經導管肝動脈化療栓塞聯合射頻消融治療原發性肝癌患者臨床療效評價*

張 偉，陳 剛，孫密密，安 永，王永清，商慶華

·肝癌·

經導管肝動脈化療栓塞聯合射頻消融治療原發性肝癌患者臨床療效評價*

張 偉，陳 剛，孫密密，安 永，王永清，商慶華

目的 評價經導管肝動脈化療栓塞（TACE）與射頻消融（RFA）聯合治療原發性肝癌患者的臨床療效。方法 采用隨機數字表法將60例原發性肝癌患者分為聯合組30例和TACE組30例，分別給予TACE聯合RFA或TACE治療，對比分析兩組患者的近期和遠期臨床療效。結果 聯合組完全緩解和部分緩解率分別為26.7%和50.0%，顯著高于TACE組的6.7%和23.3%，差異均具有統計學意義（P＜0.05）；聯合組患者生存時間為（2.86±0.48）年，顯著長于TACE組的（0.93±0.27）年，差異具有統計學意義（P＜0.05）；聯合組患者治療后1年、2年、3年血清AFP 水平分別為（475.4±200.7）μg/L、（416.4±229.0）μg/L、（320.4±243.5）μg/L，顯著低于 TACE 組的（639.1±190.9）μg/L、（623.4±234.6）μg/L、（674.4±300.2）μg/L，差異均具有統計學意義（P＜0.05）；聯合組患者 1 a、2 a、3 a生存率分別為86.7%、66.7%、56.7%，顯著高于TACE組的46.7%、26.7%、10.0%，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。結論 TACE與RFA聯合治療原發性肝癌患者，臨床療效顯著。

原發性肝癌；經導管肝動脈化療栓塞；射頻消融；治療

目前，原發性肝癌非手術治療包括無水乙醇注射、放療、化療、免疫治療、經導管肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）和射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）等手段[1]。對于早期的局灶性肝癌，除了傳統的手術切除之外，采用RFA治療，同樣可以達到根治的目的，而且并發癥較少，病人耐受性較好，但是單純RFA治療的適用范圍較少，如果腫瘤直徑較大，就會導致消融范圍不完全，影響RFA的臨床療效[2]。對于已失去手術切除機會的中、晚期肝癌，多采用非手術治療手段，TACE作為首選的非手術治療手段，具有適用范圍廣、疼痛程度輕和不良反應少等優勢，但是由于肝癌血供豐富、TACE后新生血管的產生、側支循環的建立等因素的制約，單純的TACE不容易達到理想的治療效果，綜合治療才是TACE技術的發展方向[3，4]。本研究觀察了TACE單獨治療、TACE與RFA聯合治療兩種方案治療肝癌患者的臨床療效，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年4月～2013年3月我中心收治的原發性肝癌患者60例，男33例，女27例；年齡 27～66歲，平均年齡（44.07±7.56）歲。HBsAg陽性49例。Child-Pugh A級44例，Child-Pugh B級16例。腫瘤數量為1個者38例，多于1個者22例。腫瘤直徑≤5 cm者40例，5～15 cm 者20例。經計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）和血清甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）檢查診斷為原發性肝癌[5]，無手術指征或無法耐受手術。納入腫瘤數量＜4個，最大腫瘤直徑≤15 cm，非彌漫性肝癌，Child-Pugh A級或B分級。排除標準：惡性腫瘤肝轉移，肝癌肝外轉移，伴有黃疸、腹水、門靜脈癌栓，存在精神性疾病。采用隨機數字表法將患者分為聯合組和TACE組，每組30例，兩組在性別、年齡、HBsAg陽性、肝功能狀態、腫瘤數量和腫瘤直徑等一般資料方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 TACE治療 在數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）輔助下，采用 Seldinger技術經皮行股動脈穿刺，選擇性插管插入腹腔干動脈和腸系膜上動脈，行動脈造影，明確腫瘤供血、大小和部位等情況。根據造影結果，將導管超選擇性插入腫瘤供血動脈，并根據腫瘤大小和肝功能指標情況，選擇合適的碘化油和化療藥物劑量。對于病灶直徑＞5 cm，肝功能Child A級患者，采用碘化油10 mL，經導管緩慢灌注吡喃阿霉素40 mg，絲裂霉素8 mg。在DSA監視下經導管注入腫瘤供血動脈，行栓塞治療；對于病灶直徑＜5 cm或肝功能Child B級患者，則對上述碘化油和化療藥物劑量進行酌情減量或減半后注入，采用明膠海綿顆粒栓塞供血動脈主干，栓塞后造影，進一步注入明膠海綿顆粒，直至供血動脈完全栓塞。根據腫瘤數量和腫瘤直徑，確定TACE治療次數，一般1～3次，間隔4周。

1.3 RFA治療 在最后1次TACE治療后2周，使用1500型射頻消融治療儀（美國RITA醫療器械公司）、700-101320型一次性射頻電極針（美國ANGIODYNAMICS醫療器械公司），先行超聲檢查明確穿刺部位、進針深度和方向，局部麻醉后經皮穿刺至腫瘤中心，準確將射頻電極插入腫瘤靶區域。根據病灶大小和形態，選取合適的消融功率，行RFA單點或多點疊加治療，每點消融10～15 min。對于腫瘤直徑＜3 cm病灶，采用單點治療；對于腫瘤直徑≥3 cm的病灶，采用多點、多層面治療。根據病灶大小、形態和數目，制定RFA治療方案，以使整個消融治療范圍超過病變區邊緣1 cm。

1.4 近期療效考核 參照世界衛生組織（world health organization，WHO）標準[5]評價實體瘤治療的近期臨床療效，即完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）。

1.5 生存情況 采用門診或電話隨訪，隨訪3年，起始時間為治療前，終止時間為治療后3年或患者死亡時間，并計算生存時間和生存率。

1.6 血清AFP檢測 使用日本東曹AIA-360免疫發光分析儀測定AFP，所用試劑為儀器配套試劑盒。1.7統計學處理 應用SPSS 18.0統計學軟件進行分析，計量資料以（±s）表示，采用 t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用 x2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期臨床療效比較 聯合組患者有效率顯著高于TACE組，差異有統計學意義（P＜0.05，表1）。

2.2 生存情況比較 聯合組患者生存時間為（2.86±0.48）年，顯著長于 TACE 組的（0.93±0.27）年，差異有統計學意義（P＜0.05）；聯合組患者1 a、2 a、3 a生存率顯著高于TACE組，差異均有統計學意義（P＜0.05，表 2）。

表1 兩組近期臨床療效[n（%）]比較

表2 兩組生存率[n（%）]比較

2.3 兩組治療前后血清AFP水平比較 治療后，聯合組血清AFP水平顯著低于TACE組，差異具有統計學意義（P＜0.05，表3）。

2.4 聯合組典型病例治療前后MRI圖像表現 例1男，46歲。治療前肝膽MRI檢查提示肝右后葉下段可見一3.1×2.8 cm占位性病變，治療后1年復查發現占位病變縮小至2.6×2.3 cm（圖1）；例2男，42歲。治療前肝膽MRI檢查提示肝右葉可見一14.3×12.1 cm占位，治療后1年復查見占位縮小至11.1×10.3 cm，治療后2年復查見占位縮小至9.4×8.1 cm（圖 2）。

表3 兩組血清AFP水平（±s）比較

表3 兩組血清AFP水平（±s）比較

與TACE組比，①P＜0.05

例數 血清 AFP（μg/L）聯合組 治療前 30 565.2±206.7治療后1年 26 475.4±200.7①2 年 20 416.4±229.0①3 年 17 320.4±243.5①TACE 組治療前 30 543.4±196.7治療后1年 14 639.1±190.9 2年 8 623.4±234.6 3年 8 674.4±300.2

圖1 腹部MRI表現 顯示治療后占位性病變體積縮小，血供減少

圖2 腹部MRI表現 顯示治療后腫瘤體積逐漸縮小

3 討論

TACE治療的實質是化療性栓塞，一方面栓塞腫瘤組織的供血動脈，使腫瘤細胞發生缺血缺氧壞死；另一方面向腫瘤供血動脈內注入化療藥物，殺滅腫瘤細胞[7]。TACE治療的優勢在于：①在局部化療的同時進行血管栓塞，腫瘤組織的供血動脈被栓塞后，血液的流動性降低，增加了化療藥物作用于腫瘤細胞的時間，從而達到殺滅更多腫瘤細胞的目的[8]；②化療藥物僅在局部作用于腫瘤細胞，不會擴散至全身，避免了對正常組織細胞的損傷，大大降低了發熱、惡心、嘔吐、肝功能損害及骨髓抑制等不良反應發生率[9]。TACE治療的缺點是容易出現栓塞不完全、栓塞血管再通和側支循環形成等，尤其是在病灶組織與正常組織的交界處，腫瘤細胞缺血壞死率較低，腫瘤難以得到根治[10]。另有研究表明，TACE治療后腫瘤組織內血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達明顯增加，導致腫瘤復發的風險增高[11]。

RFA治療通過高頻電磁波激發離子振蕩，在射頻電極周圍可以產生50～110℃高溫，人體細胞在超過55℃的環境下，僅需數秒即可出現細胞膜破壞，酶蛋白變性，細胞死亡。腫瘤細胞的耐熱能力更差。若將局部腫瘤病灶溫度上升至39℃，則嚴重影響腫瘤細胞分裂；若將局部腫瘤病灶溫度上升至41℃，則造成腫瘤細胞DNA嚴重損傷，從而殺死腫瘤細胞[12]。另外，RFA治療使腫瘤周圍的血管組織凝固形成一個反應帶，阻斷腫瘤的供血，防止腫瘤的轉移[13]。RFA治療的優勢在于：①在一定大小的腫瘤組織，能夠達到根治腫瘤的目的[14]；②純粹的物理療法，不良反應小，病人耐受性較好[15]。RFA治療的缺點是適用范圍較小。如果腫瘤直徑較大，就會導致消融范圍不完全，進而影響RFA治療的臨床療效16]。針對這一缺點，可以聯合TACE和RFA治療，TACE治療能夠使腫瘤組織縮小進入RFA治療的適用范圍，再用RFA治療達到根治腫瘤的目的[17]。

本研究結果顯示，TACE聯合RFA治療患者CR和PR顯著高于單純TACE治療者，差異有統計學意義（P＜0.05），提示TACE聯合RFA治療原發性肝癌患者的近期臨床療效顯著優于單純TACE治療。另一方面，TACE聯合RFA治療患者生存時間顯著長于單純TACE治療者，差異有統計學意義（P＜0.05），TACE 聯合 RFA 治療患者 1 a、2 a、3 a生存率顯著高于單純TACE治療者，差異有統計學意義（P＜0.05），且聯合組患者治療后血清AFP下降更明顯，提示TACE聯合RFA治療原發性肝癌的遠期臨床療效顯著優于單純TACE治療。其可能的原因是：①TACE的栓塞作用能有效地減少腫瘤的血供，減少由于血液流動造成的“熱降效應”,使射頻電極有效升溫，提高了RFA的治療效果[18]；②栓塞所使用的碘化油是熱的良導體，能增加RFA的熱效應。因此，碘油沉積區的腫瘤細胞被更大程度地殺滅[19]；③化學藥物可以增加腫瘤細胞在熱療過程中的壞死率，在RFA前先行TACE治療,可使腫瘤組織更易發生凝固壞死，提高臨床療效[20]。

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（收稿：2016-11-08）

（本文編輯：陳從新）

Clinical efficacy of TACE and radiofrequency ablation in treatm ent of patients w ith prim ary liver cancer

Zhang Wei，Chen Gang，Sun Mimi，et al.Diagnosis and Treatment Centre for Liver Disease，88th Hospital， Tai'an 271000，Shandong Province，China

Objective To evaluate the clinical efficacy of TACE and radiofrequency ablation（RFA） in treatment of patients with primary liver cancer（PLC）.Methods Sixty patients with PLC in the center of liver diseases in our hospital between April 2012 and March 2013 were randomly divided into two groups，with 30 cases in each group，and the patients were given RFA after TACE or TACE alone therapy.The short-and longterm clinical response were compared.Results There was no significant difference at baseline between the two groups as respect to gender，age，hepatitis B surface antigen positive，liver function index，α -fetoprotein （AFP），tumor numbers and tumor diameters（P＞0.05）；the complete and partial remission rates in the combination group（26.7%and 50.0%，respectively）were much higher than those（6.7%and 23.3%，respectively）in the TACE group（P＜0.05）；the survival periods in the combination group（2.86±0.48 years）was much longer than that （0.93±0.27 years）in the TACE group（P＜0.05）；serum AFP level at the end of first，second and third year after treatment in the combination group[（475.4±200.7）μg/L，（416.4±229.0）μg/L and （320.4±243.5）μg/L]were lower than those[（639.1±190.9）μg/L，（623.4±234.6）μg/L and（674.4±300.2 ）μg/L]in TACE group（P＜0.05）；the 1 a，2 a and 3 a survival rates after treatment in the combination group（86.7%，66.7%and 56.7%）were significantly higher than those（46.7%，26.7%and 10.0%）in the TACE group（P＜0.05）.Conclusion Combination of TACE and RFA has a remarkable clinical efficacy for patients with PLC，which is worthy of further investigation.

Hepatoma；Transcatheter arterial chemoembolization；Radiofrequency ablation；Therapy

原濟南軍區“十一五”科研計劃課題（編號：J115N009）；泰安市科技發展計劃課題（編號：2015NS1132）

271000 山東省泰安市 解放軍第88醫院全軍肝病診治中心

張偉，男，34歲，醫學碩士，主治醫師。主要從事肝臟疾病的診療研究。E-mail：15505386060@163.com

商慶華，E-mail：shangqh@163.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.04.023