非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病患者肝組織病理學變化研究

劉曉妮，王 穎，李桃桃，馬小敏

·非酒精性脂肪性肝病·

非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病患者肝組織病理學變化研究

劉曉妮，王 穎，李桃桃，馬小敏

目的 研究非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）合并2型糖尿?。═2DM）患者肝臟組織病理學變化。方法分析240例行肝活檢術的NAFLD患者臨床資料，比較NAFLD合并T2DM與未合并T2DM患者肝組織病理學表現和評分的差異。結果 在240例NAFLD患者中，合并2型糖尿病者80例（33.3%），未合并T2DM者160例（66.7%）；在NAFLD合并T2DM患者中非酒精性脂肪性肝炎（NASH）60例、肝纖維化20例，未合并T2DM患者中分別為68例和92例；在NAFLD合并T2DM患者中檢出肝纖維化評分≥2者30例（37.5%）、肝細胞氣球樣變評分≥2者23例（28.8%）和馬洛里小體22例（27.5%），均顯著高于未合并T2DM患者的【20例（12.5%）、22例（13.8%）和 30 例（18.8%），P＜0.05】；T2DM 為發生 NASH（OR=3.27，95%CI：1.42～7.55）和肝纖維化（OR=3.35，95%CI：1.55～7.63）的獨立危險因素。結論 合并T2DM的NAFLD患者肝組織病理學損傷更趨嚴重，應注意防治。

非酒精性脂肪性肝??；2型糖尿病；非酒精性脂肪性肝炎；肝纖維化；病理學

近年來，非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的患病率有逐年升高的趨勢[1]。在正常體質量人群，NAFLD患病率為10%～24%，在肥胖人群為57%～74%，在糖尿病人群為70%～80%[2]。NAFLD可分為單純性非酒精性脂肪性肝?。╯imple nonalcoholic fatty liver disease，SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）。NASH可進展為肝硬化[3]。本研究采用肝穿刺活檢技術對NAFLD合并或不合并T2DM患者肝臟組織病理學差異進行了比較研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年1月～2015年12月我科住院的NAFLD患者240例，診斷依據2006年中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組制定的NAFLD診斷標準。T2DM的診斷采用1999年WHO發布的糖尿病診斷標準；代謝綜合征（MS）診斷依據：①體質指數（body mass index，BMI）≥25.0 kg/m2；②空腹血糖（FBG）≥6.1 mmol/L；③收縮壓（SBP）/舒張壓（DBP）≥140/90 mmHg；④高酯血癥：甘油三酯（TG）≥1.7 mmol/L和（或）女性高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）＜1.0 mmol/L、男性＜0.9 mmol/L。經B超和肝穿刺活檢術檢查診斷，其中112例為SFL，男性44例，女性68例，平均年齡（44.7±10.5）歲；128例為NASH，男性49例，女性79例，平均年齡（45.8±11.6）歲。在240例NAFLD患者中，160例未合并T2DM（其中92例SFL，68例NASH）、80例合并T2DM（其中20例SFL，60例NASH）。排除標準：酒精性脂肪肝（有飲酒史或飲酒折合乙醇含量≥140 g/w（女≥70 g/w）、病毒性肝炎、肝硬化患者，繼發性糖尿病和妊娠糖尿病患者，糖尿病出現急性嚴重并發癥患者，合并嚴重的心、肝、腎疾病患者。患者簽署知情同意書，本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 病史收集及人體學參數的測量 詢問并記錄所有患者年齡、現病史、既往史、飲酒史等資料，測量血壓、身高、體質量、腰圍、臀圍。測量體質量時，脫鞋和外衣。經臍水平測量腰圍；經過股骨大轉子水平測量臀圍；在安靜狀態下測量血壓。體質指數（BMI）=體質量/身高2（kg/m2）；腰臀比（WHR）=腰圍/臀圍（cm/cm）。

1.3 生化指標的測定 使用深圳雷杜公司 RT7200全自動血液分析儀檢測血常規；使用日本奧林巴斯公司AU2700型全自動生化分析儀測定血生化指標；采用高效液相法檢測糖化血紅蛋白（HbA1C）。1.4肝活檢 常規行肝穿刺或腹腔鏡下肝活檢。

1.5 肝纖維化評分模型指標 應用目前通用的肝纖維化評分模型，包括FIB-4指數、AST/ALT比值和AST/血小板比值指數（APRI）。FIB-4指數=年齡（歲）×AST（U/L）/［血小板計數（×109/L）×ALT（U/L）1/2］；APRI＝AST（U/L）/AST 的正常上限 /血小板計數（×109/L）×100。

1.6 統計學處理 應用SPSS 19.0統計軟件行統計學分析。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用x2檢驗。采用Spearman相關性分析和Logistic多元線性逐步回歸分析。以P＜0.05為差異具有顯著統計學意義，P＜0.01為差異具有非常顯著統計學意義。

2 結果

2.1 NAFLD合并與不合并T2DM患者臨床特征比較 兩組年齡、BMI、有無高血壓、有無血脂異常、是否存在MS、血FBG、HbA1C、AST/ALT比值和FIB-4指數升高方面比較，有非常顯著的統計學差異（P＜0.01），兩組性別和血ALT水平方面差異顯著（P＜0.05，表 1）。

表1 合并與未合并T2DM的NAFLD患者臨床特征（%，±s）比較

表1 合并與未合并T2DM的NAFLD患者臨床特征（%，±s）比較

未合并（n=160） 合并（n=80） P值年齡（歲） 42.8±11.9 48.3±10.2 ＜0.01男性 71（44.4） 22（27.5） 0.03 BMI/（kg/m2）25.0±9.8 29.3±11.3＜0.01 WHR 0.9±0.06 0.9±0.02 0.4高血壓 62（38.8） 57（71.2） ＜0.01血脂異常 83（51.9） 58（72.5） ＜0.01 MS 54（33.8） 65（81.3） ＜0.01 TP（g/L） 7.4±0.65 7.4±0.85 1 Alb（g/dL） 4.3±0.7 4.3±0.4 1 AST（U/L） 50.6±32.9 47.3±22.5 0.4 AST/ALT比值 0.6±0.7 0.8±0.4 ＜0.01 ALT（U/L） 71.6±46.4 59.2±35.9 0.02 TC（g/L） 201.9±40.3 199.0±45.9 0.6 HDL（g/L） 44.2±8.5 44.6±10.3 0.8 TG（g/L） 205.5±115.6 213.6±115.2 0.6 LDL（g/L） 117.3±32.5 113.2±30.7 0.3 FBG（g/L） 103.6±50.7 156.3±48.9 ＜0.01 HbA1C（%） 5.8±3.0 7.9±2.9 ＜0.01 FIB-4指數 1.1±0.8 1.5±1.1 ＜0.01 APRI 0.6±0.4 0.6±0.5 1.0

2.2 NASH與SFL臨床特征比較 兩組在BP、AST、ALT、是否肝硬化、肝細胞脂肪變性評分、肝纖維化評分、肝小葉炎癥評分、肝細胞氣球樣變評分方面有非常顯著的統計學差異（P＜0.01），兩者HDL差異顯著（P＜0.05，表 2）。

2.3 合并與不合并T2DM的NAFLD患者肝組織病理學表現比較 兩組在肝纖維化評分、肝細胞氣球樣變評分方面有非常顯著的統計學差異（P＜0.01），兩組在肝組織馬洛里小體數量評分方面差異顯著（P＜0.05，表 3）。2.4影響NASH發生的多因素Logistic回歸分析 在所有NAFLD患者中，血清ALT≥36 U/L、TP降低、合并T2DM是影響NASH發生的危險因素；在NAFLD合并T2DM患者中，ALT≥36IU/L是影響NASH發生的危險因素；在NAFLD不合并T2DM患者中，TP降低是影響NASH發生的危險因素（表4）。在所有NAFLD患者中，血小板數量減少、合并T2DM是影響肝纖維化發生的危險因素；在NAFLD合并或者不合并T2DM患者中，血小板數量減少都是影響肝纖維化發生的危險因素（表5）。

表2 NAFLD患者中NASH與SFL 臨床特征（%，±s）比較

表2 NAFLD患者中NASH與SFL 臨床特征（%，±s）比較

NAFLD（n=240）NASH（n=128）SFL（n=112） P值年齡 45.2±11.4 45.8±11.6 44.7±10.5 0.46性別（男/女） 93/147 49/79 44/68 0.22 BMI/（kg/m2）27.5±10.6 27.1±9.9 28.0±11.2 0.51 WHR 0.9±0.05 0.9±0.02 0.9±0.07 1高血壓（%） 115（47.9） 88（58.7） 40（44.4） 0.1血脂異常（%） 140（58.3） 83（55.3） 35（38.9） 0.1 MS(%) 116（48.3） 80（53.3） 34（37.8） 0.1 TP（g/L） 7.4±0.82 7.4±0.51 7.4±0.89 1 Alb（g/dL） 4.3±0.6 4.3±0.8 4.3±0.5 1 AST（U/L） 49.3±33.6 56.6±30.1 42.3±31.2 ＜0.01 ALT（U/L） 70.9±45.3 80.2±43.4 59.2±35.2 ＜0.01 TC（g/L） 201.2±42.3 203.2±38.5 198.5±46.3 0.4 HDL（g/L） 44.3±9.3 43.2±8.3 45.6±8.6 0.04 TG（g/L） 208.3±111.2 211.5±111.2 206.3±109.6 0.7 LDL（g/L） 115.6±36.6 117.2±29.4 113.6±33.4 0.4 FBG（g/L） 125.3±53.6 129.3±50.3 120.1±55.4 0.2 HbA1C（%） 6.5±2.6 6.7±3.1 6.3±1.5 0.2肝硬化 14±6.02 14±6.1 0 ＜0.01肝細胞脂肪變 1.9±0.9 2.1±0.8 1.5±0.7 ＜0.01肝纖維化 0.8±1.1 1.0±1.0 0 ＜0.01肝小葉炎癥 0.4±0.6 0.6±0.5 0 ＜0.01肝細胞氣球樣變 0.8±0.6 1.1±0.6 0 ＜0.01

表3 NAFLD合并或不合并T2DM肝組織病理學表現（%）比較

表4 影響NASH發生的多因素Logistic回歸分析

表5 影響肝纖維化發生的多因素Logistic回歸分析

3 討論

在世界范圍內，美國NAFLD發病率占成年人的 33%，日本為 14%，中國為 15%[1～4]。本研究結果表明，NAFLD合并高血壓、血脂異常、代謝綜合征人群的比率分別為47.9%、58.3%、48.3%，明顯高于非NAFLD人群。本研究發現NAFLD合并與不合并T2DM患者年齡、性別、BMI、高血壓、無血脂異常、MS、FBG、HbA1C、AST/ALT 比值、FIB-4 指數、ALT方面有統計學差異（P＜0.05），這些相關因素的差異有助于NAFLD合并T2DM的預測[5～8]。

本研究發現NASH與SFL在肝細胞脂肪變性、肝纖維化、肝小葉炎癥、肝細胞氣球樣變評分方面有統計學差異（P＜0.05）。本研究還發現NAFLD合并與不合并T2DM患者肝組織病理學表現存在差異，研究提示肝纖維化、肝細胞氣球樣變、肝組織馬洛里小體數量是評價兩者差異的重要依據。

近幾十年來，越來越多的研究證實在NASH患者肝纖維化形成過程中存在許多危險因素[9～12]。本研究結果顯示在NAFLD合并T2DM患者中，血清ALT≥36 IU/L是影響NASH發生的危險因素。在NAFLD不合并T2DM患者中，TP是影響NASH發生的危險因素。T2DM是影響NASH發生的危險因素已經被公認[13～16]，ALT或許是因為作為肝細胞內較多的酶類，是肝功能的一個重要指標，該指標的升高，表明肝細胞有損傷，是出現NASH的征兆。此外，血液白蛋白含量偏低可能與肝組織蛋白合成功能受損相關，慢性活動性肝炎、肝硬化、NASH等均可造成血液白蛋白含量偏低。Angulo et al[17]報道的結果與此類似，他們在733例NAFLD患者中，發現與肝纖維化形成獨立相關的變量有年齡、BMI、AST/ALT比值、血糖水平、血小板計數、白蛋白水平，并強調血小板數量在預測肝纖維化的準確性方面可達90%。

單個變量對肝纖維化的診斷價值有限，需要創建特異性強、靈敏度高的的非創傷性肝纖維化預測模型[18]。目前，通用的肝纖維化評分指標包括FIB-4指數、AST/ALT 比值和 APRI[19，20]。在 NAFLD 合并T2DM 患者，更應進行 BMI、血脂、高血壓、MS、FBG、HbA1C、ALT的篩查，有助于早期發現T2DM。在NAFLD患者，應充分控制血糖，采取合理適當的運動、攝入適當的飲食、控制血脂等措施，防治糖尿病的發生。

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（收稿：2016-10-18）（本文編輯：陳從新）

Pathological changes o f liver tissues in patients w ith nonalcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes m ellitus

Liu Xiaoni，Wang Ying，Li Taotao，et al.Department of Endocrinology，People's Hospital，Yan'an 716000， Shaanxi Province，China

Objective To investigate the pathological changes of liver tissues in patients with nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD）and type 2 diabetes mellitus （T2DM）.Methods The clinical data of 240 patients with biopsy proven NAFLD were analyzed.Histopathology findings of livers were compared between patients with and without T2DM.Results Out of the 240 patients，there were 80（33.3%）patients with NAFLD and T2DM，and 160 （66.7%）patients with NAFLD without T2DM；Nonalcoholic steatohepatitis （NASH）and liver fibrosis were found in 60 and 20 patients with NAFLD and T2DM，while they were in 68 and 98 patients with NAFLD without T2DM；Patients with NAFLD and T2DM had higher rates of liver fibrosis score≥2 （37.5%，n=30），ballooning score≥2（28.8%，n=23） and Mallory body（27.5%，n=22） compared to patients with NAFLD without T2DM（12.5%，n=20；13.8%，n=22 and 18.8%，n=30，P<0.05）；T2DM was independently associated with NASH （OR=3.27，95%CI:1.42-7.55） and advanced fibrosis （OR=3.35，95%CI:1.55-7.63） in all patients with NAFLD.Conclusion The liver pathological changes in patients with NAFLD and T2DM might be severe，which warrants more attention.

Nonalcoholic fatty liver disease；Type 2 diabetes mellitus；Nonalcoholic steatohepatitis；Liver fibrosis；Pathology

716000陜西延安市人民醫院內分泌科

劉曉妮，女，38歲，醫學碩士，副主任醫師。主要從事糖尿病、甲狀腺及脂代謝疾病的研究。E-mail:liuxiaoni1978@163.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.04.010