水飛薊賓葡甲胺聯合多烯磷脂酰膽堿治療酒精性脂肪肝患者初步臨床研究

李 笠，梁學亞

·酒精性肝病·

水飛薊賓葡甲胺聯合多烯磷脂酰膽堿治療酒精性脂肪肝患者初步臨床研究

李 笠，梁學亞

目的 探討水飛薊賓葡甲胺聯合多烯磷脂酰膽堿治療酒精性脂肪肝患者的療效。方法 選取本院2014年10月～2015年10月診治的酒精性脂肪肝患者164例，采用隨機數字表法分為兩組，對照組患者82例采用多烯磷脂酰膽堿治療，觀察組患者82例采用水飛薊賓葡甲胺聯合多烯磷脂酰膽堿治療，比較兩組患者治療前后血脂指標、肝功能指標、影像學檢查指標的變化。結果 在治療3個月末，觀察組患者血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、谷氨酰轉肽酶分別為（3.8±0.6）mmol/L、（1.3±0.2）mmol/L、（2.3±0.2）mmol/L、（47.3±7.2）U/L、（41.7±8.0）U/L、（46.5±7.3） U/L，顯著低于對照組的 （4.4±0.5）mmol/L、（1.5±0.2）mmol/L、（2.8±0.3）mmol/L、（58.1±12.4）U/L、（55.6±9.9）U/L 和（67.8±10.1）U/L（P＜0.01）；觀察組高密度脂蛋白膽固醇為（1.3±0.2）mmol/L，顯著高于對照組的（1.1±0.2）mmol/L（P＜0.01）；觀察組影像學檢查提示重度、中度、輕度、正常肝臟表現者分別為 1例（1.2%）、11例（13.4%）、33例（40.2%）、37例（45.1%），顯著好于對照組的6例（7.3%）、19例（23.2%）、45例（54.9%）、12例（14.6%，P＜0.01）。結論 水飛薊賓葡甲胺聯合多烯磷脂酰膽堿治療酒精性脂肪肝可明顯改善酒精性脂肪肝患者血脂指標和肝功能指標。

酒精性脂肪肝；水飛薊賓葡甲胺；多烯磷脂酰膽堿；療效

脂肪肝是臨床常見病癥，已成為僅次于病毒性肝炎的第二大類肝病[1，2]，其病因較多，且可分為酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝，其中酒精性脂肪肝是由于酒精攝入量過大而造成肝損害的一系列病變，非酒精性脂肪肝是由各種原因造成的肝臟脂肪代謝功能障礙，引起脂類物質蓄積于肝細胞，而使其變性。近年來，隨著人們飲食結構和生活方式的改變，使得脂肪肝發病率顯著升高[3，4]，在世界范圍內成為了常見的慢性肝病，嚴重影響著公眾的身體健康，一直以來被臨床關注，并成為研究的熱點。不同用藥方案取得的臨床療效是有差別的[5，6]。為了探討水飛薊賓葡甲胺聯合多烯磷脂酰膽堿治療酒精性脂肪肝患者的療效，我們將164例酒精性脂肪肝患者隨機分為兩組，分別采用多烯磷脂酰膽堿治療或水飛薊賓葡甲胺聯合多烯磷脂酰膽堿治療，現分析結果，并報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年10月至2015年10月我科診治的酒精性脂肪肝患者164例，男106例，女58例，年齡為34～75（48.1±11.3）歲。病程為3～17（8.7±2.8）年。符合《酒精性肝病診療指南》的臨床診斷標準[7]，經實驗室檢測和影像學檢查診斷，研究取得患者同意，并簽訂知情同意書，本研究經醫院醫學倫理委員會批準通過。排除標準：患有器質性疾病、免疫系統疾病、血液系統疾病、精神性疾病、藥物過敏、無法配合治療者。采用隨機數字表法將患者分為兩組，對照組患者82例，男54例，女28例，年齡為 36～75（48.2±10.4）歲，病程為 3～17（8.8±2.6）年；觀察組患者82例，男52例，女 30例，年齡為 34～73（48.0±9.8）歲，病程為 3～16（8.7±1.9）年。兩組患者年齡、性別、病程比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 對照組患者采用多烯磷脂酰膽堿［賽諾菲（北京）制藥有限公司，國藥準字H20059010］456 mg口服，3次/d，治療3個月；觀察組患者采用水飛薊賓葡甲胺（湖南千金協力藥業有限公司，國藥準字H43021882）聯合多烯磷脂酰膽堿治療，多烯磷脂酰膽堿用法同對照組，水飛薊賓葡甲胺為100 mg口服，3次/d，治療3個月。

1.3 臨床檢測 抽取被檢人員空腹靜脈血，使用日立7600生化分析儀檢測血脂和肝功指標（試劑購于北京利德曼公司）；使用LOGIQ7型多普勒超聲診斷儀（GE公司）進行腹部超聲檢查。

1.4 統計學方法 應用SPSS 19.0軟件行統計學分析，計量資料以（±s）表示，行 t檢驗，計數資料以率（%）表示，行x2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血脂變化的比較 在治療3個月后，觀察組患者血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平顯著低于對照組，高密度脂蛋白膽固醇顯著高于對照組（P＜0.01，表1）。

2.2 兩組患者治療前后肝功指標比較 在治療3個月后，觀察組丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、谷氨酰轉肽酶顯著低于對照組（P＜0.01，表2）。

表 1 兩組治療前后血脂（mmol/L，±s）水平比較

表 1 兩組治療前后血脂（mmol/L，±s）水平比較

與對照組比，①P＜0.05

例數 總膽固醇 甘油三酯 低密度脂蛋白 高密度脂蛋白對照組 治療前 82 5.8±0.6 1.9±0.3 3.6±0.4 0.9±0.1治療 3 m 4.4±0.5 1.5±0.2 2.8±0.3 1.1±0.2觀察組 治療前 82 5.9±0.7 1.8±0.4 3.5±0.6 0.9±0.2治療3 m 3.8±0.6① 1.3±0.2① 2.3±0.2① 1.3±0.2①

表 2 兩組治療前后肝功指標（U/L，±s）比較

表 2 兩組治療前后肝功指標（U/L，±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數 ALT AST GGT對照組 治療前 82 134.7±21.6 120.8±16.5 166.4±17.3治療3 m 58.1±12.4 55.6±9.9 67.8±10.1觀察組 治療前 82 135.0±19.7 120.3±11.8 165.9±14.2治療3 m 47.3±7.2① 41.7±8.0① 46.5±7.3①

2.3 兩組患者治療前后影像學檢查指標比較 在治療3個月后，觀察組患者經超聲檢查，發現重度、中度、輕度脂肪肝表現的比率顯著好于對照組（P＜0.01，表 3）。

表3 兩組治療前后脂肪肝比率［n（%）］比較

2.4 兩組患者不良反應比較 兩組患者不良反應的差異無統計學意義（P＞0.05，表4）。

表4 兩組不良反應發生率［例（%）］比較

3 討論

由于疾病或藥物等因素導致肝細胞內脂質積聚超過肝濕重的5%，稱之為脂肪肝。肝內積聚的脂質依病因不同可以是三酰甘油、脂肪酸、磷脂或膽固醇酯等，其中以三酰甘油為多[8，9]。根據脂肪含量，可將脂肪肝分為輕型（含脂肪5%～10%）、中型（含脂肪10%～25%）、重型（含脂肪25%～50%或＞30%）。脂肪肝是一個常見的臨床現象，而不是一個獨立的疾病，包括脂肪變性、脂肪性肝炎和肝硬化等病理改變。

脂肪肝的臨床表現與其病因、病理類型及其伴隨疾病狀態密切相關[10，11]。臨床上，根據起病緩急可將脂肪肝分為急性和慢性兩大類。前者相對少見，病理上多表現為典型的小泡性肝細胞脂肪變；后者主要指由肥胖、糖尿病和酗酒等引起的大泡性肝細胞脂肪變。目前臨床上，脂肪肝的治療原則如下：脂肪肝不僅是一個可逆性疾病，而且也是全身性疾病在肝臟的一種病理學表現，如能早期發現，針對病因及時綜合治療，肝內病變在進一步演變為肝硬化以前仍可得到逆轉。

臨床上，藥物治療脂肪肝較為常見[12-14]。本研究選用了水飛薊賓葡甲胺和多烯磷脂酰膽堿治療。多烯磷脂酰膽堿適用于各種類型的急性和慢性肝病、預防膽結石復發、妊娠導致的肝臟損害（妊娠中毒）等，可以使受損的肝功能和酶活力恢復正常，療效顯著[15-17]。分析機理如下：多烯磷脂酰膽堿可提供高劑量、容易吸收利用的高能多烯磷脂酰膽堿，這些多烯磷脂酰膽堿在化學結構上與重要的內源性磷脂一致，而磷脂是肝臟合成脂蛋白，從而把脂質從肝細胞轉運到外周儲存所必須的。由于缺乏磷脂可使脂蛋白合成受阻，易導致脂肪肝。多烯磷脂酰膽堿主要進入肝細胞，并以完整的分子與肝細胞膜及細胞器膜相結合。另外，多烯磷脂酰膽堿可被分泌入膽汁。因此多烯磷脂酰膽堿具有諸多生理功能，通過直接影響膜結構使受損的肝功能和酶活力恢復正常，可調節肝臟的能量平衡，促進肝組織再生，將中性脂肪和膽固醇轉化成容易代謝的形式，穩定膽汁。

水飛薊賓葡甲胺具有抗氧化、清除自由基、抗脂質過氧化、保護肝細胞膜，促進肝細胞修復等作用，作用于機體后，可大幅降低血液中脂類含量，并減輕脂肪在肝細胞內的沉積和浸潤，效果顯著[18-20]。主要作用機理分析如下：水飛薊賓葡甲胺可抗肝臟星狀細胞（HSC）激活并抑制其生物活性，抑制TGF-B和腫瘤壞死因子的表達，從而發揮抗炎、抗纖維化作用，并促進肝細胞內RNA聚合酶I的生物活性，使得核糖體RNA轉錄增強，胞漿內核糖體數量增加，能促進酶和結構蛋白的合成，并間接促進了DNA合成，有助于肝細胞修復和再生。

本研究結果顯示，在治療3個月后，兩藥聯合治療組患者血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平分別為（3.8±0.6）mmol/L、（1.3±0.2）mmol/L、（2.3±0.2）mmol/L，顯著低于對照組的（4.4±0.5）mmol/L、（1.5±0.2）mmol/L、（2.8±0.3）mmol/L（P＜0.01）。觀察組高密度脂蛋白膽固醇為（1.3±0.2）mmol/L，顯著高于對照組的（1.1±0.2）mmol/L（P＜0.01），說明水飛薊賓葡甲胺聯合多烯磷脂酰膽堿有助于調節機體血脂水平。

在治療3個月后，觀察組丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、谷氨酰轉肽酶分別為（47.3±7.2）U/L、（41.7±8.0）U/L、（46.5±7.3）U/L，顯著低于對照組的（58.1±12.4）U/L、（55.6±9.9）U/L、（67.8±10.1）U/L（P＜0.01），說明水飛薊賓葡甲胺聯合多烯磷脂酰膽堿治療可明顯改善患者肝功能狀況。

在治療3個月后，觀察組患者經超聲檢查，發現重度、中度、輕度脂肪肝的比較分別為1例（1.2%）、11例（13.4%）、33例（40.2%），顯著好于對照組的 6例（7.3%）、19例（23.2%）、45例（54.9%）（P＜0.01），說明水飛薊賓葡甲胺聯合多烯磷脂酰膽堿治療脂肪肝患者療效顯著，可明顯改善患者病情。兩組患者不良反應比較，差異無統計學意義，說明水飛薊賓葡甲胺聯合多烯磷脂酰膽堿治療脂肪肝是安全有效的，不會過多引發不良反應，具有較高的安全性。

綜上所述，水飛薊賓葡甲胺聯合多烯磷脂酰膽堿治療脂肪肝患者的療效顯著，可明顯改善血脂指標和肝功能指標，值得臨床進一步驗證。但此次研究存在一定弊端，樣本量較小，需要進一步擴大樣本量再進行探討。觀察時間較短，仍需進一步延長觀察時間。

[1] 范建高，施軍平.2011年非酒精性脂肪性肝病流行病學與無創診斷研究進展.實用肝臟病雜志，2012，15（2）:81-83.

[2] 厲有名.酒精性肝病的流行病學特點.實用肝臟病雜志，2012，15（3）:180-182.

[3] 魏金嬰，隋豐秋，郭春林，等.長春市60歲以上離退休干部代謝綜合征與高血壓、糖尿病、脂肪肝發病率的關系.中國老年學雜志，2014，34（3）:762-763.

[4]劉亞軍.單純肥胖兒童血脂、脂聯素水平與胰島素抵抗和脂肪肝發病率的相關性分析. 海南醫學，2014，25（14）:2060-2062.

[5]廖茂智.調脂藥物應用于高脂血癥并脂肪肝治療的臨床觀察.醫藥前沿，2012，17（2）:156-157.

[6] 樊春燕.脂肪肝治療及天然藥物研究進展.中國藥業，2014，23（24）:127-129.

[7]中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.酒精性肝病診療指南（2010年修訂版）.中華肝臟病雜志，2010，18（3）:167-170.

[8]王娜，劉華玲.中年男性高血壓合并非酒精脂肪肝與體質指數、甘油三酯、高敏C反應蛋白的關系.中國老年學雜志，2014，34（23）:6581-6583.

[9]陳立震，姜曼，辛永寧，等.甘油三酯在成纖維細胞生長因子-21減輕非酒精性脂肪性肝病中的作用及其機制.中華肝臟病雜志，2016，24（2）:102-107.

[10]羅新.6243例體檢人員B超檢查脂肪肝患病率及病因的調查分析. 吉林醫學，2011，32（1）:90-92.

[11]任路平，宋光耀.非酒精性脂肪肝疾病發生機制研究新進展.中國老年學雜志，2012，32（3）:664-666.

[12]茅益民.非酒精性脂肪性肝病的藥物臨床試驗:現狀和未來.中華肝臟病雜志，2013，21（11）:808-810.

[13]徐亮，宓余強.非酒精性脂肪肝的藥物治療進展.中華臨床醫師雜志（電子版），2015，9（20）:3666-3670.

[14]崔瑞冰，閻明.調脂藥物在非酒精性脂肪性肝病中的應用.臨床肝膽病雜志，2015，31（7）:1038-1041.

[15]劉銳，伍娟娟，甘國興，等.多烯磷脂酰膽堿對非酒精性脂肪性肝病模型大鼠肝臟SREBP-1c與ABCA1蛋白表達的影響.廣東醫學，2011，32（18）:2376-2378.

[16]馬安林，郭新珍，劉霞，等.雙環醇與多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝病的療效比較.中華肝臟病雜志，2011，19（6）:471-472.

[17]王濤，陳東風.多烯磷脂酰膽堿通過過氧化物酶體增殖物激活愛體α/肉堿棕櫚酰基轉移酶1A通路影響肝細胞脂肪變性.中華肝臟病雜志，2016，24（4）:291-296.

[18]盧廣余.恩替卡韋聯合水飛薊賓葡甲胺治療乙肝合并非酒精性脂肪肝52例及對病毒載量等指標的影響.中國藥業，2015，24（24）:84-86.

[19]蔣繼周.水飛薊賓葡甲胺聯合多烯磷脂酰膽堿治療脂肪肝的臨床研究. 現代藥物與臨床，2015，30（2）:176-179.

[20]冀潤利，張爭運，王毓麟，等.水飛薊賓葡甲胺對非酒精性脂肪肝大鼠的作用.中華實用診斷與治療雜志，2013，27（8）:771-772，776.

（收稿：2016-10-19）

（本文編輯：陳從新）

Prelim inary clinical trials on silybin m eglum ine com bined w ith phosphatidylcholine in treatm ent of patients w ith alcoholic fatty liver

Li Li，Liang Xueya.Department of Gastroenterology，JiShuiTan Hospital， Beijing 100035，China

Objective To investigate the curative effect of silybin meglumine combined with phosphatidylcholine in treatment of patients with alcoholic fatty liver （AFL）.Methods 164 patients with AFL were recruited in our hospital between October 2014 and October 2015.Patients were random ly divided into two groups， and 82 patients were treated with phosphatidylcholine as control group，and another 82 patients were treated with silybin meglumine combined with phosphatidylcholine as observation group.Indexes of blood lipid，liver function and imaging examination were compared before and after treatment between the two groups.Results At the end of three month treatment，serum total cholesterol，triglyceride，low density lipoprotein cholesterol，alanine aminotransferase，aspartate aminotransferase and glutamyltranspeptidase levels in observation group were （3.8±0.6）mmol/L，（1.3±0.2） mmol/L，（2.3±0.2） mmol/L，（47.3±7.2） U/L，（41.7±8.0） U/L and （46.5±7.3） U/L，respectively，significantly lower than those in the control group[（4.4±0.5）mmol/L，（1.5±0.2）mmol/L，（2.8±0.3）mmol/L，（58.1±12.4） U/L，（55.6±9.9） U/L and （67.8±10.1） U/L，respectively，P<0.01]；serum high density lipoprotein cholesterol level in observation group was（1.3±0.2） mmol/L，which was significantly higher than that in the control group[（1.1±0.2） mmol/L，P<0.01]；Imaging examination showed that the numbers of severe，moderate，mild fatty liver and normal liver manifestation in observation group were 1 case（1.2%），11 cases（13.4%），33 cases（40.2%）and 37 cases（45.1%），respectively，significantly better than those in the control group[6 cases（7.3%），19 cases（23.2%），45 cases （54.9%） and 12 cases （14.6%），respectively，P<0.01].Conclusion Silybin meglumine combined with phosphatidylcholine can significantly improve blood lipid and liver function indexes in patients with AFL.

Alcoholic fatty liver；Silybin meglumine；Phosphatidylcholine；Therapy

100035北京市積水潭醫院消化內科

李笠，女 ,46歲，副主任醫師。研究方向：脂肪肝的防治。E-mail:gaoyis88@163.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.04.008