骨折患者切開內固定術圍術期使用不同療程抗菌藥物預防感染的Meta分析Δ

劉 冬，張 晉，劉子昀，張曉鈺，姜鳳麗，烏伊萍（寶雞市中心醫院臨床藥學室，陜西寶雞 721008）

骨折患者切開內固定術圍術期使用不同療程抗菌藥物預防感染的Meta分析Δ

劉 冬＊，張 晉，劉子昀，張曉鈺，姜鳳麗，烏伊萍（寶雞市中心醫院臨床藥學室，陜西寶雞 721008）

目的：系統評價骨折患者切開內固定術圍術期應用單劑量與多劑量抗菌藥物預防手術部位感染的療效，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、EMBase、Corchrane圖書館、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫和萬方數據庫，查找閉合性骨折患者行切開內固定術治療后，圍術期應用單劑量（試驗組）與多劑量（對照組）抗菌藥物預防手術部位感染的隨機對照試驗（RCT），篩選文獻、提取資料并按照改良的Jadad評分量表評價質量后，采用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。結果：最終納入8項RCT，合計3 457例患者。Meta分析結果顯示，兩組患者手術部位感染率比較，差異無統計學意義[OR＝1.02，95%CI（0.63，1.66），P＝0.94]。依據用藥不同選擇使用頭孢唑啉的研究進行亞組分析，Meta分析結果顯示，手術部位感染率比較，差異仍無統計學意義[OR＝1.33，95%CI（0.55，3.20），P＝0.52]。結論：閉合性骨折行切開內固定術治療患者，圍術期推薦單劑量預防性應用抗菌藥物。

閉合性骨折；預防性應用抗菌藥物；手術部位感染；Meta分析；療效

閉合性骨折為骨科常見疾病，臨床多采取切開內固定手術的方式予以治療。該類手術雖為清潔切口手術，但因有人工材料植入，并且部分手術涉及關節等重要器官，一旦發生感染，輕則延長療程，增加醫療費用，嚴重者可并發肢體關節功能障礙，導致手術失敗甚至危及生命，因此臨床對該類手術多常規預防性使用抗菌藥物[1]。但對于抗菌藥物預防性使用的療程，目前仍存在較大爭議。近年來，多項研究報道了該類手術預防使用抗菌藥物不同療程對感染情況的影響，但各研究樣本量較小，觀察的結局指標不一致，結論參考價值偏低。因此，本研究采用Meta分析的方法系統評價了閉合性骨折患者行切開內固定術治療后，圍術期使用不同療程抗菌藥物預防感染的效果，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索PubMed、EMBase、Corchrane圖書館、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫和萬方數據庫，檢索時限為各數據庫建庫起至2016年6月。檢索語種限定為英文和中文。英文數據庫檢索策略：使用自由檢索詞和Mesh詞表擴展檢索 ，關鍵 詞 為“Closed fracture”“Fracture surgery”“Prophylaxis”“Prophylactic”“Antibiotics”“Surgical site in-fection”；中文數據庫檢索策略：使用題名檢索，關鍵詞檢索及摘要檢索，中文檢索詞有“閉合性骨折”“預防”“抗菌藥物”“抗生素”“手術部位感染”。同時，手工檢索相關綜述和已納入文獻的參考文獻，降低漏檢可能性。

1.2 文獻納入標準

1.2.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT），語種限定為中文和英文。

1.2.2 研究對象 閉合性骨折患者行切開內固定術治療并有人工材料植入的患者，年齡與性別不限。

1.2.3 干預措施 試驗組患者術前單次預防性使用抗菌藥物，對照組患者除了術前單次預防性使用抗菌藥物外，術后也多次使用抗菌藥物預防感染。抗菌藥物種類和劑量不限，均為靜脈給藥。

1.2.4 結局指標 手術部位感染率（術后隨訪應＞4周）。

1.3 文獻排除標準

病例報道、文獻綜述及系統評價、重復發表的文獻；因非預防性目的接受抗菌藥物治療；抗菌藥物的給藥途徑為口服或局部給藥；術后隨訪時間＜4周；原始數據記錄不完整，無數據可用。

1.4 文獻評價與數據提取

由兩位評價員獨立提取資料并根據改良Jadad評分量表進行文獻質量評價[2]，評價意見不一致時，通過討論解決分歧。Jadad總分為7分，1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。提取的數據內容包括：作者、發表時間、研究對象、病例數、干預措施和感染發生率。

1.5 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.3統計軟件進行數據處理。計數資料以比值比（OR）及其95%置信區間（CI）為效應量。采用χ2檢驗對各研究結果進行異質性檢驗，當P≥0.10，I2≤50%時，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，采用隨機效應模型進行Meta分析。采用STATA 12.0統計軟件對納入研究進行Begg檢驗和Egger檢驗來判斷是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 納入研究基本信息與質量評價結果

計算機初檢出相關文獻1 327篇，閱讀文題及摘要后排除1 298篇，初步篩選出文獻29篇；進一步閱讀全文，排除不符合納入標準的文獻21篇，最終納入8篇文獻，均為英文文獻[3-10]。8篇（項）研究共納入3 457例患者，有67例發生手術部位感染，感染率為1.94%。其中，試驗組1 289例，有29例發生手術部位感染，感染率為2.25%；對照組2 168例，有38例發生手術部位感染，感染率為1.75%。納入研究基本信息和質量評價結果見表1。

2.2 Meta分析結果

8項研究均報道了手術部位感染率，各研究間無統計學異質性（P＝0.27，I2＝20%），采用固定效應模型分析，詳見圖1。Meta分析結果顯示，兩組患者手術部位感染率比較，差異無統計學意義[OR＝1.02，95%CI（0.63，1.66），P＝0.94]。按照用藥不同選擇使用頭孢唑啉的3項研究進行亞組分析，結果見圖2。由圖2可知，兩組患者手術部位感染率比較，差異亦無統計學意義[OR＝1.33，95%CI（0.55，3.20），P＝0.52]。

表1 納入研究基本信息與質量評價結果Tab 1 General information and quality evaluation of included studies

圖1 兩組患者手術部位感染率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of the rate of surgical site infection in 2 groups

圖2 使用頭孢唑啉預防的患者手術部位感染率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-amalysis of surgical site infection rate in patients receiving cefazolin

2.3 發表偏倚分析

以手術部位感染率為指標繪制倒漏斗圖進行發表偏倚分析，詳見圖3。由圖3可知，各研究散點基本對稱地分布在倒置漏斗內，提示本研究結果發表偏倚較小。Begg檢驗結果顯示：Pr＞|Z|＝0.711＞0.05；Egger檢驗結果顯示，Pr＞|t|＝0.614＞0.05，進一步提示本研究結果基本不存在發表偏倚，詳見圖4。

3 討論

圖3 手術部位感染率的倒漏斗圖Fig 3 Inverted funnel plot of the rate of surgical site infection

圖4 Begg秩相關法和Egger直線回歸法結果Fig 4 Results of Begg rank correlation method andEgger linear regression method

大量臨床研究認為，閉合性骨折患者行切開內固定術圍術期預防性應用抗菌藥物，能夠顯著降低手術部位感染的發生[11-12]。但對于此類手術預防使用抗菌藥物的療程，目前國內外指南的推薦意見并不一致或不明確。由美國感染性疾病學會編寫的《桑德福抗微生物治療指南（熱病）》（第43版）對于閉合性骨折行切開內固定手術推薦使用頭孢曲松2.0 g，靜脈滴注或肌內注射，單次劑量即可[13]。由美國約翰霍普金斯大學醫學院出版的《ABX感染性疾病的診斷與治療指南》（第2版）對于該類手術則推薦使用頭孢唑林2.0 g，靜脈滴注，術后繼續給藥24 h[14]。我國《抗菌藥物臨床應用指導原則》（2015年版）的推薦意見為Ⅰ類切口手術通常不需預防用抗菌藥物，對于有異物植入者可考慮預防用抗菌藥物，手術時間較短者（＜2 h）術前給藥1次即可，預防用藥時間不超過24 h[15]。

有文獻報道，對于清潔切口手術，圍術期多劑量預防性應用抗菌藥物，相對術前單劑量預防并不能降低感染率，反而會增加患者治療費用，破壞體內原有菌群平衡，易誘發耐藥菌及引起二重感染[16]。多項研究報道了閉合性骨折患者行切開內固定術治療后，圍術期預防用抗菌藥物不同療程的預防效果，但各研究存在研究時間跨度較大，所選抗菌藥物種類、給藥時機以及術后隨訪時間長短不同等問題，所得結果對臨床用藥的指導有限。例如，各研究時間跨度大，20世紀90年代研究選用的抗菌藥物，如頭孢孟多等現已較少在臨床使用。還有研究認為，骨科手術部位感染以葡萄球菌為主[17]，應選擇對葡萄球菌等革蘭氏陽性菌效果較好的頭孢唑林等作為預防性抗菌藥物。而且，預防用抗菌藥物需在整個手術期間保證有效的藥物濃度，因此給藥時機的選擇對預防效果有很大影響，需在術前0.5～2 h之間給藥或在誘導麻醉時給藥才能達到理想的預防效果[18]。但部分臨床試驗對于術前給藥時機未進行具體說明。此外，術后30 d內發生切口淺部及深部感染均可以認為是手術部位感染，而各臨床試驗術后隨訪時間有所差異，這亦影響了感染率的統計。因此，需要對已完成的臨床試驗結果進行評價篩選，以期得到更準確的系統評價結果。

為此，本系統評價比較了閉合性骨折患者行切開內固定術治療后，圍術期單劑量與多劑量預防用抗菌藥物對手術部位感染率的影響，結果發現兩組患者手術部位感染率比較，差異無統計學意義；按照用藥不同選擇使用頭孢唑啉的研究進行亞組分析，結果發現兩組患者手術部分感染率比較，差異仍無統計學意義。

Stewart M[19]等于2012年對四肢閉合性骨折切開固定手術、圍術期單劑量與多劑量預防用抗菌藥物對感染率的影響進行了系統評價，認為單劑量預防與多劑量預防對于術后感染的發生無顯著影響，本研究結果與其一致。但該系統評價納入研究時間較早，且納入研究相對較少（僅納入4項）。本次系統評價納入了更多的RCT，樣本量大，且納入了2016年最新的臨床研究結果，可信度更高。

本次系統評價存在一定的局限性：（1）部分研究質量偏低，僅有4項研究采用了雙盲，且有3項研究的對照組未使用安慰劑；（2）納入研究僅限于中文和英文，受文種限制；（3）納入研究中抗菌藥物品種、劑量、隨訪時間不一致；（4）感染率測量方法不統一等。提示納入研究存在不同程度的選擇性偏倚、發表偏倚、實施偏倚和測量偏倚，可能影響結果的論證強度。因此，所得結論尚需開展更多大樣本、多中心、高質量的RCT進一步證實。

綜上所述，盡管閉合性骨折切開內固定術為清潔切口手術，但由于有人工植入物這一感染危險因素的存在，可于圍術期預防用抗菌藥物。由于圍術期單劑量與多劑量預防用抗菌藥物對手術部位感染率無顯著影響，因此建議參照抗菌藥物管理要求，并出于藥物經濟學考慮，對閉合性骨折行切開內固定術患者，圍術期推薦單劑量預防性應用抗菌藥物。

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Prevention Effects of Different Treatment Courses of Antibiotics in Fracture Patients during Perioperative Period of Incision Internal Fixtion：A Meta-Analysis

LIU Dong，ZHANG Jin，LIU Ziyun，ZHANG Xiaoyu，JIANG Fengli，WU Yiping（Dept.of Clinical Pharmacy，Baoji Central Hospital，Shaanxi Baoji 721008，China）

OBJECTIVE：To systematically evaluate therapeutic efficacies of perioperative application of single-dose and multi-ple-dose of antibiotics for preventing surgical site infection after closed fractures patients receive incision and internal fixation，and to provide evidence-based reference.METHODS：Retrieved from PubMed，EMBase，CBM，Cochrane Library，CBM，CJFD，VIP and Wanfang database，RCTs about perioperative application of single-dose（trial group）and multiple-dose（control group）of antibiotics for preventing surgical site infection after closed fractures patients receive incision and internal fixation were collected. Meta-analysis was performed using Rev Man 5.3 statistical software after literature screening，data extraction and quality evaluation by improved Jadad.RESULTS：Finally 8 clinical studies were included，involving 3 457 patients.The results of Meta-analysis showed that there was no statistical significance in the rate of surgical site infection[OR＝1.02，95%CI（0.63，1.66），P＝0.94）].Cefazolin stadies were included in subgroup analysis according to drug use，and results of Meta-analysis showed that there was no statistical significance in the rate of surgical site infection[OR＝1.33，95%CI（0.55，3.20），P＝0.52].CONCLUSIONS：Prophylactic application of single-dose of antibiotics is recommended for preventing surgical site infection after closed fractures patients receive incision and internal fixation.

Closed fracture；Prophylactic application of antibiotics；Surgical site infection；Meta-analysis；Therapeutic efficacy

R978.1

A

1001-0408（2017）24-3390-05

2016-09-20

2017-03-24）

（編輯：申琳琳）

陜西省衛生廳衛生科研基金項目（No.2010H42）

＊副主任藥師，碩士。研究方向：藥理學、臨床藥學、醫院藥學。電話：0917-3397540。E-mail：liudong691122@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.24.22