289例乙型肝炎肝硬化患者腎功能評估

孫雅鳳，李家斌

·肝硬化·

289例乙型肝炎肝硬化患者腎功能評估

孫雅鳳，李家斌

目的 分析不同的腎功能評估方法對289例乙型肝炎肝硬化患者腎功能評估的差異，并探討患者發生腎功能不全的危險因素。方法 2015年1月～2015年12月于安徽醫科大學第一附屬醫院感染病科住院的乙型肝炎肝硬化患者，分別采用血肌酐（sCr）、內生肌酐清除率（CCr）、估算的腎小球濾過率（eGFR）評估患者腎功能。對不同Child-Pugh分級患者腎功能不全程度進行評估，采用Logistic回歸分析篩選出腎功能不全發生的危險因素。結果 納入289例乙型肝炎肝硬化患者，其中Child-Pugh A級患者95例，Child-Pugh B級患者122例，Child-Pugh C級患者72例。以eGFR＜90 m l.min-1.1.73 m2為腎功能不全的判斷標準，結果在本組患者中發現腎功能不全發生率為20.76%，顯著高于采用sCr評估出的3.81%或cCr評估出的13.15%（P＜0.05）；Child-Pugh C級患者腎功能不全發生率為29.17%，顯著高于Child-Pugh A級的13.68%或Child-Pugh B級的21.31%（P＜0.05）；單因素Logistic回歸分析提示年齡、Child-Pugh分級、高尿酸血癥、低鈉血癥與腎功能不全的發生有關，而多因素Logistic回歸分析結果顯示年齡、高尿酸血癥和低鈉血癥是乙型肝炎肝硬化患者發生腎功能不全的獨立危險因素（P＜0.05）。結論 eGFR較sCr或cCr能更早地反映出乙型肝炎肝硬化患者是否存在腎功能不全，乙型肝炎肝硬化患者腎功能不全程度與Child-Pugh分級有關，但高齡、高尿酸血癥和低鈉血癥是其發生的獨立危險因素。

肝硬化；慢性乙型肝炎；估算的腎小球濾過率；腎功能不全；危險因素

慢性乙型肝炎患者肝硬化的年發生率為2%～10%，其中肝功能代償期進展為失代償期的年發生率為3%～5%，而失代償期肝硬化患者5 a生存率僅為14%～35%[1]。在住院的肝硬化患者中，急性腎功能衰竭的發生率高達20%[2]。腎功能損傷與患者預后密切相關。對于乙型肝炎肝硬化合并腎功能損傷的原因，除了肝臟疾病導致血流動力學紊亂可引起功能性腎損傷以外[3]，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）還可以通過直接攻擊或誘導免疫復合物沉積引起腎功能受損[4]，但目前臨床上對于乙型肝炎肝硬化患者并發腎功能不全的早期診斷和治療重視得還不夠，國內相關的流行病學調查資料亦很少見。本研究回顧性分析了乙型肝炎肝硬化患者的相關臨床資料，旨在探索合并腎功能不全的早期線索，以了解發生腎功能不全的危險因素。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2015年1月～2015年12月于安徽醫科大學第一附屬醫院病案數據庫中檢索感染病科住院的乙型肝炎肝硬化患者，收集其相關臨床資料。對于多次入院的患者，保留其第一次的入院資料。乙型肝炎肝硬化的診斷參照《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》標準。排除酒精性肝病、Wilson's病、肝吸蟲病、自身免疫性肝病、其它肝炎病毒感染患者，排除合并高血壓、糖尿病、惡性腫瘤及其他系統各種嚴重疾病者。本研究共納入289例患者。

1.2 臨床檢測與檢查 使用瑞士羅氏Modular DPP（NO.1549-06）全自動生化分析儀檢測血生化指標；使用日本SYSMEX公司生產的SYSMEX CS-5100（SN.11627）血凝儀檢測凝血酶原時間（PT）；采用電化學發光法檢測血清HBV標記物（Roche Diagnostics GmbH）；采用熒光PCR法檢測血清HBV DNA（上海之江生物科技股份有限公司）；常規行影像學檢查判定腹水；根據Child-Pugh分級標準對患者進行肝功能分級：即5～6分為A級，7～9分為B級，≥10分為C級[5]。

1.3 估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）和內生肌酐清除率（endogenous creatinine clearance，cCr）的計算方法 根據簡化的美國腎臟病基金會組織推薦的腎臟疾病膳食改良（modification of diet in renal disease，MDRD）公式進行腎小球濾過率的估算：eGFR（ml·min-1·1.73 m2）=186×[血肌酐（mg/dl）]-1.154×[年齡（歲）]-0.203×性別（男 =1.000，女 =0.742）[6]。cCr計算：根據Cockcroft Gault equation 公式：cCr（ml·s-1）=[140-年齡（歲）]×體質量（kg）/[72×血肌酐（mg/dl）] 性別（男 =1.000，女=0.85）。

1.4 腎功能不全的評估 （1）血肌酐（serum creatinine，sCr）正常值，女性為 44～97 μmol／L，男性為53～106μmol/L。本研究將sCr超出正常值上限者均納入腎功能不全范圍；（2）cCr成人正常值為80～120 m l/min。當cCr低于參考值80%以下者，表示腎小球濾過功能減退，低于51～70 ml/min為腎功能輕微損害，低至31～50 ml/min為腎功能中度損害，低至30 ml/min以下者為腎功能重度損害，低至11～20 ml/min者為早期腎功能不全，低至6～10 ml/min者為晚期腎功能不全，低至5 ml/min者為腎功能不全終末期。本研究將cCr＜70 ml/min者納入腎功能不全范圍；（3）根據改善全球腎臟病預后組織（kidney disease improving global outcomes，KDIGO）2012年頒布的《KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease》，將入選者分為6期。G1期 ：eGFR ≥90 m l·min-1.1.73 m2；G2 期 ：eGFR 60～89 ml·min-1·1.73 m2；G3a 期：eGFR 45～59 m l·min-1·1.73 m2；G3b 期：eGFR 30～44 ml·min-1·1.73 m2；G4 期：eGFR 15～29 ml·min-1·1.73 m2；G5 期：eGFR＜15 ml·min-1·1.73 m2。本研究將 eGFR＜90 ml·min-1·1.73 m2者納入腎功能不全范圍。

1.5 統計學方法 應用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析，計量資料以（±s）表示，多組數據的比較采用方差分析，計數資料采用x2檢驗，采用多因素Logistic回歸分析腎功能不全發生的危險因素。P＜0.05被認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 納入患者的一般資料 在289例患者中，男性218例，平均年齡50.33±11.68歲；女性71例，平均年齡55.79±12.67歲（兩者平均年齡為51.67±12.14歲）。Child-Pugh A級95例，Child-Pugh B級122例，Child-Pugh C級72例。

2.2 腎功能損傷發生情況 在289例患者中，采用sCr篩選出腎功能不全患者11例（3.8%），采用cCr篩選出腎功能不全患者38例（13.2%），采用eGFR篩選出腎功能不全60例（20.8%）。三種方法評價的結果差異具有統計學意義（sCr與cCr比，x2=20.48，P＜0.001，sCr與 eGFR 比，x2=49.00，P＜0.001，cCr 與eGFR 比，x2=12.10，P＜0.001），采用 eGFR 評估出的腎功能不全顯著高于其他兩種評價方法。

2.3 不同Child-Pugh分級患者腎功能不全發生情況的比較 隨著Child-Pugh分級的增高，eGFR逐漸降低（表1），三組患者腎小球濾過率之間的差異有統計學意義（P＜0.05）。按照eGFR＜90 ml·min-1·1.73 m2為腎功能不全的標準進行評價，隨著Child-Pugh分級的增高，腎功能不全的發生率逐漸增高，且差異具有統計學意義（x2=6.007，P＜0.05；表 1）。

2.4 腎功能不全發生的相關危險因素分析 以eGFR＜90 ml·min-1·1.73 m2為腎功能不全的標準，將納入研究的患者分為腎功能正常和腎功能不全兩組，對兩組患者的以下相關資料進行賦值：性別：男 =1，女 =0；年齡：20～39 歲 =1，40～59 歲 =2，≥60 歲 =3；Child-Pugh 分級：A 級 =1，B 級 =2，C 級=3；HBeAg：陽性 =1，陰性 =0；HBV DNA：3.0×102IU/mL=1，＜3.0×102IU/mL=0；初治：是 =1，否 =0；高尿酸血癥：有=1，無=0；消化道出血史：有=1，無=0；低鉀血癥：有 =1，無 =0；低鈉血癥：有 =1，無 =0。將以上因素分別納入單因素Logistic回歸分析，結果提示年齡、Child-Pugh分級、高尿酸血癥、低鈉血癥與腎功能不全相關。再將以上4個與腎功能不全相關的因素納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示年齡、高尿酸血癥、低鈉血癥為腎功能不全發生的獨立危險因素（表2）。

表1 不同Child-Pugh分級患者腎功能不全發生率（%）比較

表2 腎功能不全發生危險因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

HBV通常被認為是嗜肝病毒，但自從Combe et al[6]提出乙型肝炎相關性腎小球腎炎（hepatitis B virus associated glomerulonephritis，HBV-GN）后，人們才逐漸意識到HBV的泛嗜性及其對腎臟的損害。HBV-GN的發病機制目前仍不是十分清楚，已有的研究結果主要傾向于病毒直接攻擊和免疫復合物沉積兩方面。大量試驗表明，HBV-GN患者腎小球毛細血管內皮下及系膜中發現免疫復合物（immune complexes，ICs）的堆積，經免疫組化檢測為HBsAg-IC、HBeAg-IC和HBcAg-IC，且患者血中補體C3、C4下降，通過免疫組化及免疫熒光檢查發現，HBV抗原在腎小球的分布與補體C3、C4和免疫球蛋白分布重疊，進一步證實了HBV誘導免疫復合物沉積對腎臟造成損害，且不同HBV抗原可造成不同的病理學改變。另外，Diao Z[7]研究發現，去除HBV包膜后純化的HBV DNA可直接刺激腎小球系膜細胞增殖及胞外基質合成增加，即HBV對腎臟的直接攻擊。當慢性乙型肝炎患者進展至肝硬化階段時，門靜脈阻力升高，導致血管擴張劑如一氧化氮大量生成、側枝循環大量開放、促進血管生成等，進一步降低內臟血管阻力、擴張內臟血管床，引起有效循環血容量減少、動脈血壓降低，致使血管活性系統激活，最終導致腎血管收縮，形成肝腎綜合征[8-10]。肝腎綜合征是一種功能性腎疾病，腎臟本身并無明顯的器質性損害，超過50%肝腎綜合征患者在應用藥物治療后腎功能可以逆轉，但僅能改善短期生存率，如患者無法實施肝臟移植，其長期生存率極低[11]。故無論是乙型肝炎相關性腎小球腎炎還是肝腎綜合征，都對患者臨床治療藥物的選擇及遠期預后有重要的影響。

目前，大多數臨床醫生仍以sCr粗略評估患者腎功能，但腎小球濾過有強大的儲備功能。當部分腎小球受損時，剩余正常的腎小球可以有效代償，繼續清除肌酐使sCr無明顯升高。只有當腎小球濾過率下降至正常值的30%以下時，sCr才會有明顯的變化，而此時腎小球濾過功能已嚴重受損。本研究分別通過sCr、cCr及簡化的MDRD方程計算出的eGFR來評估乙型肝炎肝硬化患者的腎功能情況，結果顯示三種方法評估的發生腎功能不全的比例分別是3.81%、13.15%、20.76%，提示簡化的MDRD方程計算出的eGFR可以更靈敏地反映出患者的腎功能情況，對腎功能不全的早期診治有重要意義。

我國2015年發布的慢性乙型肝炎防治指南明確提出，當存在肝硬化的客觀依據時，均建議積極長期抗病毒治療。歐洲慢性乙型肝炎臨床治療指南提出，因為目前口服的抗病毒藥物均需經過腎臟代謝，大部分患者又都是長期甚至終身服用，故決定口服抗病毒藥物之前需進行eGFR檢測。對于eGFR＜50 ml/min/1.73 m2的患者應根據eGFR減少藥物劑量[12]。我國指南推薦的抗病毒藥物有恩替卡韋、替諾福韋酯、替比夫定、阿德福韋酯和拉米夫定。其中阿德福韋酯和替諾福韋酯已經證明存在明確的腎毒性[13,14]，而近年大量的臨床調查則顯示替比夫定對腎臟有穩定的保護作用，具體機制尚未闡明[15]。因此，對于接受口服抗HBV藥物的患者，需根據腎功能情況選擇適合其長期安全服用的藥物并定期檢測腎功能，及時調整劑量。

國內外多項研究均提示年齡、性別、高尿酸血癥、低鈉血癥等是腎功能受損的危險因素[16-19]。本研究將年齡、性別、Child-Pugh分級、HbeAg陽性、HBV DNA、初治、高尿酸血癥、消化道出血史、低鉀血癥、低鈉血癥納入分析，結果提示年齡、高尿酸血癥、低鈉血癥是腎功能不全的獨立危險因素，而性別等則無統計學意義，主要考慮研究納入的調查對象多為男性（75.43%），樣本代表性有些局限，在后續研究中將通過加大樣本量重新進行相關分析。此外，從理論上分析，隨著Child-Pugh分級增高，患者肝硬化程度、肝功能受損情況及相應的并發癥更加嚴重，腎功能不全的概率應該更高，而本研究提示乙型肝炎肝硬化患者Child-Pugh分級與其腎功能不全的發生有關，但并不是其獨立危險因素，考慮與納入的研究對象數量較少有關。

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（修稿：2017-02-18）

（本文編輯：陳從新）

Evaluation of renal function in 289 patients w ith hepatitis B cirrhosis

Sun Yafeng，Li Jiabin.Department of Infectious Diseases，First Affiliated Hospital，Anhui Medical University，Hefei 230032，Anhui Province

Objective To investigate the prevalence of renal function insufficiency in patients with hepatitis B（HB）related cirrhosis and to explore the risk factors for renal insufficiency.Methods 289 patients with HB-related cirrhosis were recruited in our hospital between Jan.2015 and Dec.2015.The renal function was evaluated by serum creatinine （sCr），endogenous creatinine clearance （cCr） or the estimated glomerular filtration rate（eGFR）levels.The risk factors affecting renal function were screened by applying Logistic regression analysis.Results A total of 289 hospitalized patients with HB-related cirrhosis were enrolled，including 95 Child-Pugh class A，122 Child-Pugh class B and 72 Child-Pugh class C.The incidence of renal insufficiency assessed by eGFR as<90 m l·min-1·1.73 m2was 20.76% ，significantly higher than 3.81%assessed by sCr or 13.15%by cCr（P<0.05）；the incidence of renal insufficiency in Child-Pugh class C was 2 9.17% ，significantly higher than 13.68% in Child-Pugh class A or 21.31% in Child-Pugh class B （P<0.05）；Univariate Logistic regression analysis showed that age，Child-Pugh classification，hyperuricemia and hyponatremia were related to the occurrence of renal insufficiency，while multivariate Logistic regression analysis identified age，hyperuricemia and hyponatremia as independent risk factors for renal insufficiency，in patients with hepatitis B-related cirrhosis（P<0.05）.Conclusion eGFR assessment might reflect the existence of renal insufficiency earlier than by sCr or cCr assessment.Development of renal insufficiency in patients with hepatitis B-related cirrhosis is associated with Child-Pugh scores，while age，hyperuricemia and hyponatremia are independent risk factors for the occurrence of renal injuries.

Liver cirrhosis；Hepatitis B；Estimated glomerular filtration rate；Renal insufficiency；Risk factors

230000合肥市 安徽醫科大學第一附屬醫院感染病科

孫雅鳳，女，23歲，碩士研究生。主要從事乙型肝炎肝硬化防治研究。E-mail:15255560188@163.com

李家斌，E-mail:lijibin948@163.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.04.012