基于網狀Meta分析的舒肝解郁膠囊治療抑郁障礙的成本-效果分析

王海兵谷玉娟,2劉小亞李 磊柯 瀟朱文濤

基于網狀Meta分析的舒肝解郁膠囊治療抑郁障礙的成本-效果分析

王海兵1谷玉娟1,2劉小亞1李 磊1柯 瀟3朱文濤4

目的評價舒肝解郁膠囊治療抑郁障礙的臨床療效、安全性和經濟性。方法單組率 Meta分析、網狀 Meta分析獲取5種干預措施（舒肝解郁膠囊、氟西汀、舍曲林、西酞普蘭、帕羅西汀）的臨床療效和安全性數據，構建決策樹模型和采用成本-效果分析評價 5種藥品的經濟性。結果治療原發性抑郁障礙，舒肝解郁膠囊的臨床療效和經濟性優于氟西汀和帕羅西汀，其安全性優于其他4種化學藥品。治療繼發性抑郁障礙，舒肝解郁膠囊的臨床療效、安全性和經濟性均優于其他4種化學藥品。結論舒肝解郁膠囊治療原發性抑郁障礙和繼發性抑郁障礙的臨床療效確切，并具有一定的經濟性，值得臨床推廣和指南推薦。

抑郁障礙；舒肝解郁膠囊；網狀Meta分析；決策樹模型；成本-效果分析

抑郁障礙是最常見的精神障礙之一，是指各種原因引起的以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征的一類心境障礙。根據2014年《自然》雜志報道，中國的抑郁癥患病率為3.02%[1]。現抗抑郁癥化學藥物的治療效果存在相應的局限性，如 5-羥色胺（5-HT）重攝取抑制劑（SSRIS）需要服用數周才能起效，部分患者易于復發，還有部分患者對各種藥物沒有反應[2]，而中醫藥治療抑郁障礙日益受到關注，近年來相關的基礎與臨床研究也取得了重要進展。因此，本研究選擇指南[3]中推薦的中藥舒肝解郁膠囊與指南推薦的一線抗抑郁藥4種化學藥（氟西汀、舍曲林、西酞普蘭、帕羅西汀）的臨床療效、安全性和經濟性進行對比，評價舒肝解郁膠囊治療抑郁障礙的臨床療效、安全性和經濟性。

1 資料與方法

本研究通過對5種抗抑郁藥目前已發表的研究進行Meta分析，獲取5種藥品的臨床療效和安全性數據，再通過構建抑郁障礙決策樹模型，評價5種抗抑郁藥的經濟性。

1.1 Meta分析

1.1.1 文獻來源本研究以“舒肝解郁膠囊”“氟西汀”“帕羅西汀”“舍曲林”“西酞普蘭”“安慰劑”“抑郁”為關鍵詞在中國期刊全文數據庫、萬方數據知識服務平臺、中文期刊全文數據庫和PubMed數據庫進行檢索，檢索時限均從建庫至2016年12月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。文獻檢索由兩位研究人員進行獨立檢索、記錄。然后對兩名檢索人員的檢索結果進行合并。

1.1.2 納入與排除標準

1.1.2.1 納入標準①研究設計：隨機對照試驗（RCT）。②研究對象：原發性和繼發性抑郁障礙的人群特征存在較大的差異，本研究分開分析。原發性抑郁障礙：符合《中國精神障礙分類與診斷標準》第3版（CCMD-3）[4]抑郁發作診斷標準，單相抑郁癥的中國患者；繼發性抑郁障礙：符合CCMD-3抑郁發作診斷標準，腦卒中后抑郁癥、腫瘤伴發抑郁癥、帕金森病合并抑郁癥等的抑郁障礙中國患者。③干預措施：舍曲林、氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭、舒肝解郁膠囊和安慰劑的任意兩種，其用法用量根據藥品說明書與指南服用，安慰劑與相應的對照藥物劑量相當，治療療程為6～12周。④結局指標：療效指標：參照評估抑郁癥治療及預后的“照評估標準”[3]，采用漢密爾頓抑郁量表-17項（HAMD-17）對患者進行評價，以臨床痊愈率和臨床有效率作為主要結局指標。臨床痊愈：HAMD評價得分減分率≥75%或治療后 HAMD得分≤7分；臨床有效：HAMD評價得分減分率＜75%且≥50%；臨床總有效率=臨床痊愈率+臨床有效率。安全性指標：不良反應發生率；不良反應發生率（%）=不良發生例次/總人數。

1.1.2.2 排除標準①預防性研究；②同時服用兩種或以上的抗抑郁藥；③觀察性研究；④只有量表積分變化無有效的病例數；⑤數據存疑文獻；⑥無法提取有效資料；⑦重復發表的文獻；⑧綜述。

1.1.3 文獻質量評價本研究按照 Cochrane Reviewer’s Handbook 5.3.0推薦的“偏倚風險評估”工具——Cochrane偏倚風險評估工具，對納入的研究進行質量評價。

1.1.4 數據提取檢索到的文獻由兩位評價者按照預先制訂的納入與排除標準獨立篩選文獻、評價納入研究的方法學質量及提取數據，如存在分歧則征求第三方意見。資料提取采用2010版Excel表格制訂統一的數據提取表，內容包括：①納入研究的基本信息；②研究設計類型及質量評價的關鍵要素；③試驗組與對照組的基線特征；④干預措施的具體細節、隨訪時間等；⑤結局指標：漢密爾頓抑郁量表積分情況、不良反應發生例次。

1.1.5 統計學分析本研究的Meta分析方法[5]采用單組率Meta分析和網狀Meta分析。先通過單組率Meta分析獲取氟西汀的臨床痊愈率和臨床有效率。氟西汀為最早的抗抑郁藥，為減少偏移，因此本研究均以氟西汀作為對照組來計算其他抗抑郁藥的臨床痊愈率和臨床有效率的RR值，再根據氟西汀單組Meta分析獲得的臨床痊愈率、臨床有效率和相對應的RR值來計算其他各方案治療抑郁癥的臨床療效[6]。通過Stata 13.1實現單組率Meta分析和網狀Meta分析。

1.2 藥物經濟學評價

1.2.1 研究設計類型檢索已發表文獻資料獲取臨床療效數據，通過藥智網獲取成本信息，采用決策樹模型對原發性抑郁障礙和繼發性抑郁障礙的5種干預措施進行基于模型法的成本-效果分析。

1.2.2 研究角度為醫療系統角度。

1.2.3 模型結構原發性抑郁障礙和繼發性抑郁障礙的急性期臨床治療原則相似，因此決策樹模型的模型結構相一致，模型結構參考目前已發表的文獻[7]。決策樹模型結構如下圖 1所示，Meta分析中抗抑郁藥治療抑郁障礙的研究1個療程為6～12周，基于大多數文獻資料療程為 6～10周，模型主要評價短期的成本-效果，模型時間跨度為8周。

1.2.4 模型參數

1.2.4.1 成本從醫療系統角度，成本為直接醫療成本，包括門診總成本、各項費用（含掛號費、藥品費、化驗費等）以及不良反應治療費用；此研究的研究時間為 1個療程（8周），由于缺乏成本數據和不良反應治療的數據，為簡化研究成本只計算藥品費用，不計算其他費用。治療時限為8周，不進行貼現。

1.2.4.2 效果信息效果采用是否有效衡量，無效為0，有效為1，臨床痊愈與臨床有效均為有效。

1.2.5 評價方法本研究對5種干預措施采用基于決策樹模型的成本-效果分析。利用現有的文獻和資料擴大樣本量，采用單組率Meta分析方法得出氟西汀的臨床療效數據，利用網狀Meta分析得到其他4種抗抑郁方案的臨床療效數據。

圖1 抑郁障礙急性期治療的決策樹模型

1.2.6 統計學分析決策樹模型分析采用軟件Treeage Pro 2011，在成本-效果分析中，通過相關參數的設定，軟件自動進行平均成本效果比和增量成本效果比的計算；在敏感性分析中，通過改變相關參數的變動范圍，觀察結果的變化情況。

由于模型參數的不確定性，敏感性分析就顯得很重要。預計本研究中的主要不確定性因素包括有效率和成本。由于有效率來自于基于文獻的Meta分析，可靠性高，因此本研究只對 5種藥物的成本進行單因素和概率敏感性分析。

2 結果

2.1 檢索結果及風險偏倚判斷

2.1.1 文獻納入情況共檢索到相關文獻3323篇，根據納入排除標準，剔除3169篇，最終納入154篇，其中原發性抑郁障礙107篇，繼發性抑郁障礙47篇；英文1篇，中文153篇。原發性抑郁障礙中報道舒肝解郁膠囊的研究共32篇、氟西汀51篇、帕羅西汀43篇、西酞普蘭53篇、舍曲林33篇和安慰劑2篇。繼發性抑郁障礙的47篇文獻中，包括舒肝解郁膠囊12篇、氟西汀21篇、帕羅西汀18篇、西酞普蘭24篇、舍曲林15篇和安慰劑4篇。繼發性抑郁障礙的病因總結結果為腦卒中24篇、帕金森3篇、癲癇6篇、腫瘤1篇、心腦血管疾病2篇、糖尿病3篇、其他精神疾病7篇。納入研究集中發表在2009—2016年。

2.1.2 文獻質量評估原發性抑郁障礙和繼發性抑郁障礙的偏倚風險評估見圖2-3。從圖中可以看出，本研究納入的文獻質量整體偏低，原因主要為：①絕大多數未對研究者和患者采用盲法，抑郁障礙的主要療效指標為漢密爾頓抑郁量表，盲法對臨床療效的測量影響很大；②納入文獻的文中都描述了采用隨機方法分組，但很多文獻中未描述隨機化分組的方法，描述隨機方法的文獻中一部分的隨機方法不正確：主要為按照入組日期、進入試驗的順序等方法；③納入的研究中無文獻描述分配隱藏的方法；④發表偏移和其他偏倚無說明和描述。

圖2 原發性抑郁障礙納入文獻風險評估圖

圖3 繼發性抑郁障礙納入文獻風險評估圖

2.2 Meta分析

2.2.2 網狀Meta分析

2.2.2.1 原發性抑郁障礙5種抗抑郁藥治療原發性抑郁障礙網狀Meta分析的RR值和各干預措施的臨床痊愈率、臨床有效率、臨床總有效率見表2。其中，

臨床總有效率=臨床痊愈率+臨床有效率。從表 2中可以看出，治療原發性抑郁障礙 5種干預措施的臨床總有效率療效排序為舍曲林、西酞普蘭、帕羅西汀、舒肝解郁膠囊、氟西汀。

2.2.2.2 繼發性抑郁障礙5種抗抑郁藥治療繼發性抑郁障礙網狀Meta分析的RR值和各干預措施的臨床痊愈率、臨床有效率、臨床總有效率見表3。從表中可以看出，治療繼發性抑郁障礙 5種干預措施的臨床總有效率療效排序為舒肝解郁膠囊、舍曲林、氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭。

表1 氟西汀單組率Meta分析結果

表2 5種抗抑郁藥治療原發性抑郁障礙的臨床痊愈率和臨床有效率的RR值及95%CI

表3 5種抗抑郁藥治療繼發性抑郁障礙的臨床痊愈率與臨床痊愈率的RR值及95%CI

2.2.2.3 不良反應5種抗抑郁藥治療抑郁障礙的不良反應發生率網狀Meta分析的RR值和各干預措施的不良反應發生率見表4。從表中可以看出，治療原發性抑郁障礙 5種干預措施的不良反應發生率排序為氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭、舍曲林、舒肝解郁膠囊；治療繼發性抑郁障礙其不良反應發生率排序為氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、舒肝解郁膠囊。舒肝解郁膠囊的不良反應發生率最低，安全性最好，氟西汀的安全性最低。

2.2.2.4 特別情形納入的研究中，部分研究報道不良反應發生的例次較多，超過了樣本量。從表 5中可以看出，超過樣本量的藥品主要為氟西汀（6篇）、西酞普蘭（2篇）、帕羅西汀（1篇）。

表4 5種抗抑郁藥治療抑郁障礙不良反應Meta分析結果

表5 抑郁障礙不良反應例次超過總樣本量的研究

2.3 成本本研究的成本只包括5種抗抑郁藥的藥品費用，藥品的單劑量費用來自于藥智網各省的最新中標價格計算，根據單劑量的費用和用法用量計算5種干預措施的費用，見表6。

古生物學家在整理早期發現的化石時，注意到了那具于19世紀60年代在蒙大拿州出土的化石，發現其特征與腫頭龍相同。這說明其實我們早在150多年前就已經發現了腫頭龍的化石，腫頭龍也成為了北美洲發現最早的恐龍之一。

表6 5種抗抑郁障礙藥品的單劑量價格

2.4 成本-效果分析

2.4.1 成本-效果分析

2.4.1.1 原發性抑郁障礙對于多組干預措施的藥物經濟學評價，便于進行增量成本效果分析，根據總費用從小到大進行排序，分析結果見表 7所示。西酞普蘭相對于舒肝解郁膠囊成本更高，效果更好，增量成本效果比為169.47元，小于舒肝解郁膠囊的成本效果比565.10元，說明西酞普蘭比舒肝解郁膠囊更具有經濟性。西酞普蘭相較于舍曲林、氟西汀、帕羅西汀，成本更低，效果更好，經濟性最好。因此，5種干預措施中西酞普蘭的經濟性最好。

表7 5種抗抑郁藥急性期治療原發性抑郁障礙成本-效果分析

舒肝解郁膠囊、舍曲林、氟西汀、帕羅西汀4種干預措施中，舍曲林與舒肝解郁膠囊相比，舍曲林成本更高，效果更好，增量成本效果比為283.89元，低于舒肝解郁膠囊的成本效果比565.10元，說明舍曲林更具有經濟性。

舒肝解郁膠囊相對于氟西汀和帕羅西汀，舒肝解郁膠囊的成本更低，效果更好。舒肝解郁膠囊經濟性優于氟西汀和帕羅西汀。帕羅西汀與氟西汀相比，帕羅西汀成本更高，效果更好，增量成本效果比為4573.33元，表示帕羅西汀相對于氟西汀每多增加1%的有效人數需要多花費的費用為4573.33元，目前治療1%抑郁患者的成本-效果閾值未知，因此不能判斷氟西汀和帕羅西汀的經濟性。

綜上所述，西酞普蘭最具有經濟性，其次為舍曲林、舒肝解郁膠囊，因目前中國無抑郁癥成本-效果分析的閾值，因此帕羅西汀與氟西汀的經濟性暫不能判斷。

2.4.1.2 繼發性抑郁障礙5種干預措施中，舒肝解郁膠囊相較于西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林，成本更低，效果更好，因此舒肝解郁膠囊最具有經濟性。

舍曲林、西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀4種干預措施中，帕羅西汀的成本最高，效果最差，經濟性最差。舍曲林與西酞普蘭相比，舍曲林成本更高，效果更好，增量成本效果比為126.0元，低于西酞普蘭的成本效果比609.12元，舍曲林比西酞普蘭更具有經濟性。西酞普蘭與氟西汀相比，西酞普蘭的成本更低，獲得的效果更好，說明西酞普蘭更具有經濟性。

綜上所述，5種抗抑郁藥治療繼發性抑郁障礙的經濟性順位為舒肝解郁膠囊、舍曲林、西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀（表8）。

2.4.2 單因素敏感性分析本研究中5種抗抑郁藥急性期治療抑郁障礙只對成本進行單因素敏感性分析，結果表明單因素敏感性分析均不影響原發性抑郁障礙和繼發性抑郁障礙的基礎分析結論。

表8 5種抗抑郁藥急性期治療繼發性抑郁障礙成本-效果分析

2.4.3 概率敏感性分析本研究以1000例為樣本量，進行1000次蒙特卡洛模擬，驗證不同概率下的結果差異。

2.4.3.1 原發性抑郁障礙當支付意愿在 0元和8000元之間變化時，5種方案治療繼發性抑郁障礙急性期治療的可接受情況如圖 4所示。當支付意愿為4000元時，舒肝解郁膠囊的可接受概率為0.7%，帕羅西汀的可接受概率為12.7%，氟西汀的可接受概率為 9.4%，西酞普蘭的可接受概率為50.7%，舍曲林的可接受概率為26.5%。西酞普蘭的可接受概率最高，最可能成為優勢方案。

2.4.3.2 繼發性抑郁障礙當支付意愿在 0元和8000元之間變化時，5種方案治療繼發性抑郁障礙急性期治療的可接受情況如圖 5所示。當支付意愿為4000元時，舒肝解郁膠囊的可接受概率為55.2%，帕羅西汀的可接受概率為6.3%，氟西汀的可接受概率為 20.8%，西酞普蘭的可接受概率為9.5%，舍曲林的可接受概率為8.20%。舒肝解郁膠囊的可接受概率最高，最可能成為優勢方案。

3 討論與結論

3.1 研究局限性本研究的經濟性評價結論建立在所納入文獻臨床試驗的有效性、安全性數據基礎之上，因此經濟性評價結果的科學性、合理性與所納入文獻中數據的真實性、科學性、合理性緊密相關。總體來看，研究所納入的文獻質量偏低，基于該類文獻所提供的數據而進行的經濟性評價，其結果可能與實際存在偏差。在成本測算時，由于數據的可獲得性問題，本研究未測算不良反應費用、合并用藥費用和間接費用；4種化學藥物的不良反應發生率大概是舒肝解郁膠囊的兩倍，但由于數據所限，未計算不良反應產生的費用，因此若對不良反應的費用予以計算，則舒肝解郁膠囊的經濟性更能得到凸顯。

3.2 外推性本研究的藥品價格采用全國的招標價格，能代表全國的價格水平。效果指標的數據來源于基于隨機對照臨床試驗的Meta分析，對于抑郁障礙的患者具有一定的代表性，外推性較好。

圖4 5種抗抑郁藥治療原發性抑郁障礙成本-效果分析成本可接受曲線圖

圖5 5種抗抑郁藥治療繼發性抑郁障礙成本-效果分析成本可接受曲線圖

3.3 結論本研究評價的5種抗抑郁藥的藥品費用采用全國的招標價格，能代表全國的價格水平；健康產出的效果指標的數據來源于基于隨機對照臨床試驗的Meta分析，對于抑郁障礙的患者具有一定的代表性。通過評價可得出，舒肝解郁膠囊治療原發性抑郁障礙和繼發性抑郁障礙的療效確切，并具有一定的經濟性，值得臨床推廣和指南推薦。

[1] Smith K.Mental health:a word of depression[M].Nature,2014,515(7526):181.3.

[2] Trivedi MH,Rush AJ,Wisniewski SR,et al.Evaluation of outcome with citalopram for depression using measurement-based care in STAR*D:implications for clinical[J].Am J Psychiatry,2006,163(1):28-40.

[3] 李凌江,馬辛,王剛,等.中國抑郁障礙防治指南(第二版)[M].北京:中華醫學電子音像出版社,2015:1-109.

[4] 中華醫學會精神病學分會.中國精神障礙分類與診斷標準第三版(精神障礙分類)[J].中華精神科雜志,2001,34(3):184-188-.

[5] 劉國恩,張玉哲,范麗亞,等.急性缺血性腦卒中三種常用神經保護藥物成本-效果分析[J].中國衛生經濟,2012,31(8):62-65.

[6] Iskedjian M,Einarson TR,Walker JH,et aL.Anticonvulsants serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors,and tricyclic antidepressants in management of neuropathic pain:a metaanalysis and economic evaluation[R].Ottawa ON Canada:2009.

[7] 劉強,李洪超,馬愛霞.基于決策樹模型對我國中重度抑郁癥臨床常用藥物治療方案選擇的成本效果分析[J].中國循證醫學雜志,2016,16(6):628-634.

[8] 李月霞.西酞普蘭與氟西汀治療抑郁癥的療效比較[J].中國基層醫藥.2012,20(8):1153-1154.

[9] 景艷玲,王立鋼,張桂敏.西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥對照研究[J].神經疾病與精神衛生,2005,5(6):459-460.

[10] 劉琳琳,孫波,孫艷.西酞普蘭與氟西汀治療抑郁癥對照研究[J].神經疾病與精神衛生,2006,5(5):364-365.

[11] 王立志,葉藝東.舒肝解郁膠囊治療精神分裂癥后輕中度抑郁障礙30例對照研究[J].中國民康醫學,2013,25(3):75-76.

[12] 郭歡.舒肝解郁膠囊治療中風后抑郁的臨床療效[J].臨床合理用藥雜志,2016,9(9):127-128.

[13] 段媛卿.西酞普蘭與氟西汀治療腦卒中后抑郁臨床對照研究[J].中國臨床實用醫學,2010,4(1):37-38.

[14] 方力群,楊子超.西酞普蘭與氟西汀治療卒中后抑郁的對照研究[J].哈爾濱醫科大學學報,2007,41(1):73-74.

Cost - effectiveness analysis of shugan Jieyu Capsule in Treating Depressive Disorder Based on network Meta-analysis

Wang Haibing Gu Yujuan Liu Xiaoya Li Lei Ke Xiao Zhu Wentao

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy,safety and economy of Shugan Jieyu Capsule in the treatment of depression.MethodsThe clinical efficacy and safety data of five interventions (Shugan Jieyu Capsule,fluoxetine,sertraline,citalopram and paroxetine) were obtained by single-rate meta-analysis and network meta-analysis.Constructing Decision Tree Model and using Cost Effect Analysis Evaluate Five Kinds of Drug Economy.ResultsTreatment of primary depressive disorder,Shugan Jieyu capsule clinical efficacy and economy is better than fluoxetine and paroxetine,its safety is better than the other four chemicals.Treatment of secondary depressive disorder,Shugan Jieyu capsule clinical efficacy,safety and economy are better than four chemical drugs.Conclusion Shugan Jieyu capsule in the treatment of primary depressive disorder and secondary depressive disorder clinical efficacy is accurate,and has a certain economy,worthy of clinical promotion and guidelines recommended.

Depression;Shugan Jieyu Capsule;Network meta-analysis;Decision Tree;Cost-effectiveness analysis

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.08.004

1中國中藥協會中藥藥物經濟學專業委員會，北京 100101

2北京康派特醫藥科技開發有限公司，北京 100101

3成都康弘藥業集團股份有限公司，四川成都 610000

4北京中醫藥大學中藥藥物經濟學評價研究所，北京 100101

王海兵，碩士研究生.研究方向：藥物經濟學評價。E-mail：15150412002@163.com

朱文濤，教授。E-mail：wentao67@126.com