單克隆抗體藥物的研究進展

王鴻姣

摘要：由于抗體的特異性強，靈敏度高，使得由其制備的藥物具有高度的靶向性，療效好，而成為生物醫藥界的研發熱點，本文就單抗藥物的發展，單克隆抗體的分類及應用，進行綜述。

關鍵詞：抗體藥物；單克隆抗體；抗腫瘤；靶向

1975年Kohler和Milstein在體外利用免疫的小鼠脾細胞和骨髓瘤細胞的融合，成功地創建了淋巴雜交瘤細胞技術，定向產生針對一種抗原決定簇的單克隆抗體（McAb）。其純度較高、作用效果明顯、價格低廉、來源穩定并且可以大批量生產，這就為抗體的應用提供了必要條件。

一、抗體藥物的發展

抗體藥物也叫單抗藥物，經歷了三代的發展。第一代抗體藥物是由動物產生的多價抗血清，對于一些由細菌感染的疾病早期有顯著療效。第二代抗體藥物主要是利用雜交瘤技術制備的單克隆抗體及其衍生物。主要在病毒性感染、惡性腫瘤、自身免疫系統疾病等難治療性疾病的診斷、預防、治療和蛋白質純化等方面顯示了重要作用。但是通過雜交瘤技術制備的單抗，在人體內會產生嚴重的免疫反應，即人抗小鼠抗體反應（HAMA），導致異蛋白被迅速清除。為改善這一問題，出現了第三代抗體藥物，即基因工程抗體，其主要包括人源化抗體、單價小分子抗體（單鏈抗體、單域抗體等）、多價小分子抗體及抗體融合蛋白。

二、單抗藥物的分類

單克隆是指由一個細胞經無性繁殖而形成的遺傳性狀完全相同的細胞群。從體內分離一個B淋巴細胞，該細胞能針對某一抗原決定簇產生單一抗體，再通過純種培養，使其所產生的抗體只有一種。這種由單一克隆的B淋巴雜交瘤細胞產生的、能夠識別抗原分子上某一特定抗原決定簇的抗體，稱單克隆抗體（McAb，簡稱單抗）。

一般單抗藥物分為：治療疾病（主要是腫瘤）的單抗藥劑、抗腫瘤單抗偶聯物和治療其他疾病的單抗。單抗藥劑通常把細胞表面的與疾病相關抗原或特定受體作為靶點。

（一）治療腫瘤的單抗藥物

（1）曲妥珠單抗。曲妥珠單抗能特異性識別細胞表面蛋白HER-2，該蛋白由人類表皮生長因子受體一2調控的，使其通過內吞作用離開細胞膜進入核體內，從而抑制其介導的信號轉導，起到治療腫瘤的作用。是一種作用于乳腺癌的重組人源化IgG單克隆抗體。Colomer等試驗表明，乳腺癌細胞表面的過表達與細胞的惡性轉化與HER-2相關，因此它也是腫瘤治療的靶向抗原。

（2）Nimotuzumab（商品名泰欣生）。泰欣生于2008年成功上市，是我國第一個基因工程抗體藥物。其人源化程度達95%，主要受體為過度表達的腫瘤組織表皮生長因子（EGFR），該藥物可阻斷EGFR與配體的結合，并且可抑制腫瘤細胞的增殖、促進腫瘤細胞的凋亡，主要用于表達陽性的晚期鼻咽癌等的靶向治療，為我國重組抗體藥物發展提供了寶貴的經驗。

（二）抗腫瘤單抗偶聯物

（1）放射性免疫偶聯物。放射免疫偶聯物（Immunoconjugate）是將高活性放射性核素偶聯在由腫瘤細胞相關抗原的刺激下，產生有特異性親和力的抗體上，在體內利用抗體，特異性的結合到靶向腫瘤組織，借助放射性核素的電離輻射效應殺傷腫瘤細胞或抑制其生長，既能對腫瘤進行近距離內照射治療，也減少了對正常組織的損傷。其實質為由放射性核素產生的放射線直接損傷或斷裂DNA分子，產生自由基，損傷生物大分子，導致細胞損傷。

（2）免疫毒素。免疫毒素類抗腫瘤Mab藥物能夠特異性識別腫瘤細胞表面的受體或靶抗原，然后將毒素釋放到腫瘤細胞內，抑制蛋白質的合成、改變信號的傳遞途徑，從而殺死腫瘤細胞而不傷害機體內的正常細胞。對于人皮膚T細胞淋巴瘤的治療，目前使用美國FDA已經批準了的白喉毒素與白細胞介素2重組的免疫毒素ONTAK。

（3）化學免疫偶聯物。化學免疫偶聯物是通過藥物分子上羥基、氨基等特殊的功能基團，將單抗與治療藥物進行偶聯，再利用Mab的靶向作用結合到腫瘤細胞的表面，使得偶聯物內化，所攜帶的化學藥物游離出來，通過抑制細胞核酸的復制和翻譯過程，破壞細胞核酸或蛋白功能等方式來殺傷腫瘤細胞，選擇性的發揮治療作用，避免藥物對其他正常組織的毒害作用。例如阿霉素、甲氨嘧啶、平陽霉素等藥物利用抗體對腫瘤細胞的高度特異性，能準確的到達并殺死腫瘤細胞，所以在化療中已被廣泛應用。

（三）治療其他疾病的單抗

1.貝利單抗

IymphoStat-B是通過鍵合并中和可溶性B細胞活化因子（BAFF），通過抑制BAFF蛋白的分泌來減少體內異常B細胞的數量，從而治療系統性紅斑狼瘡。由骨髓細胞分泌的BAFF在B細胞成熟、存活以及免疫球蛋白轉化重組過程和T細胞共刺激方面發揮作用，屬于一種人源性單抗。

2.在器官移植中的應用

1997年12月美國FDA批準Zenapax上市，是第一個無嚴重不良反應的免疫抑制劑，屬于一種人源化單抗，靶向CD25抗原。它通過抑制IL-2與其受體的結合而阻斷IL-2信號通路，進而阻斷免疫反應的發生。

3.在病毒感染中的應用

1998年，FDA批準palivizumab用于治療下呼吸道感染合胞病毒的嬰幼兒，其靶向呼吸道合胞病毒（RSV）F蛋白A抗原表位，治療病毒性肺炎和支氣管炎效果顯著，對高危嬰幼兒也有很好的預防作用。2003年6月，FDA最新批準馬珠單抗（Omalizumab）上市，作用于肥大細胞，是一種人源化單抗，與IgE競爭性的和嗜堿粒細胞表面IgE受體結合，限制過敏反應介質的釋放程度。用于治療成人及12歲以上青春期中、重度哮喘患者，可顯著改善哮喘患者的癥狀及肺功能，減少哮喘惡化的發作次數和糖皮質激素的用量，安全性高，具有很好的耐受性。

靶向性是單克隆抗體藥物治療的主要特征，在治療腫瘤細胞時，也正是利用這一特點來干預腫瘤的發生和發展。隨著生物醫學的不斷發展，靶向性更高、藥效更強的單抗也一定會出現。但是由于單抗的異源性，給患者帶來了嚴重的抗體反應，也降低了單抗的效價。因此，改造異源性單抗和研制人源性單抗成為單抗研究的重要方向。endprint