潑尼松龍聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化患者療效初步研究

劉復娜，劉江奎，沈毅慧

·肝硬化·

潑尼松龍聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化患者療效初步研究

劉復娜，劉江奎，沈毅慧

目的 評價潑尼松龍聯(lián)合熊去氧膽酸（UDCA）治療原發(fā)性膽汁肝硬化（PBC）患者的療效，尋找治療PBC的有效方案。方法 2010年1月～2015年12月我院治療的106例PBC患者，隨機分為觀察組和對照組，每組53例。給予對照組患者UDCA 13～15 mg·kg-1·d-1口服，觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上再給予潑尼松龍口服并逐步減少激素劑量。在治療前和治療后3個月、6個月和12個月，觀察患者臨床表現(xiàn)和檢測血清主要生化指標和免疫球蛋白IgM、IgG、IgA。結(jié)果 在治療后，觀察組和對照組患者臨床癥狀均有所改善，觀察組患者的乏力、皮膚瘙癢癥狀明顯改善（P＜0.05）；在治療后，兩組患者血清ALP、GGT和TBIL水平較治療前均有明顯改善（P＜0.05），且兩組患者在治療3個月時上述指標下降較快，觀察組改善程度明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），在治療6個月和12個月時，兩組上述指標改善程度不明顯（P＞0.05），兩組患者血清ALB水平在治療前后無明顯變化（P＞0.05），且在不同治療時段亦無顯著性差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清IgM水平明顯下降（P＜0.05），并且在治療3個月時觀察組較對照組下降程度較大，差異顯著（P＜0.05），在6個月和12個月時，兩組免疫球蛋白水平改善程度差異不明顯（P＞0.05），兩組患者血清IgA和IgG水平在治療前后無顯著性差異（P＞0.05）。結(jié)論 潑尼松龍聯(lián)合UDCA在短期內(nèi)可以改善PBC患者臨床表現(xiàn)、主要生化指標以及IgM水平，但其遠期療效還有待觀察。

原發(fā)性膽汁性肝硬化；熊去氧膽酸；潑尼松龍；療效

原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primary biliary cirrhosis，PBC）是因自身免疫介導的一種隱匿性進行性膽汁淤積性肝臟疾病，主要特征為肝內(nèi)中、小膽管的進行性破壞，包括非化膿性炎癥性破壞，形成膽管肉芽腫，肝實質(zhì)碎屑樣壞死等，最終會導致患者出現(xiàn)肝硬化，嚴重的會導致肝衰竭或肝癌[1，2]。PBC在世界各地均有發(fā)現(xiàn)，且各地發(fā)病率差異較大。西方國家報道的較多，我國近年來對PBC的報道也越來越多。中老年女性易患病，年齡在30～65歲，男女比例為1:9，還具有明顯的家族聚集性[3]。PBC由多種因素造成，包括遺傳性、免疫性、感染和環(huán)境因素等，但是確切的致病原因和發(fā)病機制尚不清楚。PBC的臨床表現(xiàn)為乏力、皮膚瘙癢、腹痛、黃疸等，其中皮膚瘙癢和乏力是最常見的臨床癥狀[4]。目前，治療PBC的藥物主要包括治療膽汁淤積類藥物和免疫調(diào)節(jié)類藥物等，其他治療手段包括間充質(zhì)干細胞移植和肝移植手術(shù)等[5]。本研究在我院收治的106例PBC患者，分別采用潑尼松龍聯(lián)合熊去氧膽酸（UDCA）或單獨使用UDCA治療，以期為臨床治療PBC患者提供一些經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2010年1月～2015年12月我院收治的PBC患者106例，女性有98例，男性8例；年齡為 33～60歲，平均年齡為（40.8±4.9）歲。符合2009年美國肝病學會（American association for the study of liver diseases，AASLD）發(fā)布的 PBC 的診斷指南[6]，即①存在與膽汁淤積有關(guān)的血生化指標改變，主要為堿性磷酸酶升高；②血清抗線粒體抗體（AMA）陽性。排除標準：①排除有病毒性肝炎、酒精性肝病、原發(fā)性硬化性膽管炎、肝外膽管阻塞等疾病；②合并有嚴重的心肺疾病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等存在其他自身免疫性疾病的患者；③失代償期肝硬化；④預計患者生存期小于1年者。1.2治療方法 給予所有患者UDCA（德國Dr.Falk藥廠）13～15 mg·kg-1·d-1，分 2～3 次口服，每日UDCA總劑量不低于600 mg；觀察組患者在口服UDCA的基礎(chǔ)上，給予潑尼松龍（浙江仙琚制藥股份有限公司）0.5 mg·kg-1·d-1。4 周后減量，每 2 周減 5 mg，至 20 mg·d-1以下后，每 2 周減 2.5 mg，至到 7.5 mg·d-1后，一直維持治療，長期口服。

1.3 檢測 使用全自動生化分析儀（Beckman Coulter，UniCel DxC 600 Synchron）檢測血清生化指標；采用ELISA法（上海信帆生物科技有限公司）檢測血清 IgM、IgG、IgA。

1.4 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 20.0軟件行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用x2檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后臨床癥狀改善和不良反應發(fā)生情況比較 治療前，兩組各種臨床癥狀無顯著性差異（P＞0.05）；在治療后3個月，兩組患者臨床癥狀均有所改善，但是觀察組患者皮膚瘙癢和乏力改善程度明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05，表1）；在治療3個月，兩組不良反應發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05，表2）。

表1 兩組治療前后臨床癥狀（%）情況

表2 兩組不良反應發(fā)生率（%）比較

2.2 兩組治療前后血生化指標變化的比較 在治療3個月，兩組患者血清ALP和GGT下降（P＜0.05）；在治療6個月和12個月，兩組患者血清ALB無明顯變化，血清TBIL明顯下降，觀察組下降程度明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05，表 3）。

2.3 免疫球蛋白相關(guān)指標比較 在治療3個月，兩組血清IgM水平下降，觀察組患者血清IgM水平下降程度明顯大于對照組（P＜0.05），說明潑尼松龍聯(lián)合UDCA治療PBC患者，有助于改善患者體內(nèi)IgM水平。兩組患者血清IgG和IgA水平在治療前后無顯著性變化（P＞0.05），并且兩組之間也無顯著性差異（P＞0.05，表 4）。

表3 兩組血生化指標（±s）比較

表3 兩組血生化指標（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數(shù) ALP（U/L） GGT（U/L） ALB（g/L） TBIL（μmol/L）觀察組 治療前 53 300.8±32.5 418.7±58.5 4.1±0.1 135.5±68.9 3 m 53 167.4±27.9 138.7±48.9 4.2±0.1 59.5±49.2①6 m 53 135.8±37.2① 90.6±34.2 4.2±0.4 45.0±43.6①12 m 53 153.5±26.0① 76.3±22.1 4.1±0.1 33.4±29.7①對照組 治療前 53 323.7±51.3 429.8±48.4 4.1±0.1 146.1±59.4 3 m 53 200.6±23.0 253.0±35.3 4.2±0.3 79.5±43.3 6 m 53 165.4±34.8 98.9±36.9 4.2±0.1 49.8±31.5 12 m 53 173.1±28.5 80.2±19.5 4.2±0.1 43.3±35.9

表4 兩組血清免疫球蛋白（±s）比較

表4 兩組血清免疫球蛋白（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數(shù) IgM（g/L） IgA（g/L） IgG（g/L）觀察組 治療前 53 14.3±2.6 5.4±1.2 21.1±5.4 3 m 53 6.4±2.9① 5.0±1.4 21.0±5.4 6 m 53 6.8±3.2 4.2±1.7 19.6±3.5 12 m 53 5.5±2.0① 4.4±1.0 20.2±3.1對照組 治療前 53 14.3±3.6 5.4±1.0 20.6±4.3 3 m 53 10.5±2.9 5.0±1.2 19.4±4.2 6 m 53 9.3±2.3 4.8±1.9 19.1±3.9 12 m 53 9.1±3.4 4.6±1.3 18.9±3.5

3 討論

近年來，PBC的檢出率在世界各地越來越高，并且占肝硬化患者病死率的0.6%～2%[7]。PBC主要病理學特征是肝內(nèi)中小膽管的慢性進展性非化膿性炎癥和細胞破壞，同時形成膽管肉芽腫和伴有門脈炎癥性改變，導致膽汁淤積、肝纖維化和肝硬化，最終患者發(fā)生肝功能衰竭或肝癌[8，9]。目前，PBC主要的發(fā)病原因及致病機制尚不清楚。研究顯示，女性，尤其是中老年女性患PBC可能與地理環(huán)境、傳染病原體和家族遺傳等因素有關(guān)，使得機體免疫耐受功能遭到破壞，從而導致PBC發(fā)病[10，11]。迄今為止，PBC主要的治療方法有消炎利膽、免疫調(diào)節(jié)、對癥處理和肝移植等，尚未發(fā)現(xiàn)PBC確切有效的治療措施和特效藥物。

UDCA是從黑熊膽汁分離出來的親水性二羥基膽酸，是中國傳統(tǒng)醫(yī)學上用于治療肝病的常用藥物，也是目前唯一被FDA批準和國際各指南推薦用于PBC治療的藥物[12-16]。UDCA治療PBC的作用機制可能為：①UDCA促進人體內(nèi)膽汁酸的分泌，降低內(nèi)源性膽汁酸的水平和血清膽紅素，毒性膽汁能夠被排除，因此其具有利膽作用；②UDCA具有免疫調(diào)節(jié)作用，主要通過調(diào)節(jié)淋巴細胞生成免疫球蛋白、白細胞介素等，增加自然殺傷細胞的活性，抑制損傷細胞因子的產(chǎn)生等；③UDCA還具有細胞保護、抑制膽酸誘導的肝細胞凋亡等作用[14，15]。目前，糖皮質(zhì)激素類藥物主要用于治療PBC合并有自身免疫性肝炎和UDCA應答差的患者，其主要機制是調(diào)節(jié)免疫、抑制炎癥介質(zhì)和炎癥細胞因子的釋放等。有研究發(fā)現(xiàn)UDCA與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用可以改善PBC患者血生化指標[17-20]。

本研究以入住本院的106例PBC患者為研究對象，采用UDCA聯(lián)合潑尼松龍治療。結(jié)果顯示，UDCA聯(lián)合潑尼松龍與單獨使用UDCA治療均能顯著改善患者乏力、皮膚瘙癢、黃疸等臨床癥狀（P值均＜0.05）。觀察組患者乏力、皮膚瘙癢較對照組改善程度明顯（P均小于0.05），說明潑尼松龍聯(lián)合UDCA可以顯著改善患者乏力、皮膚瘙癢等癥狀，但在治療3個月后，在觀察組患者中，3例（5.7%）患者出現(xiàn)血糖升高，2例（3.8%）患者出現(xiàn)頭暈頭痛癥狀，1例（1.9%）患者表現(xiàn)出心悸，而對照組患者出現(xiàn)了1例（1.9%）頭暈頭痛，1例（1.9%）出現(xiàn)心悸，1例（1.9%）患者牙齦出現(xiàn)感染。兩組均未出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)的不良反應，說明潑尼松龍聯(lián)合UDCA與單獨使用UDCA治療均能引起患者輕微的不良反應。患者體內(nèi)主要生化指標比較，兩組在治療前血清主要生化指標均超過正常值，兩組經(jīng)藥物治療后，血清ALP、GGT和TBIL水平均有明顯改善（P值均＜0.05）。兩組患者在3個月時血清ALP、GGT和TBIL水平大幅度下降，且觀察組下降幅度明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。在治療6個月和12個月，兩組患者上述指標改善程度無明顯差異（P＞0.05）。兩組患者血清ALB水平在治療前后無明顯變化（P大于0.05），且兩組在不同治療時段血清白蛋白水平均無顯著性差異（P＞0.05）。結(jié)果表明，潑尼松龍聯(lián)合UDCA在短期內(nèi)可以改善患者血清ALP、GGT和TBIL水平，起到退黃效果和延緩PBC病情的進展。

免疫球蛋白檢測結(jié)果顯示，治療后兩組患者血清IgM水平均有明顯改善（P＜0.05），并且在3個月時兩組患者血清IgM水平下降程度較大，兩組之間差異顯著（P＜0.05）。在治療6個月和12個月時，兩組血清IgM水平改善程度差異不明顯（P＞0.05）。在治療前后，兩組患者血清IgA和IgG水平無顯著性差異（P＞0.05）。結(jié)果顯示，潑尼松龍聯(lián)合UDCA較單獨使用UDCA在短期內(nèi)改善患者血清IgM水平方面更優(yōu)，可能與潑尼松龍具有免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)。

綜上所述，潑尼松龍聯(lián)合UDCA治療PBC患者，相對于單獨使用UDCA，可以顯著改善患者乏力、皮膚瘙癢等臨床癥狀。在短期內(nèi)，潑尼松龍聯(lián)合UDCA還可以降低PBC患者血清ALP、GGT和TBIL水平，降低血清IgM水平，為臨床治療PBC患者提供一定的參考經(jīng)驗。

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（收稿：2016-12-28）

（本文編輯：陳從新）

Efficacy of ursodeoxycholic acid and prednisolone com bination in treatm ent of patients w ith prim ary biliary cirrhosis

Liu Funa，Liu Jiangkui，Shen Yihui.Department of Gastroenterology，General Hospital，Huabei Petroleum Administration，062550 Renqiu，Hebei Province

Objective To evaluate the clinical efficacy of ursodeoxycholic acid （UDCA）and prednisolone combination in the treatment of patients with primary biliary cirrhosis（PBC）and to investigate effective method of treating PBC.Methods 106 patients with PBC in our hospital between January 2010 and December 2015 were randomly divided into two groups.Fifty-three patients with PBC in the control group were treated with oral administration of ursodeoxycholic acid at dose of 13～15 mg·kg-1·d-1，and fifty-three patients with PBC in the observation group

oral prednisolone on the basis of UDCA at same dose as in the control group.At presentation and 3 months，6 months and 12 months after treatment，the clinical manifestations of the patients were observed and serum ALP，albumin，and bilirubin levels and serum IgM，IgG and IgA were measured routinely.Results The clinical symptoms improved both in the observation group and control group after treatment，and the patient's fatigue and skin itching significantly improved in the combination group；serum ALP，GGT and bilirubin levels in the two groups were significantly improved after treatment（P<0.05），and the above indexes decreased rapidly in the two groups after 3 months，and the improvement in the observation group was significantly better than in the control group （P<0.05）；at 6 months and 12 months of treatment，the improvement in the two groups was not obviously different（P>0.05）；There was no significant difference in blood albumin levels between the two groups（P>0.05）；blood IgM levels in both groups significantly decreased after treatment（P<0.05），and there was a significant difference between the observation group and the control group at 3 months（P<0.05），while there was no significant difference as respect to blood IgM between the two groups at 6 months and 12 months（P>0.05）；There was no significant difference as respect to blood IgA and IgG levels between the two groups before and after treatment at any time point （P>0.05）.Conclusion The combination of UDCA and prednisolone can in the short term improve the clinical manifestation，the main biochemical indexes and decrease serum IgM levels in PBC patients，which needs further investigation.

Primary biliary cirrhosis；Ursodeoxycholic acid；Prednisolone；Efficacy

062550河北省任丘市 河北省華北石油管理局總醫(yī)院消化內(nèi)科

劉復娜，女，35歲，醫(yī)學碩士，主治醫(yī)師。主要研究方向：消化系統(tǒng)疾病診治。E-mail:guoly198@sina.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.04.016