the caesarean scar：a systematic review [J].BJOG，2014，121（2）：145-156.

[12] 王文芳，陳秀慧，王德瑩，等.宮腔鏡聯合子宮動脈栓塞術在剖宮產切口瘢痕妊娠中應用的可行性分析[J].實用婦產科雜志，2013，29（11）：840-843.

[13] Marotta ML，Donnez J，Squifflet J，et al.Laparoscopic repair of postcesarean section uterine scar defects diagnosed in nonpregnant women[J].J Minim Invasive Gynecol，2013，20（3）：386-391.

（編輯：申琳琳）

Comparison of Therapeutic Efficacy of 2 Kinds of Methotrexate Administration Routes Combined with Complete Curettage of Uterine Cavity in the Treatment of Cesarean Scar Pregnancy

JI Wenqian1，HE Juan1，LIU Yamin2（1.Dept.of Obstetrics and Gynecology，Sanya Maternal and Child Health Care Hospital，Hainan Sanya 572000，China；2.Dept.of Obstetrics and Gynecology，Sanya People’s Hospital，Hainan Sanya 572000，China）

OBJECTIVE：To compare clinical efficacy and safety of intravenous dripping of methotrexate and uterine arterial perfusion embolization combined with complete curettage of uterine cavity（CCUC）in the treatment of cesarean scar pregnancy（CSP）.METHODS：A total of 90 CSP patients were randomly divided into group A and B，with 45 cases in each group.Group A was given Methotrexate（MTX）injection 50 mg/m2intravenously before CCUC.Group B

Seldinger catheterization in supine position before CCUC，and was given sequential infusion of MTX injection 50 mg/m2and gelatin sponge particles into the uterine artery；the catheter was removed after satisfactory embolization by imaging examination.The levels of β-HCG of 2 groups were reexamined every 24 h，and CCUC was performed when serum β-HCG level was below 1 000 mU/mL.Perioperative bleeding volume，postoperative bleeding volume，the time of blood β-HCG returning to normal，the time of menstruation returning to normal，hospitalization time as well as the lesion diameters，the levels of blood β-HCG，the occurrence of compliance and ADR before and after treatment were compared between 2 groups.RESULTS：The intraoperative bleeding amount and postoperative bleeding amount of group B were significantly lower than those of group A，while the time of blood β-HCG returning to normal，the time of menstruation returning to normal and hospitalization time were significantly shorter than group A，and the incidence of total compliance was significantly lower than group A，with statistical significance（P＜0.05）.Before medication，there was no statistical significance in lesion diameters between 2 groups（P＞0.05）.Before CCUA，the lesion diameters of 2 groups were significantly smaller than before medication，and the group B was significantly smaller than group A，with statistical significance（P＜0.05）.Before medication，there was no statistical significance in blood β-HCG levels between 2 groups（P＞0.05）.Before and after CCUC，blood β-HCG levels of 2 groups were significantly lower than before medication，and the group B was significantly lower than group A，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Compared with methotrexate by intravenous drip，methotrexat by uterine artery embolization combined with CCUC for CSP can effectively reduce intraoperative bleeding amount，promote the decrease of blood β-HCGand menstrual recovery，and contribute to the reduction of complication risk with good safety.

Methotrexate；Intravenous drip；Arterial perfusion embolization；Cesarean scar pregnancy

R719.8

A

1001-0408（2017）24-3380-04

2016-08-29

2017-06-26）

＊主治醫師。研究方向：妊娠高血壓疾病。E-mail：jiwenq an1261@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.24.19