經(jīng)導(dǎo)管腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)治療頑固性高血壓療效及安全性的Meta分析

梁 偉 趙 旭 張小衛(wèi) 于 亨 余 靜

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)3科，甘肅 蘭州 730000)

·心、腦血管及代謝性疾病·

經(jīng)導(dǎo)管腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)治療頑固性高血壓療效及安全性的Meta分析

梁 偉 趙 旭 張小衛(wèi) 于 亨 余 靜

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)3科，甘肅 蘭州 730000)

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)經(jīng)導(dǎo)管腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)治療頑固性高血壓的療效和安全性。方法檢索Cochrane Library、PubMed、EM base、CNKI、VIP和萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)，兩名獨(dú)立研究者按納入排除標(biāo)準(zhǔn)選擇文獻(xiàn)、提取資料，采用Rev Man5.2軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。結(jié)果納入20篇文獻(xiàn)，共2 294例患者。Meta分析結(jié)果顯示：治療組較對(duì)照組，術(shù)后第3、6個(gè)月收縮壓及舒張壓均明顯降低，經(jīng)導(dǎo)管腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)療效優(yōu)于單用藥物治療組(P<0.01)。在自身對(duì)照研究中1 152例，患者治療術(shù)后第3、6個(gè)月同樣顯示降壓效果良好(P<0.01)。手術(shù)無(wú)反應(yīng)率較低，術(shù)后并發(fā)癥較少。結(jié)論經(jīng)導(dǎo)管腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)治療頑固性高血壓的療效明顯，安全性較高。但鑒于納入研究質(zhì)量不高，結(jié)論需更高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

頑固性高血壓；經(jīng)導(dǎo)管腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)；Meta分析

高血壓為心腦血管疾病最重要的危險(xiǎn)因素，全世界大約25%的成年人患有高血壓，因高血壓死亡的人數(shù)占全球每年死亡人數(shù)的13%〔1〕。近年來(lái)，高血壓的藥物治療發(fā)展迅速，但仍有20%～30%的高血壓患者經(jīng)生活方式改善和聯(lián)合使用包括利尿劑在內(nèi)的三種足量降壓藥，血壓仍不能達(dá)標(biāo)〔收縮壓(SBP)<140 mmHg，舒張壓(DBP)<90 mmHg〕或需服用≥4種降壓藥物診室血壓才能達(dá)到目標(biāo)水平，此類被稱為頑固性高血壓(RH)，在我國(guó)RH占高血壓患者5%～20%〔2〕。降壓藥物難以有效控制RH，經(jīng)導(dǎo)管腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)(RDN)治療方法應(yīng)運(yùn)而生，并成為目前臨床研究的熱點(diǎn)。交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強(qiáng)已被證明是RH至關(guān)重要的病理生理學(xué)基礎(chǔ)〔3〕，前期臨床試驗(yàn)證實(shí)RDN可降低患者血壓，但2014年Symplicity HTN-3試驗(yàn)陰性結(jié)果的公布使研究者對(duì)RDN的療效充滿疑問(wèn)〔4〕。本文利用Meta分析對(duì)國(guó)內(nèi)外RDN臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)進(jìn)行綜合對(duì)比，進(jìn)一步評(píng)價(jià)RDN對(duì)RH患者的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1檢索策略 檢索Cochrane library、PubMed、 EMBASE、CNKI、VIP和萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2015年6月。英文檢索詞：hypertension or blood pressure；renal or kidney；radiofrequency ablation；sympathetic denervation；artery-denervation；sympathectomy；中文檢索詞：高血壓、血壓；腎臟、腎動(dòng)脈、腎神經(jīng)、腎交感；射頻、消融、去神經(jīng)。納入文獻(xiàn)語(yǔ)種僅限于英語(yǔ)和漢語(yǔ)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象被明確診斷為RH患者；②國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于RDN治療RH的對(duì)照試驗(yàn)及隊(duì)列研究；③納入文獻(xiàn)基線資料完整，且干預(yù)后隨訪時(shí)間需≥3個(gè)月；④所有納入文獻(xiàn)病例數(shù)≥10例；⑤納入研究術(shù)后隨訪率≥70%以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①外科手術(shù)去除腎臟交感神經(jīng)；②無(wú)法獲取全文、無(wú)法提取有效數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)表述不詳?shù)难芯浚虎巯嗤瑑?nèi)容、相似作者利用相同研究對(duì)象重復(fù)發(fā)表的研究。

1.3數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名研究員獨(dú)立完成檢索和資料提取，交叉核對(duì)數(shù)據(jù)。對(duì)所納入3個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究的方法學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4結(jié)局指標(biāo) 療效觀察指標(biāo)為術(shù)后第3、6個(gè)月SBP和DBP變化值以及手術(shù)無(wú)反應(yīng)率。安全性觀察指標(biāo)為術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Rev Man5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行漏斗圖分析，Meta分析。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略和資料收集方法，初篩出文獻(xiàn)2 445篇，閱讀文獻(xiàn)文題、摘要及全文，根據(jù)本研究的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入20個(gè)臨床研究，共2 294例患者。

2.2納入研究的基線資料和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 共納入20篇〔4～23〕文獻(xiàn)，其中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)3篇，按照Cochrane Reviewer′s Handbook5.1.0手冊(cè)推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，見(jiàn)表1。另有6項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，11項(xiàng)自身對(duì)照研究。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和前瞻性隊(duì)列研究采用手術(shù)組和藥物治療組(或假手術(shù)組)血壓變化進(jìn)行Meta分析，自身對(duì)照試驗(yàn)采用術(shù)前和術(shù)后血壓變化進(jìn)行Meta分析。納入文獻(xiàn)基線資料完整，基本特征見(jiàn)表2、表3。

表1 納入研究的一般情況

24 h AMBP：24 h動(dòng)態(tài)血壓；N：無(wú)對(duì)照組病例；NR：未報(bào)道，下表同

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1手術(shù)組與藥物治療組(或假手術(shù)組)術(shù)后3、6個(gè)月SBP變化值比較 術(shù)后3個(gè)月SBP變化值分析，納入6項(xiàng)研究，共398例患者。6項(xiàng)研究存在高度異質(zhì)性(P<0.01，I2= 82%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析顯示，術(shù)后3個(gè)月RDN組與對(duì)照組比較，SBP顯著降低，且差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔Z=8.79 (P<0.01)，WMD=-20.59(-25.17，-16.00)〕。術(shù)后6個(gè)月SBP變化值分析，納入8項(xiàng)研究，共1 002例患者。8項(xiàng)研究存在高度異質(zhì)性(P<0.01，I2= 91%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析顯示，術(shù)后6個(gè)月RDN組與對(duì)照組比較，SBP顯著降低，且差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔Z=5.16 (P<0.01)，WMD=-21.70(-29.95，-13.46)〕。

2.3.2手術(shù)組與藥物治療組(或假手術(shù)組)術(shù)后3、6個(gè)月DBP變化值比較 術(shù)后3個(gè)月DBP變化值分析，納入6項(xiàng)研究，共398例患者。6項(xiàng)研究異質(zhì)性較低(P=0.14，I2=40%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析顯示，術(shù)后3個(gè)月RDN組與對(duì)照組比較，DBP顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔Z=19.85(P<0.01)，WMD=-6.07(-6.67，-5.47)〕。術(shù)后6個(gè)月DBP變化值分析，納入6項(xiàng)研究，共426例患者。6項(xiàng)研究異質(zhì)性較低(P=0.11，I2= 44%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析顯示，術(shù)后6個(gè)月RDN組與對(duì)照組比較，DBP顯著降低，且差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔Z=18.38(P<0.01)，WMD=-6.31(-6.98，-5.64)〕。

2.3.3自身對(duì)照試驗(yàn)RDN術(shù)后與術(shù)前3、6個(gè)月SBP變化值比較 分析自身對(duì)照試驗(yàn)RDN手術(shù)治療前后，患者SBP變化值。術(shù)后3個(gè)月SBP變化值分析，納入8項(xiàng)研究，共734例患者。8項(xiàng)研究存在高度異質(zhì)性(P=0.005，I2=66%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析顯示，RDN術(shù)后3個(gè)月與術(shù)前比較，SBP顯著降低，且差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔Z=11.08(P<0.01)，WMD=-22.79(-26.83，-18.76)〕。術(shù)后6個(gè)月SBP變化值分析，納入10項(xiàng)研究，共1 040例患者。10項(xiàng)研究存在高度異質(zhì)性(P= 0.000 3，I2= 71%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析顯示，RDN術(shù)后6個(gè)月與術(shù)前比較，SBP顯著降低，且差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔Z=11.61(P<0.01)，WMD=-23.63(-27.62，-19.64)〕。

2.3.4自身對(duì)照試驗(yàn)RDN術(shù)后與術(shù)前3、6個(gè)月DBP變化值比較 分析自身對(duì)照試驗(yàn)RDN手術(shù)治療前后，患者DBP變化值。術(shù)后3個(gè)月DBP變化值分析，納入7項(xiàng)研究，共694例患者。7項(xiàng)研究存在低度異質(zhì)性(P<0.13，I2= 39%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析顯示，RDN術(shù)后3個(gè)月與術(shù)前比較，DBP顯著降低，且差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔Z=15.61(P<0.01)，WMD=-10.34(-11.64，-9.05)〕。術(shù)后6個(gè)月DBP變化值分析，納入9項(xiàng)研究，共1 000例患者。9項(xiàng)研究存在低度異質(zhì)性(P=0.63，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析顯示，RDN術(shù)后6個(gè)月與術(shù)前比較，DBP顯著降低，且差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔Z=16.49(P<0.01)，WMD=-10.50(-11.75，-9.25)〕。

表2 納入研究的基線特征

R：RDN手術(shù)組；C：對(duì)照組

表3 納入隨機(jī)對(duì)照研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4不良事件與術(shù)后降壓無(wú)反應(yīng)率 納入20篇文獻(xiàn)中僅有10篇〔4～9，13，14，21，23〕報(bào)告出現(xiàn)術(shù)后不良反應(yīng)和并發(fā)癥，行RDN治療患者共1376例，其中報(bào)道不良事件共70例。其中手術(shù)并發(fā)癥主要為假性動(dòng)脈瘤11例，其他不良反應(yīng)根據(jù)文獻(xiàn)提示可能與造影劑及藥物過(guò)敏相關(guān)。僅有Symplicity HTN-3報(bào)道出現(xiàn)2例死亡事件，但無(wú)足夠證據(jù)表明事件的發(fā)生與手術(shù)有明顯的相關(guān)性。因此，本研究認(rèn)為RDN試驗(yàn)不良事件的發(fā)生率較低，手術(shù)安全性良好。RDN術(shù)后3～6個(gè)月患者診室SBP降低小于10 mmHg認(rèn)為患者對(duì)RDN手術(shù)降壓無(wú)反應(yīng)，所納入20個(gè)研究中，僅有Kaltenbach等〔5〕的研究術(shù)后患者降壓無(wú)反應(yīng)現(xiàn)象發(fā)生率為45%，但此研究納入RH患者的基礎(chǔ)血壓明顯低于其他研究的基線水平。見(jiàn)表4。

表4 納入研究手術(shù)無(wú)反應(yīng)率及術(shù)后并發(fā)癥

2.5發(fā)表偏倚分析 對(duì)納入研究進(jìn)行漏斗圖分析，顯示圖形分布對(duì)稱性較差，見(jiàn)圖1、圖2，說(shuō)明納入研究可能存在發(fā)表偏倚。

圖1 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)Meta分析漏斗圖

圖2 自身對(duì)照試驗(yàn)Meta分析漏斗圖

3 討 論

交感神經(jīng)興奮可導(dǎo)致心肌收縮力增強(qiáng)，心率增快，外周小動(dòng)脈收縮，動(dòng)脈血壓升高。同時(shí)，交感活性增強(qiáng)可激活體內(nèi)RAAS，導(dǎo)致血壓升高。因此運(yùn)用射頻消融技術(shù)去除腎臟交感神經(jīng)在可在RH治療中發(fā)揮重要的作用。然而，由于在相關(guān)手術(shù)方面進(jìn)行的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)存在各種困難，因此試驗(yàn)的數(shù)量與質(zhì)量相對(duì)欠缺，參與試驗(yàn)的研究對(duì)象數(shù)量也很少，且近期備受關(guān)注的Symplicity HTN-3試驗(yàn)表明RDN在降壓方面為陰性結(jié)果，因此關(guān)于RDN治療RH患者的療效需進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

本文Meta分析顯示：RDN能有效降低患者SBP與DBP，且在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)降壓效果無(wú)明顯反彈。本文分析結(jié)果與相關(guān)文獻(xiàn)〔4〕試驗(yàn)結(jié)果相悖。雖然Symplicity HTN-3試驗(yàn)〔4〕為一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但試驗(yàn)還存在明顯缺陷，如在對(duì)照組的藥物治療中加入了安體舒通等降壓藥物，各研究中心在手術(shù)操作及入選患者時(shí)存在一定的異質(zhì)性。另外，Symplicity HTN-3的研究數(shù)據(jù)表明RDN對(duì)非黑人有更大的血壓降低效應(yīng)，說(shuō)明RDN治療對(duì)特定亞組人群是有效的，因此我們應(yīng)該客觀的看待SYMPLICITY HTN-3試驗(yàn)結(jié)果。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)也存在一定的局限性：①由于RDN技術(shù)在國(guó)內(nèi)僅有少量臨床病例報(bào)道(病例<10例)，因此本次分析納入文獻(xiàn)均為英文文獻(xiàn)，資料存在局限性；②臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)量有限，因此為全面反映RDN的降壓效果，本文納入文獻(xiàn)類型較多，研究間存在明顯的異質(zhì)性，且漏斗圖提示可能存在發(fā)表偏倚；③納入的20篇文獻(xiàn)中有5篇文獻(xiàn)研究對(duì)象不足20例，這些均可能導(dǎo)致結(jié)果的不確定性。

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〔2016-07-07修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢(mèng)園)

R544

A

1005-9202(2017)18-4504-05；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.18.032

“十二五”國(guó)家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(No.2011BA11B01)

余 靜(1963-)，女，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事高血壓研究。

梁 偉(1988-)，男，碩士在讀，主要從事高血壓研究。