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選擇性頭部亞低溫療法聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療HIE的療效及機(jī)制研究

目的觀察選擇性頭部亞低溫療法聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療新生兒缺氧缺血性腦病（HIE）的療效及其對(duì)氧化應(yīng)激水平和炎癥因子表達(dá)的影響。方法選擇HIE患兒158例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各79例。對(duì)照組患兒給予降顱內(nèi)壓、抗驚厥等常規(guī)治療，同時(shí)給予選擇性頭部亞低溫療法；觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予鼠神經(jīng)生長因子30μg，肌肉注射，1次/d，連續(xù)應(yīng)用2周為1個(gè)療程。觀察并比較兩組患兒臨床癥狀改善情況、行為神經(jīng)評(píng)分（NBNA）、心理運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)（PDI）、智力發(fā)育指數(shù)（MDI）、氧化應(yīng)激指標(biāo)、炎性細(xì)胞因子、神經(jīng)相關(guān)因子水平變化以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果觀察組患兒意識(shí)、反射、肌張力、驚厥等臨床癥狀的改善時(shí)間均顯著短于對(duì)照組（均P＜0.05）。治療后2周觀察組患兒NBNA、PDI、MDI、SOD和GSH-Px水平均顯著高于對(duì)照組，MDA、NO、IL-4、IL-6、hs-CRP、TNF-α和NSE水平均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。治療后2周兩組患兒NBNA、PDI、MDI、SOD和GSH-Px水平均較治療前顯著增高，MDA、NO、IL-4、IL-6、hs-CRP、TNF-α和NSE水平均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。治療后2周觀察組NTF水平較治療前顯著增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但對(duì)照組治療前后NTF水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患兒治療過程中均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論選擇性頭部亞低溫療法聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療HIE的療效確切，可顯著改善患兒臨床癥狀，降低腦組織氧化應(yīng)激水平，減輕神經(jīng)炎性損傷，優(yōu)于單純選擇性頭部亞低溫療法。

新生兒缺氧缺血性腦病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）多發(fā)生在圍生期或新生兒期，主要由胎兒宮內(nèi)窘迫或新生兒窒息等原因引起，臨床早期多出現(xiàn)一系列中樞神經(jīng)異常表現(xiàn)為主的急性腦損傷癥狀，若不及時(shí)治療，病死率較高，即使僥幸存活，遠(yuǎn)期也會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，嚴(yán)重影響患兒日常生活質(zhì)量。HIE的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚無有效治療手段，多以高壓氧[1]、干細(xì)胞移植[2]及頭部亞低溫療法等為主，其中亞低溫療法是近年兒科醫(yī)師較為推崇的治療手段。研究認(rèn)為HIE的最佳治療時(shí)機(jī)應(yīng)在患兒發(fā)生缺氧缺血后6h內(nèi)[3]。神經(jīng)生長因子是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，具有促使中樞及周圍神經(jīng)元生長、發(fā)育以及修復(fù)再生的作用，被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)損傷性疾病的治療[4]。頭部亞低溫療法與鼠神經(jīng)生長因子的聯(lián)合應(yīng)用可能為HIE的治療提供新的方向，可能使更多HIE患兒受益。本研究觀察了選擇性頭部亞低溫療法聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療HIE的療效，并評(píng)價(jià)其對(duì)氧化應(yīng)激水平和炎癥因子表達(dá)的影響，旨在為HIE的治療提供更為有效的治療手段。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象選擇2014年1月至2016年6月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院收治的HIE患兒158例，其中男89例，女69例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為觀察組和對(duì)照組各79例。觀察組男45例，女34例；胎齡36～41（37.93±1.67）周；體重2.09～4.68（2.61±0.67）kg。對(duì)照組男44例，女35例；胎齡36～41（38.97±1.49）周；體重2.23～4.33（2.59±0.43）kg。兩組患兒性別、胎齡及體重比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均參照2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)制定的新生兒HIE診斷標(biāo)準(zhǔn)確診，且在出生后12h內(nèi)進(jìn)入溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院治療；（2）胎齡均在36周以上，體重均＞2.0kg；（3）根據(jù)Apgar評(píng)分進(jìn)行患兒窒息情況評(píng)估，生后1min內(nèi)Apgar評(píng)分≤3分，或生后5min內(nèi)Apgar評(píng)分≤5分；（4）出生后給予動(dòng)脈血?dú)夥治鰴z測(cè)顯示：pH≤7.0或剩余堿=-16.0mmol/L；（5）生后6h出現(xiàn)驚厥、昏迷、肌張力增高等腦損傷表現(xiàn)，且經(jīng)振幅整合腦電圖（aEEG）功能監(jiān)測(cè)顯示腦功能存在異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)aEEG功能監(jiān)測(cè)顯示腦功能正常患兒；（2）存在嚴(yán)重的先天畸形、顱內(nèi)出血、顱骨骨折患兒；（3）先天性遺傳代謝性疾病患兒；（4）合并嚴(yán)重感染性疾病及嚴(yán)重貧血患兒；（5）母親既往存在吸毒史或曾行無痛分娩；（6）無法配合治療患兒。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)和患兒家屬知情同意。

1.2 方法對(duì)照組患兒給予降顱內(nèi)壓、抗驚厥、糾正低血壓和低氧血癥、維持酸堿平衡等常規(guī)治療，同時(shí)給予選擇性頭部亞低溫療法進(jìn)行治療。采用Olympic C001-Cap 004204A冰帽系統(tǒng)，將患兒安置于遠(yuǎn)紅外輻射臺(tái)上，采用特制的降溫帽包裹患兒的頭部，并將溫度探頭固定于前額正中并開啟降溫儀，依據(jù)具體情況進(jìn)行自動(dòng)調(diào)節(jié)溫度，水溫控制在6～12℃，體表溫度維持在（33.5± 0.5）℃，直腸溫度控制在（34.0±0.2）℃。低溫治療持續(xù)72h，結(jié)束后遠(yuǎn)紅外輻射自動(dòng)進(jìn)入復(fù)溫程序，調(diào)整復(fù)溫速度每小時(shí)增加0.5℃，低溫治療期間連續(xù)監(jiān)測(cè)體溫變化，30min/次，直至直腸溫度恢復(fù)至36℃以上。達(dá)到目標(biāo)溫度1h后，可變?yōu)?h/次，復(fù)溫期間1h/次，并根據(jù)儀器電腦界面指導(dǎo)增加搶救臺(tái)溫度，治療期間密切觀察患兒反應(yīng)，若出現(xiàn)煩躁、顫抖等表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)及時(shí)給予解救措施。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予鼠神經(jīng)生長因子30μg，肌肉注射，1次/d，連續(xù)應(yīng)用2周為1個(gè)療程。

1.3.1 臨床癥狀改善情況觀察并記錄治療過程中兩組患兒意識(shí)、反射、肌張力、驚厥等臨床癥狀的改善時(shí)間。

1.3.2 神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分比較分別于治療前和治療后2周采用新生兒20項(xiàng)行為神經(jīng)評(píng)分（NBNA）檢測(cè)兩組患兒的神經(jīng)行為改善情況，包括主動(dòng)肌張力、行為能力、原始反射、被動(dòng)肌張力、一般狀況等，每項(xiàng)計(jì)0～2分。得分越低，表示患兒的腦損傷程度越嚴(yán)重。同時(shí)進(jìn)行心理運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)（PDI）和智力發(fā)育指數(shù)（MDI）評(píng)價(jià)，患兒得分越高，表明治療后腦神經(jīng)功能恢復(fù)程度越好。

1.3.3 氧化應(yīng)激水平比較分別于治療前及治療后2周采集患兒靜脈血清，-4℃保存?zhèn)溆?，采用黃嘌呤氧化酶法檢測(cè)超氧化物歧化醇（SOD）水平，采用硫代巴比妥酸法檢測(cè)丙二醛（MDA）水平，采用硝酸還原酶法檢測(cè)一氧化氮（NO）水平，采用DTNB直接法檢測(cè)谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）水平。所有試劑盒均購自南京建成生物有限公司，操作時(shí)嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3.4 炎性細(xì)胞因子水平比較采用ELISA法檢測(cè)兩組患兒IL-4、IL-6、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及TNF-α水平。

1.3.5 神經(jīng)相關(guān)因子水平比較采用ELISA法檢測(cè)兩組患兒神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTF）水平。

1.3.6 不良反應(yīng)比較觀察并比較兩組患兒治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)干預(yù)前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床癥狀改善情況觀察組患兒意識(shí)、反射、肌張力、驚厥等臨床癥狀的改善時(shí)間均顯著短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

2.2 兩組患兒神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分比較治療前兩組患兒NBNA、PDI及MDI比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后2周觀察組NBNA、PDI及MDI均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。治療后2周兩組患兒NBNA、PDI及MDI均較治療前顯著增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

2.3 兩組患兒氧化應(yīng)激水平比較治療前兩組患兒SOD、MDA、NO和GSH-Px水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。觀察組治療后2周SOD和GSH-Px水平均顯著高于對(duì)照組，MDA和NO水平均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。治療后2周兩組患兒SOD和GSH-Px水平均較治療前顯著增高，MDA和NO水平均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

2.4 兩組患兒炎性細(xì)胞因子水平比較治療前兩組患兒IL-4、IL-6、hs-CRP及TNF-α水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后2周觀察組IL-4、IL-6、hs-CRP及TNF-α水平均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。治療后2周兩組患兒IL-4、IL-6、hs-CRP及TNF-α水平均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

2.5 兩組患兒神經(jīng)相關(guān)因子水平比較治療前兩組患兒NSE及NTF水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后2周觀察組NSE水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但兩組NTF水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后2周兩組患兒NSE水平均較治療前顯著降低，觀察組NTF水平較治療前顯著增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但對(duì)照組治療前后NTF水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

2.6 兩組患兒不良反應(yīng)比較兩組患兒治療過程中均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

目前，新生兒HIE的發(fā)病機(jī)制尚不明確，多認(rèn)為與腦組織缺血再灌注后發(fā)生氧化應(yīng)激損傷和炎癥反應(yīng)有關(guān)[5]。當(dāng)新生兒發(fā)生HIE時(shí)，腦組織可發(fā)生缺氧缺血，在最初的6～24h可發(fā)生腦血流再灌注，并持續(xù)一段時(shí)間，這一過程可導(dǎo)致線粒體發(fā)生氧化損傷，神經(jīng)元能量缺乏，自由基過量產(chǎn)生并導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，導(dǎo)致腦組織應(yīng)激損傷加劇，同時(shí)產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生并逐級(jí)擴(kuò)大，最終加重腦細(xì)胞缺氧缺血、變性、壞死。SOD、MDA、NO和GSH-Px是氧化應(yīng)激反應(yīng)過程中最常見的反應(yīng)因子[6-7]。NO主要由腦組織中氧化氮合酶（NOS）產(chǎn)生，當(dāng)腦組織能量代謝障礙時(shí)可激活NOS，大量合成NO，導(dǎo)致超氧氮自由基的產(chǎn)生，從而達(dá)到干擾代謝及三磷酸腺苷產(chǎn)生的目的。同時(shí)，在氧化應(yīng)激反應(yīng)過程中，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MDA水平可相應(yīng)增加，而自由基清除劑SOD、GSH-Px水平可相應(yīng)減少，提示機(jī)體清除氧自由基，保護(hù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能的能力降低。在HIE發(fā)生時(shí)，IL-4、IL-6、hs-CRP及TNF-α等多種炎性細(xì)胞因子表達(dá)可顯著增高[8]，參與了腦組織的炎性損傷過程，上述炎性細(xì)胞因子水平可作為評(píng)估HIE病情變化的關(guān)鍵指標(biāo)。

張繪宇等[9]研究表明腦組織本身無法進(jìn)行能量儲(chǔ)備，主要依賴于葡萄糖及血液供氧進(jìn)行能量供給，當(dāng)發(fā)生HIE時(shí)，腦組織可發(fā)生缺血再灌注，腦細(xì)胞能量供給顯著降低，主要通過無氧酵解進(jìn)行能量代謝，細(xì)胞能量供應(yīng)嚴(yán)重缺乏。若不及時(shí)治療，在發(fā)生窒息的6～15h內(nèi)，患兒神經(jīng)細(xì)胞可嚴(yán)重缺氧而發(fā)生衰亡，導(dǎo)致遲發(fā)性驚厥的產(chǎn)生和神經(jīng)元死亡。因此，再灌注損傷的黃金治療時(shí)間為發(fā)生HIE的6h以內(nèi)。金怡汶[10]研究顯示在發(fā)生HIE時(shí)，立即給予亞低溫療法可保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞功能，機(jī)體體溫每降低1℃，腦部代謝率可降低6.7%，當(dāng)機(jī)體體溫達(dá)到33℃左右時(shí)，腦細(xì)胞耗氧量可降低約1/3。因此，亞低溫療法可有效減少機(jī)體腦細(xì)胞能量耗損，減輕腦組織缺血缺氧狀態(tài)，延緩神經(jīng)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，從而抑制炎性介質(zhì)的釋放，減輕炎癥反應(yīng)過程，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞功能。本研究結(jié)果顯示對(duì)照組給予選擇性頭部亞低溫療法進(jìn)行治療2周后，患兒NBNA、PDI、MDI、SOD和GSH-Px水平較治療前均顯著增高，MDA、NO、IL-4、IL-6、hs-CRP、TNF-α和NSE水平均治療前顯著降低，說明選擇性頭部亞低溫療法有效抑制脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的產(chǎn)生，抑制了氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低了氧自由基的生成，同時(shí)，抑制了IL-4、IL-6、hs-CRP及TNF-α等炎性介質(zhì)的釋放，減輕腦組織的炎性損傷，保護(hù)腦神經(jīng)功能。

由于亞低溫療法僅為外部療法，雖具有良好的神經(jīng)保護(hù)作用，但對(duì)于已損失的神經(jīng)細(xì)胞無法進(jìn)行恢復(fù)，因此，仍需聯(lián)合一定的藥物治療以達(dá)到更佳的療效。神經(jīng)生長因子是目前研究的熱點(diǎn)。作為一種神經(jīng)細(xì)胞生長調(diào)節(jié)因子，它具有神經(jīng)元營養(yǎng)作用和促進(jìn)突起生長的雙重生物學(xué)功能，可促進(jìn)中樞及周圍神經(jīng)元的發(fā)育、分化及修復(fù)，促進(jìn)受損神經(jīng)纖維的生長，向靶細(xì)胞定位并逐漸形成功能性連接，提高受損神經(jīng)細(xì)胞的存活率，同時(shí)還可通過激活多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮其生物活性。鼠神經(jīng)生長因子是從小鼠頜下腺中提取純化而來的，其生物活性與人類的神經(jīng)生長因子的同源性超過90%，具有良好的神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)作用[11]，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生存，修復(fù)受傷神經(jīng)的功能，被廣泛應(yīng)用于各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中。

本研究觀察組在選擇性頭部亞低溫療法基礎(chǔ)上給予鼠神經(jīng)生長因子治療，結(jié)果顯示，觀察組患兒意識(shí)、反射、肌張力、驚厥等臨床癥狀的改善時(shí)間顯著短于對(duì)照組。治療后2周觀察組患兒NBNA、PDI、MDI、SOD和GSH-Px水平均顯著高于對(duì)照組，MDA、NO、IL-4、IL-6、hs-CRP、TNF-α和NSE水平均顯著低于對(duì)照組，說明選擇性頭部亞低溫療法聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療HIE的療效優(yōu)于單純選擇性頭部亞低溫療法，這可能與鼠神經(jīng)生長因子降低神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，抑制腦組織氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕炎癥反應(yīng)的過度激活及良好的神經(jīng)修復(fù)功能有關(guān)。

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Efficacy of selective head hypothermia combined w ith murine nerve grow th factor in treatment of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy

JINWeimin，HUANG Yumao，ZHENG Ge,et al.Department of Pediatrics,the Third Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University,Wenzhou 325200，China

Mild hypotherm ia Hypoxic-ischem ic encephalopathy Neonatal Ratnerve g row th factor

routine treatment and selective head hypotherm ia therapy,patients in study group received add itional30μg murine nerve g row th factor i.m,g.d for 2 weeks.The changes of c linical sym p toms,neurobehavioralscores(NBNA),psychomotive development index(PDI),mentaldevelopment index(MDI),oxidative stress index,inflammatory cytokines,neurocognitive factors and adverse reactions were observed and com pared between two groups. Results The time for imp rovement of consciousness,reflex,musc le tension and convulsion in study group was significantly shorter than that in the controlg roup(all P＜0.05).The NBNA,PDI,MDI,SOD and GSH-Px levels were significantly increased and MDA,NO,IL-4,IL-6,hs-CRP,TNF-αand NSE levels were significantly decreased after two weeks of treatment compared to those before treatment in both groups(all P＜0.05).The NBNA,PDI,MDI,SOD and GSH-Px in study g roup were significantly higher and the MDA,NO,IL-4,IL-6,hs-CRP,TNF-αand NSE levels were significantly lower than those in control group 2 weeks after the treatment(all P＜0.05).The level of NTF in the study group was significantly higher than that before treatment(P＜0.05),but there was no significant difference in NTF level in controlgroup before and after treatment(P＞0.05).Nosevere adverse reactions occurred in the two g roups during the treatment. Conclusion Selective head m ild hypotherm ia therapy combined w ith nerve grow th factor can significantly im p rove the c linicalsym p tom s,reduce the levelof oxidative stress and neurological inflammatory injury in the treatmentofneonate HIE.

325200 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院兒科（金偉敏、黃雨茅、鄭戈）；溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、溫州醫(yī)科大學(xué)附屬育英兒童醫(yī)院兒童康復(fù)醫(yī)學(xué)科（陳翔）

【 Abstract】 Objective To assess the efficacy of selective head m ild hypotherm ia combined w ith murine nerve g row th factor in treatmentofneonatalhypoxic-ischem ic encephalopathy(HIE)and its effecton oxidative stress and inflammatory factor exp ression. Methods One hund red and fifty eight neonates w ith HIE adm itted from January 2014 to June 2016 were random ly assigned to two g roups w ith 79 cases in each g roup.All patients