主題模型在2型糖尿病治療方案研究中的應用Δ

楊 帆，李海英，許少杰，鄒兆重，李憶琴，陳畫虹（.中山市博愛醫院藥學部，廣東中山 58403；.中山市博愛醫院內分泌科，廣東中山 58403）

主題模型在2型糖尿病治療方案研究中的應用Δ

楊 帆1＊，李海英1，許少杰1，鄒兆重1，李憶琴2，陳畫虹1（1.中山市博愛醫院藥學部，廣東中山 528403；2.中山市博愛醫院內分泌科，廣東中山 528403）

目的：探討主題模型在2型糖尿病治療方案研究中的應用。方法：回顧性分析我院2012年1月－2016年6月650例2型糖尿病住院患者的臨床數據，采用MATLAB R2014a軟件對患者的臨床診斷、實驗室指標和臨床用藥等數據進行轉換、匯總及矩陣合并；應用隱狄利克雷分配模型和作者主題模型提取主題概率值＞0.1的典型主題，并通過累計概率值＞0.5的并發癥對主題進行描述。結果：共獲得62個并發癥詞匯、16個異常實驗室指標組和20個治療方案。共挖掘出4個典型主題（前幾項并發癥的累計概率值分別為0.878 6、0.824 7、0.821 5、0.753 6，主題概率值分別為0.336 4、0.277 3、0.203 5、0.117 6），分別以周圍神經病變、外周血管病變、脂代謝異常和微細血管病變為主要特征，且異常實驗室指標組符合上述特征。分布概率較高的并發癥包括糖尿病周圍神經病變（0.578 7）、高血壓（0.363 1）、動脈硬化（0.278 9）、高脂血癥（0.457 8）和糖尿病視網膜病變（0.314 3），主要治療藥物包括門冬胰島素注射液、胰島素注射液和甲鈷胺分散片等。結論：2型糖尿病并發癥群以周圍神經病變、外周血管病變、脂代謝異常及微血管病變為主要特征。主題模型可從臨床數據中提取出有臨床意義的用藥規律。

主題模型；2型糖尿病；治療方案；并發癥；實驗室指標

主題模型（Topic mode）能夠提取隱含在文檔（或其他離散數據集）中的主題，其中每個主題是語義相關詞的多項式分布；主題模型的主要目的是提取數據集中隱含的統計規律，并利用主題進行直觀表達，然后根據所獲得的主題進行信息檢索、分類、聚類、摘要提取以及信息間相似性、相關性判斷等一系列應用[1]。本研究將主題模型引入到臨床用藥規律的研究中，嘗試應用該模型的無監督數據分析方法提取出有臨床意義的用藥規律，以期為臨床用藥研究提供一種新穎的統計方法，為循證醫學提供新的理論支持。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2012年1月－2016年6月于我院住院治療的2型糖尿病患者的臨床數據。納入標準：（1）符合《中國2型糖尿病防治指南（2013版）》中糖尿病診斷標準、糖代謝狀態分類標準和分型體系[2]；（2）年齡≥18歲；（3）空腹血糖（FBG）≥7.8 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）≥7.5%；（4）臨床資料完整。排除標準：（1）糖耐量受損（IGT）、空腹血糖異常（IFG）者；（2）確診為1型糖尿病者；（3）繼發性糖尿病患者；（4）妊娠糖尿病患者；（5）合并嚴重的心、肝、腎、腦等疾病者。

本研究共納入2型糖尿病患者650例。其中，男性347例（53.38%），女性303例（46.62%）；年齡24～91歲，平均年齡（51.63±15.44）歲；首次住院368例（56.62%），再次住院282例（43.38%）。

1.2 研究方法

回顧性分析所有患者的臨床數據，包括一般資料、臨床診斷、相關實驗室指標和臨床用藥情況等。主要內容如下：（1）患者的住院號、性別、年齡、出入院時間、住院次數；（2）出院診斷；（3）收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、HbA1c、FBG和餐后2 h血糖（2 hPBG）、空腹及餐后2 h血清C肽（FCP、PCP）；總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血肌酐（Cr）、血尿酸（UA）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）；（4）藥品名稱、規格、劑量、給藥方式、頻率及醫囑起止時間等。

1.3 數據處理

采用MATLAB R2014a軟件對患者的臨床診斷、實驗室指標和臨床用藥等數據進行轉換、匯總及矩陣合并，共得到62個并發癥詞匯、16個異常實驗室指標組和20個治療方案。其中，并發癥詞匯包括以2型糖尿病為第一診斷且不重復的出院診斷詞匯；異常實驗室指標組是本研究匯總的異常實驗室指標的組合（見表1）；治療方案是從患者應用的108個藥品的藥理學匯總組合中篩選出的且應用頻率＞6%[1]的20個治療方案（見表2）。應用隱狄利克雷分配模型（Latent Dirichlet allocation，LDA）和作者主題模型（Author topic model，ATM）在三者的分配與擴展中進行數據挖掘，運行MATLAB R2014a軟件中的“Statistics toolbox”模塊，通過近似推理的方法獲得隱變量（主題）的值，使用多個估算參數反復測量提取結果。以概率值＞0.1的主題為典型主題，通過累計概率值＞0.5的并發癥對主題進行描述[1]。

表1 16個異常實驗室指標組Tab 1 Sixteen abnormal lab indexes groups

2 結果

通過近似推理的方法把迭代次數設置為800次，將主題數目設定為8[1]，挖掘出主題概率值＞0.1的4個典型主題，通過累計概率值＞0.5的并發癥對其進行描述，詳見表3～6（各主題只列出并發癥、治療方案和異常實驗室指標組等內容，主要描述了2型糖尿病的并發癥：周圍神經病變、外周血管病變、脂代謝異常、微血管病變的分布概率、基本特征及治療方案）。

表2 20個治療方案Tab 2 Twenty treatment plans

表3 主題1的并發癥、治療方案及異常實驗室指標組概率分布Tab 3 Probability distribution of complications，treatment plans and lab indexes group of topic 1

2.1 主題1結果分析

由表3可見，主題1的前幾項并發癥及其分布概率為：糖尿病周圍神經病變（0.578 7）、慢性淺表性胃炎（0.204 4）、糖尿病足（0.063 7）和心律失常（0.031 8）。該主題以周圍神經病變為主要特征，且糖尿病周圍神經病變的分布概率最高。

表4 主題2的并發癥、治療方案及異常實驗室指標組概率分布Tab 4 Probability distribution of complications，treatment plans and lab indexes group of topic 2

表5 主題3的并發癥、治療方案及異常實驗室指標組概率分布Tab 5 Probability distribution of complications，treatment plans and lab indexes group of topic 3

表6 主題4的并發癥、治療方案及異常實驗室指標組概率分布Tab 6 Probability distribution of complications，treatment plans and lab indexes group of topic 4

該并發癥群相對應的治療方案及其分布概率為：治療方案2（0.156 1）、治療方案11（0.073 2）、治療方案15（0.237 4）和治療方案20（0.047 3）。該主題對應的治療方案中應用頻率較高的藥物為門冬胰島素注射液、胰島素注射液、甲鈷胺分散片、維生素B6片、馬來酸桂哌齊特注射液、小牛血清去蛋白注射液和氟伐他汀鈉緩釋片。

該并發癥群相對應的異常實驗室指標組及其分布概率為：指標組2（0.047 3）、指標組4（0.242 1）、指標組5（0.052 5）和指標組12（0.021 8）。該主題異常實驗室指標組顯示，UA、TG、TC和HDL-C等指標異常，符合周圍神經病變的基本特征[3]。

該并發癥群前4個并發癥的累計概率值為0.878 6，該主題的概率值為0.336 4，且在所有主題中概率值最高，提示周圍神經病變在2型糖尿病人群中占較高的比例。

2.2 主題2結果分析

由表4可見，主題2的前幾項并發癥及其分布概率為：高血壓（0.363 1）、動脈硬化（0.278 9）、腦梗死（0.094 4）、高血壓心臟病（0.046 9）和冠心病（0.041 4）。該主題以外周血管病變為主要特征，其中高血壓和動脈硬化的分布概率較高。

該并發癥群相對應的治療方案及其分布概率為：治療方案2（0.156 1）、治療方案7（0.041 6）、治療方案12（0.084 3）、治療方案18（0.122 7）和治療方案20（0.063 8）。該主題對應的治療方案中應用頻率較高的藥物為門冬胰島素注射液、胰島素注射液、甘精胰島素注射液、馬來酸桂哌齊特注射液、小牛血清去蛋白注射液、氟伐他汀鈉緩釋片、阿司匹林腸溶片、苯磺酸氨氯地平片、氯沙坦鉀片和螺內酯片。

該并發癥群相對應的異常實驗室指標組及其分布概率為：指標組7（0.123 5）、指標組9（0.039 2）、指標組14（0.136 5或0.152 2）和指標組15（0.074 3）。該主題異常實驗室生化指標組顯示，SBP、TG、HDL-C和LDL-C等指標異常，主要表現為TG和LDL-C水平升高，而HDL-C水平降低，符合外周血管病變的基本特征[4]。

該并發癥群前5個并發癥的累計概率值為0.824 7，該主題的概率值為0.277 3，提示外周血管病變在2型糖尿病人群中也占較高的比例。

2.3 主題3結果分析

由表5可見，主題3的前幾項并發癥及其分布概率為：高脂血癥（0.457 8）、脂肪肝（0.246 5）、電解質紊亂（0.094 9）和低蛋白血癥（0.022 3）。該主題主要以脂代謝異常為主要特征，其中高脂血癥的分布概率較高。

該并發癥群相對應的治療方案及其分布概率為：治療方案9（0.067 2）；治療方案17（0.287 4）和治療方案20（0.037 5）。該主題對應的治療方案中應用頻率較高的藥物為門冬胰島素注射液、胰島素注射液、氟伐他汀鈉緩釋片、阿托伐他汀鈣片和鹽酸二甲雙胍片。

該并發癥群相對應的異常實驗室指標組及其分布概率為：指標組3（0.098 6）、指標6組（0.196 6）、指標組11（0.015 0）和指標組15（0.074 3）。該主題異常實驗室指標組顯示，TG、TC和ALT等指標異常，符合脂代謝異常的基本特征[5-6]。

該并發癥群前4個并發癥的累計概率值為0.821 5，該主題的概率值為0.203 5，提示脂代謝異常在2型糖尿病人群中占一定比例。

2.4 主題4結果分析

由表6可見，主題4的前幾項并發癥及其分布概率為：糖尿病視網膜病變（0.314 3）、糖尿病腎病（0.271 5）和糖尿病足（0.167 8）。該主題主要以微細血管病變為主要特征，其中糖尿病視網膜病變與糖尿病腎病的分布概率較高。

該并發癥群相對應的治療方案及其分布概率為：治療方案2（0.156 1）、治療方案5（0.156 7）和治療方案12（0.093 6）。該主題對應的治療方案中應用頻率較高的藥物為門冬胰島素注射液、胰島素注射液、精蛋白生物合成人胰島素注射液、伏格列波糖片、甲鈷胺分散片、小牛血清去蛋白注射液、氟伐他汀鈉緩釋片、阿司匹林腸溶片和氯沙坦鉀片。

該并發癥群相對應的異常實驗室指標組及其分布概率為：指標組2（0.047 3）、指標組8（0.114 5）和指標組16（0.088 3）。該主題異常實驗室指標組顯示，SBP、Cr、UA、TG、TC、HDL-C和LDL-C等指標異常，符合微細血管病變的基本特征[7]。

該并發癥群前3個并發癥的累計概率值為0.753 6，該主題的概率值為0.117 6，提示微細血管病變在2型糖尿病人群中占一定比例。

3 討論

主題模型的基本思想是假設存在K個（隱）主題，其中每個主題是實體間的多項式分布，即把每個主題描述為多個實體的概率分布；而每篇文檔看作是這K個（隱）主題的一種隨機混合，即把每篇文檔描述為一些主題上的概率分布。主題模型的目標是利用主題結構來表現文檔內或文檔間的統計關系。給定一組文檔，主題模型可以挖掘出這組文檔討論的核心主題以及每篇文檔所涉及主題的分布概率。

本研究嘗試應用“并發癥-治療方案-實驗室指標”作為主題文檔的低維表達形式，用于提取臨床數據中的實驗室指標、治療方案和臨床診斷或并發癥的主題結構。該主題模型的核心思想是假設一類患者樣本中包含多個并發癥組合，每個并發癥組合由一個主題表示，這些主題通過分析并發癥和治療方案獲取，然后利用實驗室指標對這些主題進行標記。其中，把每個主題看作是并發癥上的多項式分布；同時，把每種治療方案看作是主題上的多項式分布，因為一類治療方案可以治療多種并發癥[8]；把實驗室指標看作是主題上的多項式分布，因為同一組實驗室指標可對多種并發癥進行描述[8]。

為了系統分析治療過程中具有臨床意義的多個實體的相關性，筆者利用該主題模型提取了臨床數據中的并發癥、治療方案和實驗室指標這3個實體的（隱）主題結構。該模型假設一類臨床數據中包括多個主題，且這些主題所包含的信息特征具有相對的完整性和獨立性，通過統計分析患者的實驗室指標，找出其所隱含的主題結構，同時研究與之相對應的治療方案以及每個主題的并發癥描述特征，是一個由顯變量（實驗室指標）到隱變量（主題，通過并發癥進行描述）再到顯變量（治療方案）的過程。

2型糖尿病是一種具有很多并發癥的復雜疾病，有各種實驗室指標和臨床診斷結果。筆者利用統計主題模型對其并發癥建模，并利用實驗室指標、治療方案特征確定主題內容，并發癥則是對主題的描述。研究結果通過與2型糖尿病及其并發癥的治療進展、藥物治療研究進展、Meta分析等參考文獻的結果和結論進行比對分析[9-12]，驗證了本研究的結果符合循證醫學規律，反映了以一種和/或多種并發癥為主體的并發癥群特征及治療方案，從不同角度、不同層次分析和總結了2型糖尿病的并發癥群與綜合治療方案[13]。

主題模型及其在中醫臨床診療中的應用研究國內已有相關文獻報道[1，8]，但尚未見其在非中醫循證醫學中的應用。主題模型是醫工（理）結合的新型研究，但主題數目的設定、文檔的低維表達、模型的擴展等內容仍在進一步的研究、探索過程中，以上問題也是本課題組后續研究的重點。本研究采用主題模型的方法對并發癥、實驗室指標和臨床用藥等大量臨床數據進行數據挖掘，并通過并發癥對主題進行描述，取得了研究預期的結果。結果表明，主題模型可以從臨床數據中提取出有臨床意義的用藥規律，進一步從非中醫循證醫學的角度驗證了主題模型能夠為藥物與臨床研究提供一種新穎的統計方法和理論支持，為臨床藥學基于知識與案例推理的決策支持方法提供了新的研究方向[14-15]。但與國內已有的主題模型在中醫領域的應用研究比較，納入研究的病例數少、挖掘出來的典型主題個數較少是本研究的不足之處，有待后續研究進一步完善。

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Application of Topic Model in the Study of Type 2 Diabetes Treatment Plan

YANG Fan1，LI Haiying1，XU Shaojie1，ZOU Zhaozhong1，LI Yiqin2，CHEN Huahong1（1.Dept.of Pharmacy，Zhongshan Bo’ai Hospital，Guangdong Zhongshan 528403，China；2.Dept.of Endocrinology，Zhongshan Bo’ai Hospital，Guangdong Zhongshan 528403，China）

OBJECTIVE：To explore the application of topic model in the study of type 2 diabetes treatment plan. METHODS：Clinical data of 650 inpatients with type 2 diabetes in our hospital during Jan.2012-Jun.2016 were analyzed retrospectively.The data of clinical diagnosis，lab indexes and clinical drug use were exchanged，summarized and merged by MATLAB R2014a software.Latent Dirichlet allocation and author topic model were adopted to extract the typical topics with topicprobability value＞0.1，and the topics was described by the complications with cumulative probability value＞0.5.RESULTS：A total of 62 complications words，16 abnormal laboratory indexes groups and 20 treatment plans were obtained.A total of 4 typical topics were excavated（cumulative probability values for the first few complications were 0.878 6，0.824 7，0.821 5，0.753 6；topic probability value were 0.336 4，0.277 3，0.203 5，0.117 6，respectively）and were mainly characterized by peripheral neuropathy，peripheral vascular disease，abnormal lipid metabolism and microvascular lesions；abnormal lab indexes groups met the above characteristics.The complications with high distribution rate included diabetic peripheral neuropathy（0.578 7），hypertension（0.363 1），atherosclerosis（0.278 9），hyperlipidemia（0.457 8）and diabetic retinopathy（0.314 3）；main drugs included Insulin aspart injection，Insulin injection，Methylcobalamin dispersible tablets，etc.CONCLUSIONS：The complications of type 2 diabetes are characterized by peripheral neuropathy，peripheral vascular disease，abnormal lipid metabolism and microvascular lesions.The medication rules with clinical significance can be extracted from the clinical data by topic model.

Topic model；Type 2 diabetes；Treatment plan；Complications；Lab indexes

R969.3

A

1001-0408（2017）23-3208-05

2016-10-30

2017-03-28）

（編輯：張元媛）

中山市科學事業費項目（醫療衛生）（No.2015B1180）

＊副主任藥師。研究方向：臨床藥學主題模型構建與數據挖掘。電話：0760-88776108。E-mail：13928105684@139.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.23.11