質子泵抑制劑和H2受體阻滯劑預防應激性潰瘍的系統評價再評價

邢曉璇，梁華玉，褚燕琦，閆素英

質子泵抑制劑和H2受體阻滯劑預防應激性潰瘍的系統評價再評價

邢曉璇，梁華玉，褚燕琦，閆素英*

目的對質子泵抑制劑和H2受體阻滯劑預防應激性潰瘍的有效性和安全性系統評價進行再評價。方法計算機檢索 Cochrane 圖書館、PubMed、Embase、Web of Sciene、中國知網(CNKI)、中國科技期刊全文數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)和萬方醫學數據庫，檢索時限均從建庫至2016年5月。根據納入排除標準，篩選符合納入排除標準的系統評價和Meta分析，使用AMSTAR量表評價所納入系統評價的方法學質量，Grade系統評價結局指標的證據質量，提取原始研究用 RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果共納入7個系統評價/Meta分析，方法學質量評分>7分者僅占41.86%；對21個單個結局指標分別進行質量評價，14個(67.77%)的證據質量均為低或極低。對36個研究(3 820例)數據進行再分析，PPI在預防應激性潰瘍出血、臨床大出血和顯性出血方面優于H2RA (P<0.001)，但是在肺炎發生率、死亡率和ICU住院天數方面，PPI和H2RA比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論PPI預防ICU的危重患者的應激性潰瘍出血優于H2RA，但原始研究質量不高，仍需后續更多的高質量、結局指標設計全面的前瞻性研究。

質子泵抑制劑；H2受體阻滯劑；應激性潰瘍出血；系統評價再評價

0 引言

質子泵抑制劑(Proton pump inhibitor，PPI)和H2受體阻滯劑(Histamine 2 receptor antagonists，H2RA)均為抑酸藥，胃酸分泌受胃壁細胞膜上的胃泌素、乙酰膽堿、組胺3條受體通路共同調節，最后通過胃壁細胞膜上的K+-H+-ATP酶，向胃腔中泵入H+和Cl-形成胃酸。H2RA能通過抑制組胺受體通路達到抑制胃酸分泌的作用。常用的PPI為苯并咪唑替代物，能迅速穿過胃壁細胞膜，作用于K+-H+-ATP酶，是阻斷胃酸分泌的最后通道[1]。有報道，維持胃內pH>4能預防SUB的發生[2]，PPI和H2RA能通過抑制胃酸分泌的不同環節來提高胃內的pH值，進而促進血小板的凝集，從而實現止血。本研究對已發表的PPI和H2RA預防應激性潰瘍出血(Stress ulcer bleeding，SUB)的系統評價/Meta分析進行再評價。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準 研究對象為ICU的危重患者，年齡>18歲。實驗組為奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑等任何一種PPI，對照組為法莫替丁、西咪替丁等任何一種H2RA。采用下列一項或多項療效判定指標的研究均被納入：SUB發生率、臨床大出血發生率、顯性出血發生率、死亡率、肺炎發生率，次要結局指標為胃液pH值、ICU住院天數。

1.1.2 排除標準 重復發表文獻；會議摘要；尚處于“protocol(計劃書)”和“title(題目)”階段的Cochrane Reviews (Cochrane系統評價)；冠以系統評價或Meta分析的綜述。

1.2 檢索策略 由2名研究員獨立檢索國內外研究。計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMbase、Science Citation Index(Web of Science)、中國知網中國期刊全文數據庫(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國科技期刊全文數據庫(VIP)、萬方數字化期刊全文數據庫(Wanfang Data)。檢索時間均為建庫至2016年5月31日。語言限定為中文和英文。以質子泵抑制劑、預防應激性潰瘍、系統評價、Meta 分析、系統綜述、薈萃分析、proton pump inhibitor、stress ulcer prophylaxis、systematic reviews、Meta-analysis為關鍵詞，組內用or來連接，組間用and來連接。

例：PubMed檢索策略

#1：stress ulcer；#2：acute gastric mucosal lesion；#3：stress ulcer bleeding；#4：acute gastric mucosa pathological changes；#5：cushing ulcer；#6：stress related mncosal disease；#7：stress related injury；#8：stress related gastrointestinal bleeding；#9：#1 or #2 or #3 or #4 or #5 or #6 or #7 or #8；#10：systematic review；#11：Meta-analysis；#12：#10 or #11；#13：#9 and #12；#14：omeprazole；#15：esomeprazole；#16：lansoprazole；#17：rabeprazole；#18：pantoprazole；#19：proton pump inhibitor*/；#20：proton pump inhibitors；#21：# 14 or #15 or #16 or #17 or #18 or #19 or #20；#22：#13 and # 21。

1.3 文獻篩選與資料提取 根據納入與排除標準，由2位研究者(藥師)背對背獨立進行文獻篩選，交叉核對后背對背用事先設計的表格提取信息，提取內容包括納入研究的基本信息(作者，發表年份，樣本量)、干預措施、結局指標、質量評價方法。若原文獻數據不足，通過電子郵件或電話聯系原文獻作者。文獻篩選或資料提取過程中如果遇到分歧，由第3名研究者(主任藥師)判定。

1.4 質量評價 AMSTAR量表用來評價所納入系統評價的方法學質量，AMSTAR 量表的每個條目評價結果可以分為 “是”、“否”、“不清楚”或“未提及” 3種，并給予計分，如“是”為 1 分，“否”或“不清楚”為 0 分，共 11 分[3]。網頁版Grade系統用來評價所納入系統評價結局指標的證據質量(https://gradepro.org/)，Grade系統將證據質量分為4級：高、中、低和極低[4]。以下5個因素可分別導致證據升級或降低，其中研究設計和實施的局限性、估計值不精確(寬可信區間)、研究結果不一致、間接證據或發表偏倚都可能導致證據質量降級[5]。

2名研究者分別進行評價，完成后交叉核對，如遇分歧，由第3位研究者協助判斷。3位研究者確保已接受過AMSTAR量表和Grade系統理論知識及在線軟件應用的培訓，盡量保證評價的權威性。

1.5 統計學分析 提取納入系統評價或Meta分析中的原始研究，用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。分類變量使用比值比(OR)或相對危險度(RR)，計量資料用均數差(MD)或標準均數差(SMD)為效應分析統計量。若各研究結果間有統計學同質性(P>0.1，I2<50%)，用固定效應模型進行Meta分析。若各研究結果間有統計學異質性(P<0.1，I2>50%)，首先分析其異質性來源，并用亞組分析進行處理;若各研究結果間的異質性并非臨床異質性，則用隨機效應模型進行Meta分析。如各組間異質性具體，則用描述性分析。

2 結果

2.1 納入研究一般資料 共納入7項研究[6-12]，均為期刊論文。3項用Cochrane系統評價員手冊推薦的偏倚風險評估工具，2項用Jadad量表，1項用COOK等發明的評估量表，1項未提及方法學質量評價工具。系統評價/Meta分析的一般資料見表1，檢索流程圖見圖1。

2.2 方法學質量評價 AMSTAR是用于衡量系統評價/Meta分析的方法學質量的一種量表，由11個條目組成，見表2。認為“是”則得1分，認為“否”或“不清楚”得0分。

本研究納入的7項研究方法學質量評價平均為7.14分，評分>7分者僅占41.86%。4個條目的得分率最高，即研究篩選和資料提取是否由2人獨立完成(100.00%)、所得結論是否合理考慮到納入研究的內在真實性(100.00%)、是否提供納入排除的研究列表(100.00%)、結果合并的方法是否合理(100.00%)，說明系統評價制作者重點關注以上項目。3個條目的得分率較高，即是否提供納入研究的基本特征(85.71%)、檢索策略是否全面(71.42%)、是否評價了發表偏倚的可能性(71.42%)，說明系統評價制作者比較關注以上項目，但也有部分研究檢索數據庫不夠全面，系統評價的三大必檢英文數據庫為Cochrane Library、Medline、Embase，但是納入的中文文獻只檢索Medline數據庫，文獻來源不全面；2篇文獻并未評價是否有發表偏倚，可能造成系統評價的結果不夠真實。3個條目未被制作者重視，即所得結論是否合理考慮到納入研究內在真實性方面(42.86%)、納入標準是否包括出版物形式(如灰色文獻)(28.57%)和是否說明相關利益沖突(28.57%)。由于并非所有的結論均考慮到證據的等級，研究結果的可信度值得商榷；未納入灰色文獻可能會導致系統評價的發表偏倚；未明確報告相關利益沖突可能會影響系統使用者對系統評價的透明性的質疑。

圖1 文獻篩選流程及結果圖

表1 7個系統評價的一般資料

注：①臨床大出血，②顯性出血，③肺炎，④死亡率，⑤ICU住院時間，⑥難辨梭菌感染，⑦SUB。a：從病例選擇、病理特征、隨機方法、結局指標的定義5個方面打分，滿分10分；b：Chchrane文獻質量評價工具

1個條目被制作者忽略，即是否提供了前期設計方案(0%)，在研究設計方面，納入的系統評價均未提前注冊，可能會影響系統評價的嚴謹性，而當前國際上較為規范的Cochrane 系統評價均要求作者提供計劃書，以便于指導后續研究的開展。具體AMSTAR評分見表2、表3。

表2 7個系統評價的AMSTAR評價匯總表

2.3 納入研究的Grade證據質量分級 用 Grade工具對納入的21個單個結局指標分別進行質量評價發現，67.77%(14個)的證據質量均為低或極低。降級最多的因素是RCT研究的方法學設計方面存在較大偏倚，主要體現在對隨機、盲法及分配隱藏的實施不充分或者不合理；此外，結果的不準確性、不一致性和是否驗證發表偏倚對判斷Grade分級也存在一些影響。

表3 7個系統評價的AMSTAR具體評分量表

2.4 資料分析結果

2.4.1 SUB的總有效率 36個RCT[20-23,25-32](3 820例)均提到SUB。Meta分析顯示，各研究間無異質性，為保證結果嚴謹，故采用隨機效應模型分析。PPI組SUB的發生率為5.4%，H2RA組SUB的發生率為24.9%，兩組間的發生率有統計學意義[RR 0.35，95%CI(0.27～0.45)；P<0.000 01]，漏斗圖提示存在發表偏倚。見圖2。

圖2 SUB發生率的Meta分析森林圖

2.4.2 臨床大出血的發生率 納入15個RCT，共1 882例。Meta分析顯示，各研究間無異質性，為保證結果嚴謹，故采用隨機效應模型分析。PPI組SUB的發生率為1.13%，H2RA組SUB的發生率為5.36%，兩組間的發生率有統計學意義[RR 0.39，95%CI(0.21～0.71)；P=0.002]，漏斗圖提示無發表偏倚。見圖3。

2.4.3 顯性出血的發生率 納入15個RCT，共1 770例。Meta分析顯示，各研究間異質性很小(I2=5%)，為保證結果嚴謹，故采用隨機效應模型分析。PPI組SUB的發生率為3.71%，H2RA組SUB的發生率為15.34%，兩組間的發生率有統計學意義[RR 0.40，95%CI(0.27～0.61)；P<0.000 01]，漏斗圖提示無發表偏倚。見圖4。

2.4.4 肺炎發生率 納入14個RCT，共1 683例患者。Meta分析顯示，各研究間無異質性，為保證結果嚴謹性，故采用隨機效應模型分析。PPI組肺炎發生率為13.24%，H2RA組肺炎發生率為12.86%，兩組間沒有統計學意義[RR 1.11，95%CI(0.86～1.44)；P=0.41]，漏斗圖提示無發表偏倚。見圖5。2.4.5 死亡率 納入9個RCT，共1 335例患者。Meta分析顯示，各研究間無異質性，為保證結果嚴謹性，故采用隨機效應模型分析。PPI組死亡率為15.95%，H2RA組死亡率為18.74%，兩組間的發生率沒有統計學意義[RR 1.01，95%CI(0.82～1.23)；P=0.94]，漏斗圖提示無發表偏倚。見圖6。

2.4.6 ICU住院天數 納入5個RCT，共555例。Meta分析顯示，各研究間異質性為38%，為保證結果嚴謹性，故采用隨機效應模型分析。兩組間的發生率沒有統計學意義[MD-0.53，95%CI(-2.17～1.12)；P=0.53]，漏斗圖提示無發表偏倚。見圖7。

2.5 發表偏倚分析 用漏斗圖對納入研究進行不同結局指標發表偏倚的評估，以基于SUB發生率的漏斗圖為例，各研究在漏斗兩側分布不對稱，右下方存在文獻缺失，提示存在發表偏倚的可能性較大。見圖8。

圖3 兩組患者臨床大出血發生率的Meta分析森林圖

圖4 顯性出血發生率的Meta分析森林圖

圖5 兩組患者肺炎發生率的Meta分析森林圖

圖6 兩組患者死亡率的Meta分析森林圖

圖7 兩組患者ICU住院天數的Meta分析森林圖

圖8 SUB發生率的倒漏斗圖

3 討論

本研究結果顯示，PPI在預防應激性潰瘍出血、臨床大出血和顯性出血方面優于H2RA，但是在肺炎發生率、死亡率和ICU住院天數方面與H2RA無顯著差異。系統評價的整體方法學質量尚可，但證據質量等級整體偏低，故應謹慎看待結果。

本研究納入的7個系統評價中，4個國外的系統評價終點指標較全面，包括臨床大出血、顯性出血、肺炎、死亡率、ICU住院時間、難辨梭菌感染等多個涉及有效性、安全性方面的終點指標，但我國的系統評價整體上終點指標比較單一。近年來，多項研究報道，長期應用抑酸藥可能增加肺炎、難辨梭菌感染、骨折等疾病的發生風險[13-15]，但國內的系統評價尤其缺少肺炎、難辨梭菌感染在安全性方面的終點指標，故無法全面評價抑酸藥的臨床應用效果。

2010年一項Meta分析指出，只有未使用腸內營養的亞組中H2RA可預防應激性潰瘍出血；而使用腸內營養時，預防用藥并不會降低出血風險。結果說明了腸內營養是預防SUB的保護因素[16]。但本研究納入的系統評價均未討論腸內營養，故無法排除假如有臨床試驗應用腸內營養可能導致的結果偏差，有待之后的臨床研究能具體報道是否應用腸內營養及具體天數，以便通過亞組分析降低臨床異質性。

7個系統評價中選用固定效應模型和隨機效應模型比例相當。因滿足固定效應模型Meta分析的條件時，采用隨機效應模型報道其結果，可使分析結論更為謹慎、委婉和可靠。故之后的系統評價中推薦選用隨機效應模型分析。

本研究將語言限定為中文和英文，可能無法將所有的系統評價檢索完全，導致結果的偏倚。

對原始研究進行分析時發現，在方法學方面，7個系統評價納入的RCT方法學質量普遍不高，主要體現在對隨機、盲法及分配隱藏的實施不充分或者不合理，不能有效避免研究者或受試者的測量性偏倚和主觀偏見，需要更多具有良好試驗設計的多中心、大樣本、隨機RCT和經濟學研究。

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Protonpumpinhibitorsversushistamine2receptorantagonistsforstressulcerprophylaxis：anoverviewofsystematicreviews

XING Xiao-xuan,LIANG Hua-yu,CHU Yan-qi,YAN Su-ying*

(Department of Pharmacy,Xuanwu Hospital of Capital Medical University,Beijing 100053,China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of proton pump inhibitors (PPI) versus histamine 2 receptor antagonists (H2RA) for stress ulcer prophylaxis by overview of systematic reviews.MethodsThe Cochrane library,PubMed,EMbase,Web of Science,CNKI,VIP,CBM and Wanfang data were searched from the inception to May 2016.According to the inclusion and exclusion criteria,articles for systematic reviews and Meta-analysis were selected.The methodology quality of the systematic reviews and Meta-analysis was evaluated by the AMSTAR scale,and the quality of outcome was evaluated by Grade system.The original trial were extracted to undertake Meta-analysis by RevMan 5.3.ResultsA total of 7 articles were included,and the scores of AMSTAR scale in 41.86% of articles were above 7.A total of 21 outcomes were included,and the results grading showed that 14 outcomes (67.77%) were graded as low or very low quality.The results of 36 trials involving 3 820 cases showed that PPI was more effective than H2RA in reducing the risk of stress ulcer bleeding,overt bleeding and clinical important bleeding (P<0.001);however,there was no significant difference in the incidence of pneumonia,mortality and length of ICU stay(P>0.05).ConclusionPPI is more effective in preventing stress ulcer bleeding than H2RA.Because of the poor quality of the original studies,high quality randomized controlled trials are required to provide reliable evidences.

Proton pump inhibitor;Histamine 2 receptor antagonists;Stress ulcer bleeding;Overview of systematic reviews

2016-10-07

首都醫科大學宣武醫院藥劑科，北京 100053

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201709012