EGFR靶向治療在膠質母細胞瘤中的應用

膠質母細胞瘤（Glioblastoma multiforme，GBM）是人類中樞神經系統中最常見的原發性惡性腫瘤，約占全部顱內腫瘤的10%-20%，占膠質瘤的50%-60%，被世界衛生組織（WHO）腫瘤分級標準劃分為WHO Ⅳ級，因此也被稱為惡性膠質瘤[1，2]。膠質母細胞瘤在腦實質中呈浸潤性生長，惡性程度表達較高。長期以來，針對膠質母細胞瘤的治療主要是最大安全范圍內的外科顯微手術治療，但即使采用顯微神經外科技術，也無法完全切除腫瘤，因而膠質瘤常術后復發，且隨著手術和復發次數的增加，其惡性程度有增加的趨勢，治療效果并不令人滿意。目前，神經外科醫生多采用外科手術聯合術后輻照放療、替莫唑胺等藥物化療的綜合方案來治療膠質母細胞瘤[3]，但是由于膠質瘤存在著預后極差的治療弊端，大部分患者在被確診為膠質母細胞瘤之后的1-2年內病發性死亡[4]。因此，膠質母細胞瘤成為頭號危害人類健康生命的顱內惡性腫瘤疾病，迫切需要更加完善的治療手段來改善復發及預后，這也成為目前臨床研究的重要方向。

隨著分子生物學技術的不斷創新，越來越多的研究發現了膠質瘤中基因異常與細胞分子基礎間的密切聯系。同時，先進的基因測序技術和大規模的基因表達研究為膠質瘤的靶向治療提供了新的方向。這其中，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR） 及其靶向藥物是目前研究的熱點之一。

生長因子受體利用其廣泛存在于細胞表面的分子特性，將細胞表面位點作為腫瘤治療的可靠靶點，新型分子靶向治療方法成為當今研究熱點。分子靶向治療利用腫瘤細胞中所具有的特異性信號通路及結構分子作為靶點，使用某些藥物、抗體或配體與這些靶點特異性結合，從而達到直接或間接的治療目的。針對膠質母細胞瘤的靶向分子有很多種，例如血管內皮生長因子受體，血小板源生長因子受體等，而表皮生長因子（EGFR）則是目前研究中較多的一種。

根據EGFR分子靶向治療藥物的作用靶點及其作用性質，可將抗腫瘤藥物分為兩大類。一類是單克隆抗體（單抗）藥物 （monoclonal antibody，MA）：分子靶向細胞表面的跨膜受體或細胞外生長因子，通過識別受體的胞外區，特異性的與競爭性配體相結合，阻礙細胞表面 EGFR 二聚體的形成并干擾 EGFR 的自身磷酸化，抑制信號傳導通路的激活，從而抑制了腫瘤細胞的生長與增殖、抑制血管增生并進一步誘導細胞凋亡。主要代表藥物：西妥昔單抗（Cetuximab）、尼妥珠單抗（Nimotuzumab）、ABX-EGF、EMD55900等；另一類是小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）藥物，也是靶向非細胞毒性抗腫瘤藥物的代表：該類小分子藥物可以穿透細胞膜與靶分子相結合，直接作用于EGFR 的胞內區，抑制酪氨酸活性的同時干擾ATP 的生成，并對其底物產生磷酸化作用，靶向干擾目標蛋白酶的活性，進而徹底阻斷異常的酪氨酸激酶信號傳導并抑制了腫瘤的生長與增殖。主要代表藥物：吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、阿法替尼（Afatinib）等。這兩類靶向治療藥物的作用靶點、作用機制及作用部位雖然不同，但都是自身通過阻止配體介導的受體及其下游相關信號通路的激活，使細胞在G1期發生阻滯，促進了細胞的凋亡，并在新生血管形成、侵襲和轉移中起到良好的抑制作用[5，6]。

綜上所述，在膠質母細胞瘤的治療研究中，眾多癌基因與抑癌基因共同作用下，各種信號傳導通路之間相互交錯、相互影響，新的基因變異或信號通路的傳導不斷出現。然而，迄今為止，雖然分子靶向治療在眾多腫瘤研究中發揮了較為明顯的治療作用，但對于膠質母細胞瘤中單個基因的靶向治療已經不能完全抑制腫瘤的發生與增殖，并且多數EGFR抑制劑在一線臨床治療中存在毒副作用及嚴重的耐藥性[7，8]。我們應該更全面更系統的了解膠質母細胞瘤分子調控和信號通路的機制，并探究EGFR靶向藥物的多靶點聯合治療，以及EGFR受體抑制劑與其他抗腫瘤藥物的聯合治療等多向作用機理，發現更多的分子標記物，開發各式的創新療法，在今后為更多的膠質母細胞瘤患者的診斷、治療、預后提供更大的幫助。

參考文獻：

[1] Louis， D.N.， H. Ohgaki， O. D. Wiestler， W. K. Cavenee， P. C. Burger， A. Jouvet， B. W. Scheithauer， and P. Kleihues. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol， 2007. 114（2）： p. 97-109.

[2] Ohgaki， H. and P. Kleihues. Population-based studies on incidence， survival rates， and genetic alterations in astrocytic and oligodendroglial gliomas. J Neuropathol Exp Neurol， 2005. 64（6）： p. 479-89.

[3] Fine， H.A.， K. B. Dear， J. S. Loeffler， P. M. Black， and G. P. Canellos. Meta-analysis of radiation therapy with and without adjuvant chemotherapy for malignant gliomas in adults. Cancer， 1993. 71（8）： p. 2585-97.

作者簡介：牟琳，性別：女，籍貫：內蒙古人，學歷：碩士，畢業于大連醫科大學。