左旋西替利嗪口腔速崩片的制備工藝優化及HPCE含量分析

楊 丹，周愛珍

左旋西替利嗪口腔速崩片的制備工藝優化及HPCE含量分析

楊 丹1，周愛珍2*

目的對左旋西替利嗪口腔速崩片的工藝處方進行優化，并建立其HPCE含量分析方法。方法①考察粉末直接壓片法、內加崩解劑法、內外加崩解劑法3種制備工藝條件下各片劑的潤濕時間及崩解時間，篩選最佳制備工藝；②采用正交試驗對崩解劑、掩味劑、矯味劑和填充劑用量進行篩選，優化工藝條件；③采用HPCE法對口腔速崩片中的左旋西替利嗪進行含量分析，考察手性選擇劑類型及濃度、緩沖液 pH、分離電壓等因素對分離的影響。結果①左旋西替利嗪口腔速崩片的最佳制備工藝為粉末直接壓片法，最佳處方：左旋西替利嗪用量2.06%，β-CD用量8.24%，MCC+L-HPC最佳配比為4∶1的混合物用量為40%，PVPP用量10%，甘露醇用量28.7%，阿斯巴甜用量5%，檸檬酸用量6%；②左旋西替利嗪溶液在1～50 μg/mL范圍內，峰面積Y與濃度X呈良好線性關系，精密度RSD為0.69%，穩定性RSD為0.69%，回收率RSD為0.53%。結論利用該工藝制備的成品具有較好的外觀，崩解迅速，口感佳，且生產成本和技術要求不高，適合工業化大生產。

左旋西替利嗪；口腔速崩片；制備；含量分析

0 引言

口腔速崩片(Rapidly disintegrating oral tablets，RDT)作為一種新型口服速釋固體制劑，在美國、日本和中國等先后有部分產品上市，成為藥劑領域中的研究熱點。該劑型的特點在于只需借助口腔唾液即可完成服藥過程，適合嬰幼兒、殘疾人及在無水服藥情況下的人群，不僅服用方便，還可以提高生物利用度，增強療效。口腔速崩片的輔料多采用高效崩解劑，大多為水不溶性，有砂礫感，但口崩片制備工藝相對簡單，工業化生產難度較小，只要解決其口感問題就會有廣闊的應用前景[1-2]。

西替利嗪臨床上主要用于抗過敏的治療，其本身是一種外消旋體，有鎮靜、嗜睡、腸胃紊亂及心律失常等不良反應。左旋西替利嗪是西替利嗪的活性光學異構體，用藥量少，毒副作用較西替利嗪小，其抗組胺活性相當于西替利嗪，是理想的H1受體拮抗劑。

本實驗考察了左旋西替利嗪口腔速崩片的制備工藝，以及各種輔料對片劑的吸水性能和崩解時間的影響，使用正交試驗進行處方篩選和優化，確定左旋西替利嗪口腔速崩片的最佳處方，采用高效毛細管電泳法(HPCE)分離鹽酸西替利嗪對映體，確定HPCE的最佳分離條件，并對自制的左旋西替利嗪口腔速崩片進行含量測定。

1 儀器與試藥

78X-6A片劑四用測定儀(上海右一儀器有限公司)；TDP-1.5單沖壓片機(上海燁昌食品機械有限公司)；BSM-220.4型電子分析天平(上海卓精電子科技有限公司)；Beckman P/ACE MDQ型高效毛細管電泳儀，P/ACE固定波長紫外檢測器，熔融石英毛細管柱(總長65 cm，內徑50 μm，美國Beckman公司)。

左旋西替利嗪(批號：150607，武漢河源化工有限公司)；CMC-Na (羧甲基纖維素鈉，德國JRS)；CMS-Na (羧甲基淀粉鈉，德國BASF)；L-HPC (低取代羥丙基纖維素，日本信越)；PVPP (交聯聚乙烯吡咯烷酮，德國JRS)；MCC (微晶纖維素，德國BASF)；β-環糊精(β-CD，廣東省郁南縣環糊精廠)；丙烯酸樹脂Eudragit E100 (德國Rohm公司)；明膠(沈陽市新西試劑廠)；阿斯巴甜(美國NutraSweet)；乳糖(上海諾泰化工)；檸檬酸(吳江市旭龍化工有限公司)；甘露醇(金盛輝化工)；左旋西替利嗪(含量99.91%，批號：150911，北京新瑞開元科技發展有限公司)；甲基-β-環糊精(M-β-CD，天津市倍思樂色譜技術開發中心)；羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD，天津市倍思樂色譜技術開發中心)；三羥甲基氨基甲烷(Tris，上海山浦化工有限公司)。

2 方法

2.1 制備工藝考察 按照基本處方主藥及輔料比例[4]，即左旋西替利嗪2.06%，β-CD 8.24%，MCC 32%，L-HPC 8%，PVPP 10%，甘露醇29.7%，檸檬酸6%，阿斯巴甜4%。擬定粉末直接壓片法、內加崩解劑法、內外加崩解劑法3種工藝制備左旋西替利嗪口腔速崩片。

工藝1(粉末直接壓片法)：輔料過篩，等量遞增法將左旋西替利嗪與崩解劑、填充劑、矯味劑混合均勻，Φ=6 mm沖進行壓片，片重70 mg，硬度控制在2 kgf。

工藝2(內外加崩解劑法)：輔料過篩，主藥和掩味劑、矯味劑、一半崩解劑混合均勻后，5%PVP乙醇溶液為黏合劑制軟材，過40目篩制粒，55 ℃干燥30 min，過80目篩整粒，干燥整粒后再與另一半崩解劑混勻，Φ=6 mm沖進行壓片，片重70 mg，硬度控制在2 kgf。

工藝3(內加崩解劑法)：輔料過篩，主藥和所有掩味劑、矯味劑、崩解劑、填充劑按處方量混合均勻后，5%PVP乙醇溶液為黏合劑制軟材，過40目篩制粒，55 ℃干燥30 min，過80目篩整粒，Φ=6 mm沖進行壓片，片重70 mg，硬度控制在2 kgf。

按上述3種不同口腔速崩片制備工藝分別壓片，測定各片劑的潤濕時間及崩解時間，按照文獻方法[3]，考察不同制備工藝對片劑崩解時間及吸水率的影響。

2.2 崩解劑的篩選 L-HPC、PVPP、CMS-Na、CMC-Na、MCC 5種崩解劑分別按片重8%的用量加入處方中，考察5種崩解劑對口腔速崩片吸水率及崩解時間的影響，同時考察不同崩解劑之間的用量和配比。

2.3 掩味劑的篩選 左旋西替利嗪味苦，因此必須選擇適當的掩味劑來掩蓋藥物苦味，以改善口腔速崩片的口感。本課題選用了β-環糊精、丙烯酸樹脂Eudragit E100和明膠作為掩味劑，考察對左旋西替利嗪的掩味效果、片劑潤濕時間和崩解時間的影響。

掩味劑1：按重量比(1∶4)稱取左旋西替利嗪和β-CD，將二者混合于研缽中，強力研磨20～30 min，即得左旋西替利嗪β-CD包合物。再加入其他輔料，直接壓片。

掩味劑2：按重量比(1∶2)分別稱取左旋西替利嗪和丙烯酸樹脂Eudragit E100，將Eudragit E100溶解于無水乙醇中，緩緩加入左旋西替利嗪攪拌使其分散均勻，室溫干燥，研細，并過100目篩。再加入其他輔料，直接壓片。

掩味劑3：按重量比(1∶5)分別稱取左旋西替利嗪和明膠，分別溶于少量無水乙醇中，緩慢將左旋西替利嗪溶液加入明膠溶液中，攪拌均勻，揮干乙醇，得共沉淀物，研細，并過100目篩。再加入其他輔料，直接壓片。

2.4 矯味劑的篩選 固定其他輔料配比和用量，考察阿斯巴甜(3%、5%、7%)和檸檬酸(4%、6%、8%)用量。相同壓力下壓片，將制得的片劑放入6名健康志愿者口腔中，通過微甜、甜、偏甜和微酸、酸、偏酸等味覺指標來評價藥物口感，并測定各片劑的潤濕時間及崩解時間。

2.5 填充劑的篩選 固定其他輔料配比和用量，分別以相同處方量的甘露醇和乳糖為填充劑，測定相同壓力下各片劑的潤濕時間及崩解時間。

2.6 正交設計優化處方 根據文獻報道及預試驗結果[4-8]，利用L9(34)正交設計對輔料用量進行優化，以左旋西替利嗪口腔速崩片的體外崩解時間為主要考察指標，確定各輔料的最佳用量。見表1。

表1 處方用量正交設計表

注：A.MCC∶L-HPC (4∶1)，B.PVPP，C.阿斯巴甜用量，D.檸檬酸

2.7 HPCE法測定口腔速崩片中左旋西替利嗪的含量

2.7.1 HPCE電泳條件 50 mmol M-β-CD與50 mmol HP-β-CD二元環糊精體系的50 mmol Tris-H3PO4，pH值2.5，分離電壓22 kV，溫度25 ℃。石英毛細管使用前，依次用0.1 mol/L HCl、0.1 mol/L NaOH和水各沖洗5 min，2次運行之間用0.1 mol/L NaOH、水和緩沖液各沖洗2 min，采用氣壓進樣(0.5 psi×10 s)，檢測波長235 nm。

2.7.2 對照品溶液的制備 精密稱取減壓干燥至恒重的左旋西替利嗪10 mg，置100 mL容量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即得100 μg/mL的左旋西替利嗪對照品溶液。

2.7.3 供試品溶液的制備 取自制的左旋西替利嗪口腔速崩片，用10 mL水充分溶解，經0.45 μm微孔濾膜過濾，取上清液1 mL，再稀釋5倍。

3 結果

3.1 制備工藝考察 按上述3種不同口腔速崩片制備工藝分別壓片，測定相同硬度下各片劑的潤濕時間及崩解時間，由圖1可見，用粉末直接壓片法制得左旋西替利嗪口腔速崩片的潤濕時間和崩解時間最短，其余2種分別將部分或全部崩解劑與其他輔料混合后進行濕法制粒，雖可壓性較好，但崩解時間均較長。因此，選用工藝1。

3.2 崩解劑的篩選

3.2.1 崩解劑的組成 崩解劑的種類不同，崩解機制也各異。在具體的片劑處方中，需綜合考慮崩解劑的崩解效果。將5種崩解劑分別按片重8%的用量加入處方中，考察各片劑的潤濕時間及吸水過程，并測定崩解時間，考察不同種類崩解劑對片劑吸水性能及崩解性能的影響，結果見圖2、圖3、表2。

圖1 不同制備工藝下的潤濕時間和崩解時間

圖2 不同崩解劑對吸水率的影響

圖3 不同崩解劑對潤濕時間和崩解時間的影響

崩解劑回歸方程t0(s)K[(μL/s)/2]相關系數L-HPCV2=32.659t-131.964.045.710.9976PVPPV2=50.794t-58.2161.157.130.9901CMS-NaV2=154.53t-1227.37.9412.430.9974CMC-NaV2=34.969t-117.673.365.910.9992MCCV2=13.827t-163.4411.823.720.9915

以上實驗結果表明，采用PVPP的崩解片t0最小，吸水速率也較大，在30 s時的吸水量可達總吸水量的90%，能夠很快達到吸水平衡。同等條件下，采用L-HPC的崩解片與CMC-Na片在30 s時吸水量為總量的50%～60%；CMS-Na 30 s時吸水量低于50%；MCC的吸水量雖然最小，溶脹性能弱，但具有較大的藥物容納量，另有毛細管作用，所以崩解效果好，一般不單獨使用，和L-HPC合用效果較好。L-HPC有很強的吸水性和溶脹性，二者聯用可提高片劑孔隙率，增強毛細管作用，使片劑可以在少量水中快速崩解。此外，PVPP片劑的潤濕時間最短，崩解時間也最短。

綜上，考慮選用MCC、L-HPC和PVPP 3種崩解劑聯合應用，三者優勢互補，片劑崩解效果更佳。

3.2.2 MCC和L-HPC的配比考察 固定PVPP用量8%，MCC和L-HPC混合物用量20%，考察MCC和L-HPC不同重量比(4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1)條件下各片劑的潤濕時間及崩解時間，結果表明，當MCC和L-HPC比例為4∶1時，崩解時間最短(22 s)，見圖4。

圖4 不同重量配比的MCC和L-HPC混合物的潤濕時間及崩解時間

3.2.3 MCC∶L-HPC(4∶1)的用量考察 固定PVPP用量為8%時，考察MCC∶L-HPC(4∶1)不同用量(10%、20%、40%、50%、60%)條件下各片劑的潤濕時間及崩解時間。結果表明，隨用量的增加，片劑的表面潤濕時間和崩解時間都逐漸縮短；用量>40%后，反而呈逐漸延長的趨勢。綜合考慮片劑的可壓性、崩解時間和口感，認為MCC和L-HPC用量為40%較合適，見圖5。

圖5 不同用量的MCC/L-HPC混合物的潤濕時間及崩解時間

3.2.4 PVPP的用量考察 固定MCC∶L-HP(4∶1)的混合物用量40%，考察PVPP不同用量(5%、8%、10%、12%、15%)條件下各片劑的潤濕時間及崩解時間。結果表明，PVPP用量為10%時，表面潤濕時間和崩解時間最短。見圖6。

圖6 不同用量PVPP的潤濕時間及崩解時間

3.3 掩味劑的篩選 分別取β-環糊精、丙烯酸樹脂Eudragit E100和明膠作為掩味劑制得的口崩片，放入6名健康志愿者口腔中，通過極苦、苦、微苦、不苦等味覺指標和對口腔黏膜有無刺激性來評價藥物口感，并觀察外觀和測定各片劑的潤濕時間及崩解時間，結果見表3、圖7。

表3 不同掩味劑對片劑外觀、口感及刺激性的對比

圖7 不同掩味劑對片劑潤濕時間和崩解時間的影響

由表3可見，選用β-CD、丙烯酸樹脂Eudragit E100和明膠3種掩味劑均能較好地掩蓋左旋西替利嗪的苦味，并且對口腔黏膜無刺激性。但是用明膠制得的口腔速崩片外觀顏色不均勻，有較多的明膠小顆粒黃色斑點。由圖7可見，用β-CD制得的口腔速崩片的潤濕時間和崩解時間均低于用丙烯酸樹脂Eudragit E100和明膠制得的口腔速崩片，可能與丙烯酸樹脂的滲透性差和明膠具有一定的膠黏性及韌性有關。

3.4 矯味劑的用量篩選 考察不同阿斯巴甜用量(3%、5%、7%)和檸檬酸用量(4%、6%、8%)條件下各片劑的潤濕時間及崩解時間，并將制得的片劑放入6名健康志愿者口腔中，通過微甜、甜、偏甜和微酸、酸、偏酸等味覺指標來評價藥物口感。結果表明，阿斯巴甜和檸檬酸用量對片劑的潤濕時間及崩解時間影響不大(見圖8)，當阿斯巴甜用量為5%時甜度較好，檸檬酸用量為6%時酸度較好(見表4)。

圖8 不同用量阿斯巴甜和檸檬酸的潤濕時間及崩解時間

注：1.阿斯巴甜2%，2.阿斯巴甜4%，3.阿斯巴甜8%，4.檸檬酸3%，5.檸檬酸6%，6.檸檬酸9%

3.5 填充劑的選擇 固定MCC和L-HPC最佳配比4∶1的混合物用量40%，PVPP用量10%，分別以相同處方量的甘露醇和乳糖為填充劑，測定相同壓力下各片劑的潤濕時間及崩解時間，結果見圖9。

圖9 不同填充劑對片劑潤濕時間和崩解時間的影響

實驗結果顯示，以甘露醇作為填充劑制備的口腔速崩片較以乳糖作為填充劑制備的口腔速崩片潤濕時間和崩解時間更短，且其片面光潔度更好。甘露醇作為填充劑，溶解時吸熱，使口腔有清涼、舒適感。

3.6 正交實驗結果及分析 選擇正交表L9(34)進行實驗，以左旋西替利嗪口腔速崩片的體外崩解時間為主要考察指標，口感作為輔助考察指標，篩選最佳處方。正交實驗設計結果見表5、表6。

表5 正交實驗設計結果

表6 正交實驗方差分析

注：F0.05(2,8)=4.46，F0.01(2,8)=8.65，F0.1(2,8)=3.11

根據極差結果(R值)分析可知，A因素對片劑崩解時間的影響較大，B因素次之，而C因素、D因素影響不大，故選最佳崩解條件為A2B2。而崩解時間方差分析結果表明，A、B因素的P>0.05，說明A、B因素對片劑崩解時間的影響無顯著性差異。對口感影響較大的因素是A、C、D，故最佳口感條件為A2C2D2。綜合考慮，最佳處方為A2B2C2D2，即MCC∶L-HPC最佳配比為4∶1，用量為40%，PVPP用量10%，阿斯巴甜用量5%，檸檬酸用量6%。

綜上所述，左旋西替利嗪口腔速崩片的最佳制備工藝為粉末直接壓片法。最佳處方：左旋西替利嗪用量2.06%，β-CD用量8.24%，MCC+L-HPC最佳配比為4∶1的混合物用量40%，PVPP用量10%，甘露醇用量28.7%，阿斯巴甜用量5%，檸檬酸用量6%。

3.7 HPCE法測定左旋西替利嗪的含量

3.7.1 線性范圍 精密量取左旋西替利嗪對照品溶液適量，加水稀釋成濃度為1、5、12、25、37、50 μg/mL的溶液，按最佳分離條件測定左旋西替利嗪的峰面積。結果表明，左旋西替利嗪溶液在1～50 μg/mL范圍內，峰面積Y與濃度X呈良好線性關系，回歸方程為Y=11 996 X+7 022.6，R2=0.999 5。

3.7.2 精密度試驗 精密量取左旋西替利嗪對照品溶液，加水稀釋配制成20 μg/mL濃度的標準溶液，分別連續測定5次，RSD=0.69%，表明方法精密度良好。

3.7.3 穩定性試驗 精密量取左旋西替利嗪對照品溶液，加水稀釋配制成20 μg/mL濃度的標準溶液，分別于0、4、8、16、24、48 h測定樣品含量，RSD=1.13%，表明方法穩定性良好。

3.7.4 回收率試驗 將左旋西替利嗪制成低、中、高(10、20、40 μg/mL) 3個濃度的標準溶液，分別測定5次，由標準曲線回歸方程計算其測定值，測定值與真實值的比值為回收率，回收率測定結果見表7。

表7 回收率實驗結果

3.7.5 左旋西替利嗪口腔速崩片的含量測定 將供試品溶液按最佳分離條件測定左旋西替利嗪的峰面積，根據回歸方程計算自制口腔速崩片中左旋西替利嗪的含量，結果見表8。

表8 藥物含量測定結果

4 討論

4.1 口腔速崩片制備工藝 固體速釋制劑的制備工藝主要有固態溶液技術、噴霧干燥技術、冷凍干燥技術、濕法制粒壓片法、直接壓片法等工藝，其中，常用的是直接壓片法和濕法制粒壓片法，其工藝簡單，不需特殊的生產設備。采用粉末直接壓片法成本低，適合工業化大生產，同時可以避免加熱過程破壞左旋西替利嗪的穩定性而使藥物失效。

4.2 口腔速崩片崩解劑的選擇 口腔速崩片的崩解機制主要有3種：毛細管作用、膨脹作用及排斥作用。前期實驗結果表明，PVPP吸水膨脹率不如其他3種，最大吸水量偏小，但因其內部具有較高交聯度的纖維結構，毛細管作用比較明顯，吸水易膨脹，崩解迅速。相反，CMS-Na和CMC-Na雖然吸水膨脹率大，但形成的凝膠會阻礙水分快速滲透，t0較長，崩解慢。因口腔速崩片中親水性輔料會與崩解劑爭奪水分，因此，速崩片的崩解主要依靠毛細管作用。本實驗結果表明，PVPP潤濕時間短，崩解速度快，符合上述原理[9]。

MCC有一定的毛細管作用，并且能在加壓過程中成塑性變形，崩解效果好，可壓性好，但溶脹性能很弱，可作為直接壓片的填充劑、黏合劑、崩解劑或潤滑劑使用。實際應用中，MCC往往和L-HPC聯合使用，L-HPC較強的吸水性和溶脹性可提高口腔速崩片孔隙率，增強毛細管作用，使口腔速崩片可以在少量水中快速崩解。綜合以上因素，本實驗選用MCC、L-HPC和PVPP 3種崩解劑聯合應用，三者優勢互補，使片劑崩解效果更佳。此外，實驗結果表明，不管采用何種崩解劑，其潤濕時間與崩解時間趨勢一致，推測口腔速崩片的潤濕時間是影響口崩片崩解的重要因素之一[10]。

4.3 口腔速崩片崩解劑的用量 有報道，PVPP吸水速率會隨其用量的增加而增快，當含量達6%時，內部總孔隙率最大，產生的壓力也最大，崩解速度最快。但PVPP含量超過10%時，形成的凝膠狀物質會阻礙水分子滲透，吸水速率反而減小。本實驗中關于PPVP用量的結果與上述研究一致。此外，將含有15%PVPP的口腔速崩片置于水中后，片劑表面會形成凝膠層，晃動后，凝膠層漂移，余下部分未見明顯膨脹、崩解。因此，PVPP 用量為10%時，能獲得最佳的崩解效果[11]。

MCC主要起增強片劑硬度和促進崩解的作用。隨MCC用量的增加，片劑的表面潤濕時間和崩解時間都逐漸縮短，但MCC和L-HPC用量>40%后，呈逐漸延長的趨勢。這是因為MCC在加壓過程中塑性變形，加之很強的毛細管作用，水分極易滲入片內，但MCC是水不溶性的，會阻礙水分的繼續滲透，當MCC和L-HPC用量>40%后，這種疏水性的影響更為明顯。而且，由于其粒徑較大，又不溶于水，用量過多在口腔中會產生砂礫感。綜合考慮片劑的可壓性、崩解時間和口感，認為MCC和L-HPC用量為40%較合適[12]。

4.4 HPCE含量測定條件的考察[13-14]

4.4.1 不同手性選擇劑對分離的影響 分別以20 mmol M-β-CD、10 mmol HP-β-CD、20 mmol M-β-CD與20 mmol HP-β-CD的二元環糊精體系為手性選擇劑，在操作電壓18 kV、溫度25 ℃、pH 2.5的條件下，考察不同手性選擇劑對鹽酸西替利嗪的分離情況。見圖10。

圖10 不同手性選擇劑對手性分離的影響

注：A.20 mmol M-β-CD，b.20 mmol HP-β-CD，c.20 mmol M-β-CD+20 mmol HP-β-CD

從圖10可見，采用單一的M-β-CD或 HP-β-CD作為手性選擇劑不能將鹽酸西替利嗪對映體分離，而采用M-β-CD與HP-β-CD組成的二元環糊精體系作為手性選擇劑，能使鹽酸西替利嗪對映體得到初步的分離，其最佳分離條件有待進一步考察。在很多情況下，二元環糊精體系具有明顯的“協同效用”，表現出比一元環糊精體系更好的分離效果。

4.4.2 緩沖液pH值對分離的影響 以20 mmol M-β-CD與20 mmol HP-β-CD的二元環糊精體系為手性選擇劑，在操作電壓18 kV、溫度25 ℃條件下考察不同pH值對鹽酸西替利嗪的分離情況。見圖11。

左旋西替利嗪為堿性化合物，在緩沖液pH<7.0時因質子化而帶正電，其電泳方向與電滲流同向；M-β-CD和HP-β-CD是電中性物質，隨電滲流一起遷移。因此pH值越小，越有利于對映異構體的分離；同時，電滲流隨pH值的升高迅速增大，使手性藥物與手性選擇劑在毛細管內的遷移時間縮短，反而不利于對映異構體的分離。從圖11可以明顯看出，鹽酸西替利嗪對映體在pH值為2.5～3.5范圍內得到較好分離，最佳分離pH值為2.5。

圖11 緩沖液pH值對手性分離的影響

4.4.3 二元環糊精濃度對分離的影響 兩種手性選擇劑濃度比例的變化對分離有很大的影響，當n(M-β-CD)∶n(HP-β-CD)=1∶1時，才能得到最大的分離度。分別以20 mmol M-β-CD與20 mmol HP-β-CD、30 mmol M-β-CD與30 mmol HP-β-CD、40 mmol M-β-CD與40 mmol HP-β-CD、50 mmol M-β-CD與50 mmol HP-β-CD的二元環糊精體系為手性選擇劑，在操作電壓18 kV、溫度25 ℃、pH 2.5的條件下考察不同濃度的二元環糊精體系對鹽酸丁胺醇的分離情況。見圖12。

圖12 不同濃度二元環糊精系統對手性分離的影響

注：A.20 mmol M-β-CD+20 mmol HP-β-CD，B.30 mmol M-β-CD+30 mmol HP-β-CD，C.40 mmol M-β-CD+40 mmol HP-β-CD，D.50 mmol M-β-CD+50 mmol HP-β-CD

由圖12可見，二元環糊精體系的濃度對鹽酸西替利嗪對映體的分離影響最大。隨著二元環糊精濃度的增大，鹽酸西替利嗪的分離度增大，當M-β-CD與HP-β-CD濃度分別為50 mmol時，分離效果最佳。

4.4.4 電壓對分離的影響 以50 mmol M-β-CD與50 mmol HP-β-CD二元環糊精體系為手性選擇劑，在操作溫度25 ℃、pH 2.5的條件下，考察不同分離電壓對鹽酸西替利嗪的分離情況。見圖13。

圖13 不同電壓對手性分離的影響

從圖13可見，分離電壓對鹽酸西替利嗪對映體的分離影響不大。當電壓分別為18、20、22 kV時，均能使鹽酸西替利嗪對映體完全分離，而且電壓越大，出峰時間越快，峰形越尖銳，25 kV時分離效果略差。在沙丁胺醇對映體得到完全分離的情況下，考慮到分離效果及出峰時間，選擇22 kV作為最佳分離電壓。

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StudyonoptimizedpreparationofrapidlydisintegratingoraltabletsoflevocetirizineandcontentanalysisbyHPCE

YANG Dan1,ZHOU Ai-zhen2*

(1.Luqiao Hospital of Taizhou Medical Center,Taizhou 318050,China;2.Zhejiang pharmaceutical College,Ningbo 315000,China)

ObjectiveTo optimize the prescription and preparation process of rapidly disintegrating oral tablets of levoceririzine,and to establish the method of content analysis by HPCE.Methods①The best preparation process of the tablet was screened by observing the wetting time and disintegration time through the following three methods:direct powder compression,adding disintegrants inside,and adding inside and outside.②The amount of the disintegrants,taste masking agent,taste correcting agents and fillers was screened by orthogonal experiment to optimize the process conditions.③The effect of chiral selector type and concentration,buffer,pH,separation voltage and other factors on the separation was investigated by using HPCE method to analyze the content of levocetirizine in orally disintegrating tablets.Results①The optimized preparation of rapidly disintegrating oral tablets of levocetirizine was direct powder compression method,and the best prescription was:levocetirizine (2.06%),β-CD(8.24%),mixtures of MCC+L-HPC (4∶1)(40%),PVPP (10%),mannifol (28.7%),aspartame (5%),and citric acid (6%).②The linear relationship between peak area (Y) and concentration (X) in the range of 1～50 μg/mL was good.TheRSDs of precision test,stability test and recovery test were 0.69%,0.69% and 0.53%,respectively.ConclusionThis process for preparing a product has good appearance,rapid disintegration and good taste,with low production costs and technical requirements,which is suitable for industrial mass production.

Levocetirizine;Rapidly disintegrating oral tablets;Preparation;Content analysis

2016-10-29

1.臺州恩澤醫療中心(集團)路橋醫院，浙江 臺州 318050；2.浙江醫藥高等專科學校，浙江 寧波 315000

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201709023