環孢素血藥濃度監測在再生障礙性貧血治療中的觀察

宋 揚，冷 青，季 征，吳 音，張桂敏，馬清君，馬 瑀

環孢素血藥濃度監測在再生障礙性貧血治療中的觀察

宋 揚*，冷 青，季 征，吳 音，張桂敏，馬清君，馬 瑀

目的探究環孢素A(CsA)濃度監測在再生障礙性貧血(AA)治療中的臨床意義。方法回顧性調查2011年5月至2015年5月經我院確診為AA的患者48例，對425例次CsA血藥濃度監測數據進行統計分析。結果CsA平均血藥濃度為(195.75±162.52)ng/mL，156次監測處于目標血藥濃度的范圍內(36.7%)。接受首次監測的患者，血藥濃度結果在目標范圍內16例(33.33%)，22例患者的監測結果在目標范圍以下(45.83%)。患者血藥濃度的監測結果是否處于目標范圍與年齡無相關性，差異無統計學意義(P=0.689)。所有患者在治療期間均接受監測，總有效率為68.75%。此外，接受監測次數小于3次患者的有效率明顯低于監測次數大于3次(4～10次)的患者(P=0.002)。結論CsA的藥動學個體差異大，血藥濃度監測有助于提高CsA治療AA的有效率。環孢素濃度監測在再生障礙性貧血治療中有重要意義，及時準確地監測CSA的血藥濃度，可避免或減少治療中不良反應的發生，提高治療效果。

環孢素；濃度檢測；再生障礙性貧血；血藥濃度

0 引言

再生障礙性貧血作為一種對人體健康危害極大的疾病，又稱獲得性骨髓造血功能衰竭癥，臨床主要表現為骨髓造血功能衰退及全血細胞減少，進而導致患者出現貧血、出血，并發感染，甚至最終死亡[1]。目前，醫學上認為再生障礙性貧血主要是由患者的免疫功能異常所導致，隨著醫學科技的發展，再生障礙性貧血的免疫抑制治療也廣泛開展起來，使這類疾病患者的預后得到了極大改善[2]。環孢素作為一種臨床常用的免疫抑制劑，除了在器官移植的各個領域廣泛應用外，近年來也在不同類型再生障礙性貧血的治療方面發揮了重要的作用[3]，得到了比較樂觀的治療效果，尤其在治療重型再生障礙性貧血方面，已經成為臨床一線用藥。但是，環孢素存在口服吸收不完全、藥動學存在個體差異及機體對環孢素敏感性和耐受性差異大等問題[4]，并且臨床療效和毒性與其血藥濃度關系密切。因此，為了使環孢素可以發揮最佳的治療效果，減少其不良反應，本研究對環孢素A(CsA)血藥濃度的臨測、臨床療效及不良反應等方面進行了分析與探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2011年5月至2015年5月經我院確診的48例再生障礙性貧血患者的臨床資料，其中男27例，女21例，年齡23～68歲，中位年齡(45.2±13.5)歲，平均住院時間(28.8±10.3)d，所有患者在治療前均進行了血常規檢查、骨髓形態學及骨髓活檢等檢查，48例患者均符合全國再生障礙性貧血會議制定的診斷標準[5]，其中慢性再生障礙性貧血36例，重型再生障礙性貧血10例，單純紅細胞再生障礙性貧血2例。

1.2 治療方法 48例患者均聯合應用環孢素和其他藥物進行免疫治療。①CsA：劑量5～10 mg/(kg·d)，早晚2次口服，用藥過程中密切關注患者血壓的變化[6]，同時監測肝功及腎功；②雄激素(康力龍)：劑量0.2 mg/(kg·d)，早晚2次口服。所有患者在治療時接受環孢素血藥濃度的監測，采用熒光偏振免疫分析法[7]測定患者的血藥濃度，儀器為美國Abbott公司的熒光偏振免疫分析儀和CsA試劑盒。

1.3 療效評價 參照《再生障礙性貧血診斷治療專家共識》(2010年版)[8]，將環孢素的目標血藥濃度定為100～200 ng/mL。根據全國再生障礙性貧血會議制定的診斷標準進行治療效果的評價，評價等級分為三級。基本治愈：患者的貧血和出血癥狀基本消失，男性和女性患者的血紅蛋白及白細胞、血小板達到正常水平，并且隨訪半年以上沒有復發；緩解：患者的貧血和出血癥狀得到明顯改善，血紅蛋白水平達到正常水平，血小板和白細胞數量有所增加但未達到正常水平，隨訪3個月病情沒有復發，病情穩定；無效：患者經過治療后，貧血和出血癥狀并沒有得到好轉。總有效率=基本治愈+緩解。觀察并記錄患者治療后的總有效率及不良反應發生率。

1.4 實驗室檢查 所有患者在治療期間，每個月需要進行2～4次血常規及網織紅細胞檢查，每周進行肝、腎功能復查，在口服環孢素5～7 d后檢測環孢素的血藥濃度，之后每周監測環孢素血藥濃度，根據檢查結果及時進行環孢素劑量的調整，保證患者的血藥濃度維持在100～200 ng/mL。

1.5 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件進行統計學分析，計量資料比較采用t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 環孢素血藥濃度的監測 48例患者按年齡分為3組：15～44歲組、45～65歲組、大于65歲組。結果顯示，CsA平均血藥濃度為(195.75±162.52)ng/mL，有156次監測處于目標血藥濃度的范圍內(36.7%)。接受首次監測的患者，血藥濃度結果在目標范圍內有16例(33.33%)，22例在目標范圍以下(45.83%)。患者血藥濃度的監測結果是否處于目標范圍的比例與年齡無相關性(P=0.689)。

2.2 血藥濃度監測次數與療效 所有患者在治療期間均接受監測，治療后，治愈6例，緩解27例，無效15例，總有效率為68.75%。檢測次數小于3次的患者的有效率明顯低于監測次數大于3次(4～10次)的患者(P=0.002)。見表1。

表1 CsA血藥濃度監測次數與療效的關系(例)

2.3 環孢素劑量與體內血藥濃度的個體差異 當環孢素使用劑量為5～8 mg/(kg·d)時，22例患者的血清環孢素濃度保持在100～300 ng/mL水平。其中8例患者的反應較敏感，當環孢素使用劑量在3～5 mg/(kg·d)時，患者的血清環孢素濃度即可達到100～300 ng/mL；另外16例患者的反應不敏感，當環孢素使用劑量增大到8～10 mg/(kg·d)時，患者的血清環孢素濃度才能達到100～300 ng/mL。

2.4 不良反應監測 血清環孢素濃度在200～300 ng/mL的患者中，1例出現肝功能損傷，2例出現腎功能損傷，其中1例同時出現肝功和腎功損傷。調整用藥劑量使環孢素血藥濃度在一定范圍，2例患者不良反應減輕甚至消失，總體不良反應發生率為6.25%。

3 討論

環孢素是一種環化多肽，由11個氨基酸殘基組成，是一種強力免疫抑制劑[9]。研究表明，環孢素治療再生障礙性貧血的有效率可達60%以上，尤其在治療重型再生障礙性貧血方面已經成為臨床一線用藥[10]。通過對CsA藥理作用的研究發現，環孢素可以從不同方面改善再生障礙性貧血的免疫紊亂，提高患者的免疫功能，從而使人體機能達到免疫平衡的狀態[11]，使患者的骨髓造血功能恢復到正常水平。但是，由于環孢素具有強親脂性，還受到機體內強烈的外排機制和生物轉化功能的影響[12]，導致其口服生物利用度低，藥物代謝動力學個體差異大。環孢素的血藥濃度還受其他藥物的影響而呈不規則變化，且環孢素的治療效果和毒性與其血藥濃度密切相關，很難根據經驗確定患者的用藥劑量，使CsA血藥濃度處于目標范圍內[13]。為了使環孢素發揮最佳的治療效果，減少其不良反應，定期監測環孢素的血藥濃度極其重要[14]。

本研究表明，當環孢素劑量為5～8 mg/(kg·d)時，22例患者的血清環孢素濃度保持在100～300 ng/mL水平。其中8例患者反應較敏感，當環孢素使用劑量在3～5 mg/(kg·d)時，患者的血清環孢素濃度即可達到100～300 ng/mL水平；另外16例患者反應較不敏感，當環孢素使用劑量增大到8～10 mg/(kg·d)時，患者的血清環孢素濃度才能達到100～300 ng/mL水平，說明環孢素的代謝存在藥動學個體差異，機體對環孢素敏感性和耐受性的差異也較大。

此外，相關研究證實，長期連續使用環孢素可以引發腎損害，腎毒性與使用時間和累積劑量呈正相關，超說明書用藥可直接造成血藥濃度增高，治療時間延長和累積劑量增多，從而引發和加重腎損害[15]。本研究中，所有患者在治療過程中耐受良好，不良反應輕微，其中肝功能損害1例，腎功能損害2例，1例患者同時出現肝功和腎功損害，經過及時調整用藥劑量，2例患者的不良反應減輕甚至消失。

綜上所述，環孢素濃度監測在再生障礙性貧血治療中有著重要的作用，根據血藥濃度的個體差異，在達到治療作用的同時，最大程度避免或減少治療中不良反應的發生，對臨床療效具有重要意義。

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Monitoringofcyclosporinebloodconcentrationinthetreatmentofaplasticanemia

SONG Yang*，LENG Qing，JI Zheng，WU Yin，ZHANG Gui-min，MA Qing-jun，MA Yu

(Department of Hematology,Anshan Central Hospital,Anshan 114001,China)

ObjectiveTo investigate the clinical significance of monitoring of cyclosporine A (CsA) concentration in the treatment of aplastic anemia (AA).MethodsA total of 48 cases of AA patients diagnosed in our hospital from May 2011 to May 2015 were chosen,and the monitoring data of blood drug concentration of 425 cases was counted and analyzed.ResultsThe average blood concentration of CsA was (195.75±162.52)ng/mL,and the 156 times of monitoring was within the range of target serum concentration (36.7%).In patients receiving first monitoring,there were 16 patients (33.33%) whose serum concentrations were within the target range and 22 patients (45.83%) whose serum concentration were below target range.There was no correlation between the proportion of the target range and the age of the patients with blood drug concentration monitoring,and the difference was not statistically significant (P=0.689).The total effective rate was 68.75%.In addition,the effective rate in patients receiving monitoring less than 3 times was less than that in patients with monitoring times greater than 3 times (4～10 times) (P=0.002).ConclusionThe pharmacokinetics of CsA vary greatly,and the monitoring of serum concentration can improve the efficiency of CsA in the treatment of AA.CSA concentration monitoring plays an important role in the treatment of aplastic anemia.Timely and accurate monitoring of CsA blood concentration can avoid or reduce the occurrence of adverse reactions and improve the therapeutic effect.

Cyclosporine;Concentration monitoring;Aplastic anemia;Blood concentration

2016-11-22

遼寧省鞍山市中心醫院血液科，遼寧 鞍山 114001

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201709018