原發性膽汁性肝硬化患者食管靜脈曲張特點及其無創預測指標研究*

陶明玲，張世斌，吳燕京，郭曉紅，丁惠國

·肝硬化·

原發性膽汁性肝硬化患者食管靜脈曲張特點及其無創預測指標研究*

陶明玲，張世斌，吳燕京，郭曉紅，丁惠國

目的 總結原發性膽汁性肝硬化(PBC)患者食管靜脈曲張特點，探索食管靜脈曲張發生的無創預測指標。方法 2010年1月～2014年12月期間我院住院治療的122例PBC患者，常規行電子胃鏡檢查明確食管靜脈曲張程度，應用Logistic回歸分析血常規、肝功能、凝血功能指標、免疫球蛋白、腹部增強CT血管重建、腹部彩色超聲多普勒檢查測量門靜脈（PV）和脾靜脈（SV）直徑以及Child-Pugh評分、MELD評分和Mayo評分共18項指標對預測PBC患者食管靜脈曲張發生的價值。結果 在122例PBC患者中，16例（13%）無食管靜脈曲張，106例（87%）存在不同程度的食管靜脈曲張；PBC患者有食管靜脈曲張與無食管靜脈曲張患者Mayo評分、白蛋白、膽堿酯酶、血小板計數、門靜脈和脾靜脈直徑具有統計學差異（P＜0.05）；多因素分析顯示，脾靜脈直徑在兩組之間具有統計學差異（P=0.016）；ROC曲線下面積為0.843，當以SV=8.5 mm為截斷點時，其診斷存在靜脈曲張的靈敏度為72.0%，特異度為92.9%，陽性預測值為98.6%，陰性預測值為31.7%。結論 脾靜脈內徑可較好地預測PBC患者食管靜脈曲張發生的風險，而既往國外報道的具有預測價值的血小板計數和Mayo評分在本研究中未顯示出預測價值。

原發性膽汁性肝硬化；食管靜脈曲張；脾靜脈；無創預測

本文就PBC患者EV特點及其無創預測指標進行了初步的探索性研究。

1 對象與方法

1.1 對象 2010年1月～2014年12月于北京佑安醫院住院治療的PBC患者477例，其中122例PBC患者進行了常規電子內鏡檢查。PBC診斷標準依據2009年EASL和美國肝病學會（AASLD）推薦的診斷標準[1]，當滿足以下3條標準中的2條時即診斷為PBC：（1）ALP＞2倍正常值上限或GGT＞5倍正常值上限，彩色超聲或64排螺旋CT檢查符合肝硬化表現；（2）AMA 或 AMA-M2 陽性；（3）病理學改變符合非化膿性破壞性膽小管炎及葉間小膽管破壞，顯著的肝纖維化及假小葉形成。

1.2 實驗室檢測項目 采用電化學發光法檢測免疫球蛋白（immunoglobulin A、G、M，即 IgA、IgG、IgM ，E170，Roche）；采用間接免疫熒光法檢測自身抗體（試劑盒來自德國Euroimmun公司）。

1.4 門脈系統血管參數檢測 使用64排螺旋CT（GE Lightspeed VCT 64層CT掃描儀）檢查，常規行門靜脈系統血管重建，測量門靜脈（PV）和脾靜脈（SV）直徑。

1.5 EV的診斷 使用Olympus260型電子胃鏡（Oly-mpus，日本）。按EV形態及出血危險程度分為輕、中、重3級：輕度（G1），EV呈直線形或略有迂曲，無紅色征；中度（G2），EV呈直線形或略有迂曲，有紅色征或EV呈蛇形迂曲隆起，但無紅色征；重度（G3），EV呈蛇形迂曲隆起，且有紅色征或EV呈串珠狀、結節狀或瘤狀（不論是否有紅色征）[2～4]。

1.6 Mayo評分及MELD評分計算公式 Mayo評分=0.871×loge（膽紅素 mg/dl）-2.53×loge（白蛋白g/dl）+0.039×（年齡）+2.83×loge（凝血酶原時間 s）+0.859×（水腫）；MELD 評分 =0.957×loge（肌酐mg/dl）+0.378 loge（膽紅素 mg/dl）+1.120 loge（凝血酶原時間國際標準化比值）+0.643。

1.7 統計學處理 應用SPSS 16.0統計軟件，計量資料以（±s）表示，對正態分布的資料應用t檢驗，多組樣本均數的比較采用隨機區組設計的方差分析，對非正態分布的資料則采用Friedman秩和檢驗，計數資料采用x2檢驗。應用多因素Logistic回歸分析影響食管靜脈曲張的預測因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 在122例進行過電子胃鏡檢查的

PBC患者中，男性16例，女性106例；平均年齡（55.85±11.42）歲；無 EV 者 16例（13%），存在 EV者共106例（87%），其中輕度EV 者19例（16%），中度EV者21例（17%），重度EV者66例（54%）。2.2不同Child-Pugh分級患者EV發生率比較 在Child-Pugh A級患者中，無EV者為18%（9/50），有EV者82%（41/50）；在Child-Pugh B級患者中，無EV者10%（7/67），有EV者90%（60/67）；在Child-Pugh C級患者中，無EV者0例，有EV者100%（5/5，圖1）。EV組和無EV組患者基線資料及單因素比較結果見表1。

圖1 不同Child-Pugh評分患者食管靜脈曲張分布情況

2.3 無創指標預測EV的多因素分析 將上述單因素比較中具有統計學差異的ALB、CHE、PLT、門靜脈直徑（PV）、脾靜脈直徑（SV）、Mayo評分和 WBC計數（P=0.057）等指標進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示僅有SV是EV發生的獨立預測因素（P=0.016，OR 1.937,95%CI 1.133～3.309,）見表2。將SV作為PBC患者有無EV的獨立預測因素，進行ROC曲線分析，其曲線下面積為0.843（圖2）。當取SV=8.5 mm為確定存在EV的截斷點時，其預測的靈敏度為72.0%，特異度為92.9%，陽性預測值為98.6%，陰性預測值為31.7%。

圖2 SV預測食管靜脈曲張的ROC曲線

表1 有與無靜脈曲張患者基線資料（%，±s）比較

表1 有與無靜脈曲張患者基線資料（%，±s）比較

EV組（n=106） 無EV組（n=16） P值女性 96（90.6） 11（68.8） 0.027年齡（歲） 56.03±11.20 53.75±12.01 0.454 ALT（U/L） 63.64±76.59 68.35±50.49 0.812 AST（U/L） 87.77±84.34 77.53±53.44 0.639 TBIL（μmol/L） 58.45±88.06 41.91±45.32 0.464 DBIL（μmol/L） 26.13±44.42 17.35±25.22 0.443 ALB（g/L） 33.48±5.59 38.01±5.21 0.003 GGT（U/L） 202.66±203.42 230.97±193.90 0.603 AKP（U/L） 238.37±164.03 226.41±227.86 0.797 CHE（U/L） 3638.03±1866.18 5530.75±3034.50 0.027 WBC（×109/L） 3.72±2.08 4.81±1.87 0.057 PLT（×109/L） 107.50±85.35 182.80±82.52 0.002 IgG（g/L） 17.60±7.16 15.63±5.78 0.345 IgM（g/L） 3.73±2.83 3.66±2.15 0.933門靜脈（mm） 13.02±2.15 11.71±1.14 0.028脾靜脈（mm） 10.16±2.46 7.43±1.09 0.000 MELD 評分 10.32±3.52 9.56±2.61 0.410 Mayo評分 5.98±1.25 5.10±1.04 0.008

表2 無創指標預測食管靜脈曲張的多因素Logistic回歸分析

3 討論

PBC為肝內膽管進行性非化膿性破壞為主的自身免疫性肝病，是一種慢性疾病[5]。與其他肝臟疾病相似，門靜脈高壓的臨床表現多發生在PBC的中后期，也就是當肝硬化的病理改變完全形成后的階段。但是，對于PBC來說，門靜脈高壓的形成也可以在疾病的早期階段，即病理上還沒有形成肝硬化時就可以出現[6]。患者可因為食管胃靜脈曲張破裂、門脈高壓性胃病而出現上消化道出血，而此時患者的肝臟合成指標尚處于基本正常或完全正常的狀態[7，8]。因此，無論國內、還是國外的肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張診治指南中，均指出PBC患者食管胃靜脈曲張特點不同于常見的肝炎肝硬化、酒精性肝硬化[5，9]。目前，國內關于PBC患者食管胃靜脈曲張特點的報道非常少見。我們的研究結果顯示，在Child-Pugh A級患者中，存在EV的患者就高達82%，B級為90%，顯著高于以往文獻報道的相同Child-Pugh評分而由其它病因引起的肝硬化患者。不同Child-Pugh評分患者間，其EV發生率無統計學差異。在臨床工作中，不能依據PBC患者Child-Pugh分級預判其EV的實際情況。雖然國內外的指南均強調，判斷是否存在食管胃靜脈曲張最可靠的方法仍然是胃鏡檢查，但在臨床實際工作中，有大量的患者因為恐懼不接受胃鏡檢查。因此，探索可預測PBC患者是否存在EV的無創檢測指標具有重要的臨床意義。

前期國外研究發現，EV的形成及發生破裂出血提示PBC患者的預后不良。Bressler et al[10]發現血小板計數降低、低白蛋白血癥和高膽紅素血癥可預測EV的形成。Levy[11]發現，當血小板計數低于14×109/L和（或）Mayo風險評分大于或等于4.5時，提示存在EV的可能，建議胃鏡檢查。Angulo[12]發現，在所有無創預測指標中，只有Mayo風險評分可作為EV的獨立預測因子。迄今為止，Mayo風險評分是唯一被廣為接受的PBC患者的預后評估指標。但Mayo風險評分更適用于評估中后期PBC患者的預后，對于早期階段的PBC患者，預測作用有限。

Ikeda F et al[13]連續觀察了256例經肝穿刺活檢證實為PBC的患者，共有22例存在EV。其中組織病理學檢查為1期和2期的217例患者中有12例（5.5%）存在EV，3期和4期的39例患者中有10例（25.6%）存在EV。對于早期PBC患者而言，較高的堿性磷酸酶水平和血小板水平低下是發生EV的獨立預測因子。

我們的研究結果顯示，在單因素分析中，ALB、CHE、PLT、PV、SV、Mayo評分在有EV組和無EV 組之間具有顯著差異，這與前期國外報道的預測指標有相似之處。但進一步行多因素分析發現，只有SV可作為預測EV發生的獨立預測因子。經ROC曲線分析顯示，其具有較好的預測價值。當取其截斷點為8.5 mm時，其診斷的特異度為92.9%，陽性預測值為98.6%。

基于上述研究結果，我們建議，對于所有PBC患者在明確診斷后，應盡可能完善胃鏡檢查，以明確是否存在EV，并判斷曲張靜脈破裂出血的風險，盡早治療。對于在就診初期不愿意接受胃鏡檢查的患者，通過完善腹部超聲或腹部CT血管重建，根據其SV直徑預判患者發生EV的風險，從而有助于患者接受進一步的胃鏡檢查。此外，依據無創預測指標預判EV的發生與否，接受有針對性的胃鏡檢查，可以提高檢查的陽性率，減少不必要的醫療開支。

在本研究中，因接受肝穿刺活檢的患者極少，無法將患者EV情況與其病理學檢查結果進行相關性分析。近年來，應用Fibroscan測定肝臟硬度值，從而判斷肝硬化患者門靜脈壓力的研究越來越多。我們將進一步探索不同病理分期PBC患者肝臟硬度值的變化及其與EV發生的相關性。

[1] Lindor KD，Gershwin ME，Poupon R，et al.Primary billary cirrhosis.Hepatology，2009，50（1）:291-308.

[2] 范雪，賈繼東.亞洲地區原發性膽汁性肝硬化的診療現狀.臨床肝膽病雜志，2010，19（4）:365-367.

[3] 張立偉，林連捷，鄭長青，等.原發性膽汁性肝硬化114例.世界華人消化雜志，2012，20（10）:1884-1888.

[4] 中華醫學會肝病學分會，中華醫學會消化病學分會，中華醫學會消化內鏡學分會.肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識. 中華肝臟病雜志，2008，16（8）:564-570.

[5] Garcia-Tsao G，Sanyal AJ，Grace ND，et al.Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis.Hepatology，2007，46（3）:922-938.

[6] Ali AH，Sinakos E，Silveira MG，et al.Varices in early histological stage primary biliary cirrhosis.J Clin Gastroenterol，2011，45（7）:e66-71.

[7] Thorn ton JR，Triger DR.Variceal bleeding is associated with reduced risk of severe cholestasis in primary biliary cirrhosis.Q JMed，1989，71:467-471.

[8] Colina F，Pinedo F，Solis JA，et al. Nodular regenerative hyperplasia of the liver in early histological stages of primary biliary cirrhosis.Gastroenterology，1992，102:1319-1324.

[9] 中華醫學會肝病學分會、消化病學分會、內鏡學分會.肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南.實用肝臟病雜志，2016，19（5）：Ⅰ-ⅩⅤⅠ.

[10]Bressler B，Pinto R，El-Ashry D，et al.Which patients with primary biliary cirrhosis or primary sclerosing cholangitis should undergo endoscopic screening for oesophageal varices detection.Gut，2005，54（3）:407-410.

[11]Levy C，Zein CO，Gomez J，et al.Prevalence and predictors of esophageal varices in patients with primary biliary cirrhosis.Clin Gastroenterol Hepatol，2007，5（7）:803-808.

[12]Angulo P，Lindor KD，Therneau TM，et al.Utilization of the Mayo risk score in patients with primary biliary cirrhosis receiving ursodeoxycholic acid.Liver，1999，19:115-121.

[13]Ikeda F，Okamoto R，Baba N，et al.Prevalence and associated factors with esophageal varices in early primary biliary cirrhosis.J Gastroenterol Hepatol，2012，27（8）:1320-1328.

（收稿：2016-05-23）

（本文編輯：陳從新）

Non-invasive predictors of esophageal varices in patients w ith prim ary biliary cirrhosis

Tao Mingling， Zhang Shibin，Wu Yanjing，et al.Department of Gastroenterology and Hepatology，You’an Hospital，Capital Medical University，Beijing 100069，China

Objective To explore the non-invasive predictors of esophageal varices in patients with primary biliary cirrhosis（PBC）.Methods A total of 122 hospitalized PBC patients were retrospectively analyzed in this study.The degree of esophageal varices was judged by endoscopy，and other examinations including routine blood biochemical tests and abdominal ultrasonic as well as computer tomography were conducted.Child-Pugh score，model for end stage liver disease（MELD）score and Mayo score were calculated.Logistic regression analysis was used to identify the predictors of esophageal varices in PBC patients.The best cut-off values were calculated based on receiver operating characteristic curves （ROC）.Results Out of 122 PBC patients，16（13.0%）were found without，while 106 （87.0% ） with mild to severe degree of esophageal varices；Mayo score，albumin，cholinesterase，platelet count and the diameters of portal vein（PV）and splenic vein（SV）between the two groups were found with statistical difference in univariate analysis，but only the diameter of SV was found with statistical difference in the further multivariate analysis；When the cut-off value of SV was set as 8.5 millimeter，the area under ROC was 0.843 and the sensitivity，specificity，positive predictive value and negative predictive value were 72%，92.9%，98.6%and 31.7%，respectively.Conclusions The diameter of SV is the only predictor of esophageal varices in patients with PBC.

Primary biliary cirrhosis；Esophageal varices；Splenic vein；Non-invasive predictor

北京市醫院管理局臨床醫學發展專項（編號：ZYLX201610）；首都醫科大學附屬北京佑安醫院肝病艾滋病基金研究項目（編號：YNKT20160010）；北京市市屬醫院科研培育計劃項目（編號：PX2016054）

100069 北京市 首都醫科大學附屬北京佑安醫院肝病消化中心

陶明玲，女，45歲，醫學碩士，副主任醫師。主要從事肝病及肝病相關消化系統疾病的臨床及科研工作。E-mail:taomingling71@163.com

共同第一作者：張世斌，45歲，醫學博士，主任醫師。主要從事消化系統疾病及消化內鏡的診斷及治療研究。E-mail:zhangshibinyayy@163.com

丁惠國，E-mail：dinghuiguo@medmail.com.cn

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.04.015