基于臨床指標和病理指標的三種預測模型用于結直腸癌的預后分析研究

尹明明，秦環龍*

·論著·

·專題研究·

基于臨床指標和病理指標的三種預測模型用于結直腸癌的預后分析研究

尹明明1,2，秦環龍1,2*

目的通過支持向量機模型(SVM)將臨床指標和病理指標進行整合，分析其對結直腸癌(CRC)患者預后的預測價值。方法選取2002—2011年在上海市第十人民醫院胃腸外科行結直腸腫瘤切除術的患者2 951例為研究對象。收集患者的臨床指標(性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤位置、組織病理類型、T分期、N分期、M分期、G分期)和病理指標〔癌胚抗原(CEA)、增殖細胞核抗原(PCNA)、P53、CD34、S-100、NM23、CerB-b2、P21、Ki-67〕。按照隨訪信息是否缺失將患者分為兩組，第一組為臨床數據完整但隨訪信息缺失，共2 747例；第二組為臨床數據及隨訪信息均完整，共204例。記錄患者生存情況。第一組中，若某一患者有超過4個指標缺失，則該患者被剔除；在余下的患者中，若某一指標的缺失率>30.0%，則該指標被剔除；進一步將少發病理類型患者剔除；計算臨床指標和病理指標的關聯性，隨后，將所得關聯性在第二組患者中進行驗證，若該關聯性在第二組中存在，則直接將第二組患者納入第三組中；若該關聯性在第二組中不存在，則采用SVM內部算法剔除部分患者，直至該關聯性再次成立，將余下的第二組患者納入第三組。對第二組中患者的病理指標進行統計，若某一指標的缺失率>50.0%，則該指標被剔除。基于SVM對第三組數據進行處理，建立3種預測模型：SVM1基于臨床指標、SVM2基于病理指標、SVM3基于臨床指標和病理指標的匯總。結果第一組中，共834例患者缺失指標<4個，其中性別、年齡、腫瘤位置、組織病理類型、P53、CD34、S-100、CerB-b2、Ki-67共9個指標缺失率<30.0%而被保留，剔除5例少見腫瘤患者后，共剩下829例患者。第一組患者年齡與CerB-b2表達情況存在關聯性(P<0.05)。第二組剔除105例患者后，余下99例患者，患者年齡與CerB-b2表達情況存在關聯性(P<0.05)，將這99例患者納入第三組。第二組中PCNA、P53、CD34、S-100、CerB-b2共5個指標缺失率<50.0%而被保留。第三組患者年齡與S-100、CerB-b2表達情況存在關聯性(P<0.05)；M分期與PCNA表達情況存在關聯性(P<0.05)。第三組不同T分期、N分期患者生存曲線比較，差異有統計學意義(P<0.05)。SVM1納入9個臨床指標(性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤位置、組織病理類型、T分期、N分期、M分期、G分期)，準確率為83.4%；SVM2納入5個病理指標(PCNA、P53、CD34、S-100、CerB-b2)，準確率為78.8%；初始的SVM3納入以上9個臨床指標及5個病理指標，準確率為74.8%，通過最小冗余最大相關性(MRMR)法對指標進行進一步篩選，得到最終的SVM3，其納入4個臨床指標(腫瘤位置、組織病理類型、T分期、N分期)和2個病理指標(CD34、CerB-b2)，準確率為81.8%。不同風險SVM1、SVM2、SVM3患者生存曲線比較，差異有統計學意義(P<0.05)。結論臨床指標如年齡、M分期與病理指標如CerB-b2、S-100和PCNA存在一定的關聯性；借助SVM模型將臨床指標和病理指標進行整合分析可對CRC患者預后進行有效預測。

結直腸腫瘤；預后；預測模型

尹明明,秦環龍.基于臨床指標和病理指標的三種預測模型用于結直腸癌的預后分析研究[J].中國全科醫學，2017，20(27)：3353-3359.[www.chinagp.net]

YIN M M,QIN H L.Prognosis analysis of colorectal cancer by three predictive models based on clinical and pathological indexes[J].Chinese General Practice，2017，20(27)：3353-3359.

目前結直腸癌(CRC)不僅是世界第三大高發癌癥，而且高居全球惡性腫瘤死因第四位，緊隨肺癌、肝癌和胃癌之后[1]。CRC的發病原因尚不明確，可能與人們生活習慣和飲食習慣的改變有關[2]。當前，CRC主要依靠手術治療，但術后轉移和復發是困擾臨床醫生和患者的重要問題[3]，因此亟須建立一種評價體系評估CRC患者術后復發和轉移的風險。基于臨床病理學的腫瘤分期預測CRC患者預后的效果不足，相比較而言，免疫組化可對細胞中的特定功能蛋白進行定位及半定量分析，對CRC患者預后的研究意義重大[4-5]，但單一的病理指標預測效能不足，因此將臨床指標和病理指標結合起來可能可有效預測CRC患者的預后[6]。支持向量機模型(SVM)是一種常用的計算機算法，通常用來進行模式識別、分類以及回歸分析[7]，其可將某些腫瘤指標如癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、糖類抗原199(CA199)有機結合起來，對包括CRC在內的多種惡性腫瘤預后進行預測[8-13]，但SVM用于預測CRC患者預后的研究較少[14]。本研究通過SVM將臨床指標和病理指標結合起來，觀察臨床指標和病理指標的相互關聯，并用于CRC患者的預后研究，觀察并進一步分析其預測效能。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2002—2011年在上海市第十人民醫院胃腸外科行結直腸腫瘤切除術的患者2 951例為研究對象。納入標準：(1)病理證實為CRC；(2)年齡>18周歲；(3)影像學證實無遠處轉移，疾病分期參照第七版TNM分期[15]。排除標準：圍術期進行放療及化療，或既往有放化療史者。本研究經上海市第十人民醫院倫理委員會審批通過。

1.2 數據收集 收集患者的臨床指標和病理指標，臨床指標包括性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤位置、組織病理類型、T分期、N分期、M分期、G分期共9個指標，病理指標包括CEA、增殖細胞核抗原(PCNA)、P53、CD34、S-100、NM23、CerB-b2、P21、Ki-67共9個指標。按照隨訪信息是否缺失將患者分為兩組，第一組為臨床數據完整但隨訪信息缺失，共2 747例；第二組為臨床數據及隨訪信息均完整，共204例。從2005年開始電話隨訪，隨訪至2014年，半年隨訪1次，記錄患者生存情況。

1.3 對第一組進行數據處理 第一組中，若某一患者有超過4個指標缺失，則該患者被剔除；在余下的患者中，若某一指標的缺失率>30.0%，則該指標被剔除；進一步將數量較少的良性腫瘤患者和印戒細胞癌等少發病理類型患者剔除。運用χ2檢驗計算臨床指標和病理指標的關聯性，隨后，將所得關聯性在第二組患者中進行驗證，若該關聯性在第二組中存在，則直接將第二組患者納入第三組中；若該關聯性在第二組中不存在，則采用SVM內部算法剔除部分患者，直至該關聯性再次成立，將余下的第二組患者納入第三組。

1.4 對第二組進行數據處理 對第二組患者的病理指標進行統計，若某一指標的缺失率>50.0%，則該指標被剔除；采用KNN法對于上述樣本數據中的缺失數據進行填充，并取鄰居數為5進行計算。

1.5 基于SVM對第三組進行數據處理 對第三組患者的臨床指標和病理指標進行整理。利用LibSVM軟件尋找最優的C、gamma值，在此基礎上結合函數svm-train，建立3種預測模型：SVM1基于臨床指標、SVM2基于病理指標、SVM3基于臨床指標和病理指標的匯總，其中SVM3采用最小冗余最大相關性(MRMR)法對指標進行進一步篩選。

2 結果

2.1 第一組數據處理結果 第一組中，共834例患者缺失指標<4個，其中性別、年齡、腫瘤位置、組織病理類型、P53、CD34、S-100、CerB-b2、Ki-67共9個指標缺失率<30.0%而被保留(見表1)，剔除5例少見腫瘤患者后，共剩下829例患者。第一組患者性別、腫瘤位置、組織病理類型與P53、CD34、S-100、CerB-b2、Ki-67表達情況均不存在關聯性，差異無統計學意義(P>0.05)；第一組患者年齡與P53、CD34、S-100、Ki-67表達情況均不存在關聯性，差異無統計學意義(P>0.05)；第一組患者年齡與CerB-b2表達情況存在關聯性，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

第二組中，≤65歲99例，>65歲105例；CerB-b2陽性61例(其中≤65歲34例)，CerB-b2陰性143例(其中≤65歲65例)；第二組患者年齡與CerB-b2表達情況不存在關聯性，差異無統計學意義(χ2=1.810，P=0.179)。剔除105例患者后，第二組余下99例患者中，≤65歲42例，>65歲57例；CerB-b2陽性27例(其中≤65歲16例)，CerB-b2陰性72例(其中≤65歲26例)；第二組患者年齡與CerB-b2表達情況存在關聯性，差異有統計學意義(χ2=4.308，P=0.038)；將這99例患者納入第三組。

2.2 第二組數據處理結果 將第二組中缺失率大于50.0%的數據剔除，剔除后第二組中，PCNA、P53、CD34、S-100、CerB-b2共5個指標缺失率<50.0%而被保留(見表3)。

2.3 第三組患者一般情況及臨床指標和病理指標的關聯性分析 第三組中男52例，女47例；年齡37～87歲，平均年齡(67.0±10.9)歲；組織病理類型：管狀腺癌74例，黏液腺癌15例，混合腺癌10例；腫瘤直徑(4.4±1.9)cm；隨訪時間0.7～379.1周，平均隨訪時間(190.8±88.6)周；生存率：1年生存率91.9%(91/99)，3年生存率74.7%(74/99)，5年生存率62.6%(62/99)。性別、腫瘤大小、腫瘤位置、組織病理類型、T分期、N分期、G分期與PCNA、P53、CD34、S-100、CerB-b2表達情況均不存在關聯性，差異無統計學意義(P>0.05)；年齡與PCNA、P53、CD34表達情況不存在關聯性，差異無統計學意義(P>0.05)；年齡與S-100、CerB-b2表達情況存在關聯性，差異有統計學意義(P<0.05)；M分期與PCNA表達情況存在關聯性，差異有統計學意義(P<0.05)；M分期與P53、CD34、S-100、CerB-b2表達情況均不存在關聯性，差異無統計學意義(P>0.05，見表4)。

表1 第一組患者臨床指標和病理指標的缺失率〔n(%)，n=834〕

注：CEA=癌胚抗原，PCNA=增殖細胞核抗原

表2 第一組患者臨床指標和病理指標的關聯性分析(n=829)

表3 第二組患者病理指標的缺失率〔n(%)，n=204〕

2.4 基于第三組數據的生存分析 分別繪制不同性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤位置、組織病理類型、T分期、N分期、M分期、G分期、PCNA表達情況、P53表達情況、CD34表達情況、S-100表達情況、CerB-b2表達情況患者生存曲線。不同性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤位置、組織病理類型、M分期、G分期、PCNA表達情況、P53表達情況、CD34表達情況、S-100表達情況、CerB-b2表達情況患者生存曲線比較，差異無統計學意義(P>0.05)；不同T分期、N分期患者生存曲線比較，差異有統計學意義(P<0.05，具體圖見本刊官網www.chinagp.net 電子期刊相應文章附件)。

2.5 基于SVM的生存分析 SVM1納入9個臨床指標(性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤位置、組織病理類型、T分期、N分期、M分期、G分期)，最優的C值為8.000，gamma值為0.353 55，準確率為83.4%；SVM2納入5個病理指標(PCNA、P53、CD34、S-100、CerB-b2)，最優的C值為4.000，gamma值為0.353 55，準確率為78.8%；初始的SVM3納入以上9個臨床指標及5個病理指標，最優的C值為0.033，gamma值為0.015 63，準確率為74.8%，通過MRMR法對指標進行進一步篩選，得到最終的SVM3，其納入4個臨床指標(腫瘤位置、組織病理類型、T分期、N分期)和2個病理指標(CD34、CerB-b2)，最優的C值為1.000，gamma值為2.828 43，準確率為81.8%。不同風險SVM1、SVM2、SVM3患者生存曲線比較，差異有統計學意義(P<0.05，見圖1～3)。

表4 第三組患者臨床指標和病理指標的關聯性分析(n=99)

3 討論

CerB-b2是一類表皮生長因子受體，其可對乳腺癌[16]、胃癌[17]和食管癌[18]等惡性腫瘤患者的預后進行有效預測，但是其與臨床指標的關系尚不明確，與CRC患者預后的關系也存在爭議。PARK等[19]研究發現，CerB-b2表達增強影響CRC患者預后；但TORABIZADEH等[20]則認為，CerB-b2與CRC預后無直接聯系；Meta分析也顯示，在CRC患者中，CerB-b2表達增高與臨床病理特征和不良預后之間并無顯著關聯[21]。本研究結果顯示，年齡與CerB-b2表達情況存在關聯性，但不同CerB-b2表達情況患者生存曲線間無差異，說明CerB-b2與CRC患者預后無顯著關聯。

S-100聚合于染色體1q21上，研究表明，其與腫瘤的發生發展及患者預后相關[22]。有研究報道，S-100是CRC患者不良預后的影響因素[23]；也有學者認為，S-100可對腫瘤的治療產生積極作用，S-100升高會降低CRC患者淋巴結轉移及肝轉移的風險[24]，但其具體作用效果和機制還需要進一步研究證實。本研究結果顯示，年齡與S-100表達情況存在關聯性，但不同S-100表達情況患者生存曲線間無差異，與CerB-b2結果相似。

注：SVM=支持向量機模型

圖1 不同風險SVM1患者生存曲線比較

Figure1 Comparison of survival curves of patients by risk SVM1

圖2 不同風險SVM2患者生存曲線比較

PCNA與腫瘤的發展有關，研究表明，其是CRC患者復發及預后不良的獨立預測因素[25]。此外，PCNA與CRC患者的TNM分期尤其是N分期關系密切[26]。GUZISKA-USTYMOWICZ等[27]研究發現，T3期、G2期的CRC患者PCNA增高可以顯著促進淋巴結轉移。同樣，TANAKA等[28]認為，對于黏膜下層的侵襲性CRC患者，PCNA是預測淋巴結轉移的重要標志物。本研究結果顯示，不同PCNA表達情況患者生存曲線間無差異，M分期與PCNA表達情況存在關聯性，提示PCNA與遠處轉移關系密切，與既往文獻結果相似[26]。

圖3 不同風險SVM3患者生存曲線比較

ZHU等[29]利用SVM模型預測肺癌患者預后，SVM1、SVM2和SVM3的準確率分別為81.3%、77.3%和87.2%。本研究結果顯示，SVM1納入9個臨床指標(性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤位置、組織病理類型、T分期、N分期、M分期、G分期)，準確率為83.4%；SVM2納入5個病理指標(PCNA、P53、CD34、S-100、CerB-b2)，準確率為78.8%；SVM3納入4個臨床指標和2個病理指標(腫瘤位置、組織病理類型、T分期、N分期、CD34、CerB-b2)，準確率為81.8%；表明SVM應用于CRC患者中的準確率并未明顯優于在肺癌中的準確率[29]，這可能由于腫瘤類型、實驗方法及納入患者的差異所致。SVM1的準確率大于SVM2，表明在預測CRC患者預后方面，臨床指標較病理指標可能更具有優勢。SVM3的準確率位于SVM1和SVM2之間，可能與如下原因有關：(1)納入的部分病理指標準確率較低，如CD34(其表達情況與患者生存曲線無關聯)；(2)排除的部分病理指標如CEA可能對預后的診斷價值較高，但是因其缺失比例較大而被剔除，從而影響SVM3的準確率；(3)納入的部分臨床指標如組織病理類型與患者生存曲線無關聯。因此，3種SVM模型還有待進一步進行優化。但值得重視的是，大部分臨床指標或病理指標與患者生存曲線無關聯，但運用SVM模型對臨床指標或病理指標進行匯總后，3種SVM模型均與患者預后有關聯，可見SVM模型應用于臨床的潛力巨大。

與神經網絡和決策樹等機械學習算法不同，SVM模型更適合用于處理分類學問題[30-31]，因此本研究應用SVM模型對影響CRC患者預后的因素進行分析，并將臨床指標和病理指標有機結合起來。但本研究尚存在一些局限性：首先，缺失率較高，尤其是一些比較重要的病理指標如CEA、NM23、P21和Ki-67缺失率達50.0%以上，對結果產生一定影響；其次，SVM3準確率比SVM1低，這與既往研究[27]及本研究預判均不相符，可能與一些因素的干擾有關，還有待進一步研究確定；最后，本研究缺少大樣本的驗證組對每一種SVM模型的準確率進行驗證，這也是下一步的研究方向。

綜上所述，臨床指標如年齡、M分期與病理指標如CerB-b2、S-100和PCNA存在一定的關聯性；借助SVM模型將臨床指標和病理指標進行整合分析可對CRC患者預后進行有效預測。本研究不但有助于重新認識并評價一些常用的臨床指標和病理指標，還為整合臨床信息預測CRC患者預后提供了新手段。

作者貢獻：尹明明進行文章的構思和設計、可行性分析、文獻/資料收集、整理并撰寫論文；秦環龍負責對論文進行修訂和質量控制及審校，并對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔麗紅)

PrognosisAnalysisofColorectalCancerbyThreePredictiveModelsBasedonClinicalandPathologicalIndexes

YINMing-ming1,2,QINHuan-long1,2*

1.ShanghaiClinicalCollegeofAnhuiMedicalUniversity,Shanghai200072,China2.DepartmentofGastroenterologicalSurgery,ShanghaiTenthPeople′sHospital,Shanghai200072,China

*Correspondingauthor:QINHuan-long,Professor,Doctoralsupervisor;E-mail:huanlong_qin@live.cn

ObjectiveTo investigate the value of clinical and pathological indexes integrated with support vector machine model(SVM) in the prediction of the prognosis of patients with colorectal cancer(CRC).MethodsWe enrolled 2 951 patients undergoing resection of colorectal cancer in Department of Gastroenterological Surgery of Shanghai Tenth People′s Hospital from 2002 to 2011,and collected their clinical indexes(sex,age,tumor size,tumor site,histopathological type,T stage,N stage,M stage,G stage) and pathological indexes(CEA,PCNA,P53,CD34,S-100,NM23,CerB-b2,P21,and Ki-67).We divided the patients into 2 groups according to whether they lacked follow-up information.Group 1 had sufficient clinical data but lacked follow-up information,with a total of 2 747 cases.Group 2 had complete clinical data and follow-up information,with a total of 204 cases.The survival situation of the patients was recorded.In group 1,if a patient had more than 4 indicators missing,the patient was eliminated;among the remaining patients,if any index had a loss rate of >30.0%,the index was excluded;further,patients with fewer pathological types were excluded.The association of clinical indicators and pathological indicators was calculated,and then the resulting association was verified in patients in group 2.If the association was present in group 2,the patients of group 2 would be included in group 3 directly;if the association did not exist in group 2,the SVM internal algorithm was used to remove some patients until the association was established and the remaining patients of group 2 were included in group 3.The pathological indexes of group 2 were statistically analyzed,if the missing rate of an index was >50.0%,the index was eliminated.Based on SVM,data of group 3 was processed,and 3 prediction models were established:SVM1 based on clinical indexes,SVM2 based on pathological indexes,SVM3 based on clinical and pathological indexes.ResultsIn group 1,a total of 834 patients had missing indexes <4.The loss rates of 9 indexes(sex,age,tumor site,histopathological type,P53,CD34,S-100,CerB-b2 and Ki-67) were less than 30.0%,and they were remained.After excluding 5 patients with rare tumors,a total of 829 patients remained in group 1.There was a correlation between age and expression of CerB-b2 in group 1(P<0.05).After eliminating 105 patients,the age of the 99 remaining patients was related to the expression of CerB-b2(P<0.05),and the 99 patients were included in group 2,the loss rates of 5 indexes(PCNA,P53,CD34,S-100,CerB-b2) were less than 50.0%,and they were remained.Age correlated with the expression of S-100 as well as with the expression of CerB-b2 in group 3(P<0.05);there was correlation between the M staging and the expression of PCNA in group 3(P<0.05).The survival curve of the patients in group 3 significantly varied by T stage and N stage(P<0.05).SVM1 included 9 clinical indicators(sex,age,tumor size,tumor location,histopathological type,T stage,N stage,M stage,G stage),the accuracy rate was 83.4%.SVM2 included 5 pathological indexes(PCNA,P53,CD34,S-100,CerB-b2),the accuracy rate was 78.8%.The initial SVM3 included the above 9 clinical indicators and 5 pathological indicators,the accuracy rate was 74.8%.The index was further screened by MRMR method to obtain the final SVM3,which included 4 clinical indexes(tumor location,histopathological type,T stage,N stage) and 2 pathological indexes(CD34,CerB-b2),and the accuracy rate was 81.8%.The survival curves of patients with different risk SVM1,SVM2 and SVM3 were statistically significant(P<0.05).ConclusionThere was a certain correlation between pathological indexes such as CerB-b2,S-100 and PCNA and clinical indexes such as age and M stage;SVM model can be used to integrate the pathological and clinical indexes and to effectively predict the prognosis of patients with colorectal cancer.

Colorectal neoplasms;Prognosis;Prediction model

國家自然科學基金資助項目(81230057)

R 735.34

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.036

2017-04-09；

2017-07-25)

【編者按】 全球最新的癌癥流行數據——2012年全球腫瘤流行病統計數據(GLOBOCAN2012)顯示，我國結直腸癌發病例數和死亡例數分別占全世界發病總例數和死亡總例數的18.6%和20.1%，均居第1位。目前結直腸癌的治療以手術為主，但術后的復發、轉移及預后不容樂觀。為此本刊組織了關于結直腸癌預后的專題，探討預測結直腸癌預后的相關指標及各評分系統在預測結直腸癌患者術后死亡風險的價值，以提高患者的生活質量。

1.200072 上海市，安徽醫科大學上海臨床學院

2.200072 上海市，上海市第十人民醫院胃腸外科

*通信作者：秦環龍，教授，博士生導師；E-mail：huanlong_qin@live.cn