鳥-胞內分枝桿菌復合群肺病的診斷和治療進展

張亞楠 段鴻飛

·綜述·

鳥-胞內分枝桿菌復合群肺病的診斷和治療進展

張亞楠 段鴻飛

近年來，非結核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)病的發病率在許多國家均有升高的趨勢。鳥-胞內分枝桿菌復合群(Mycobacteriumavium-intracellularecomplex，MAC)屬于非結核分枝桿菌，易引發MAC肺病。但由于該病的臨床表現和影像學缺乏特異性，往往容易造成漏診、誤診，同時在治療上也面臨療程長、易反復、易耐藥等問題。作者對MAC肺病的診斷及包括大環內酯類在內的一線治療藥物的研究進展進行綜述，初步評價大環內酯類藥物用于MAC肺病治療的價值。

分枝桿菌感染, 鳥, 細胞內； 分枝桿菌,鳥復合； 大環內酯類； 診斷； 治療, 臨床研究性； 綜述

鳥-胞內分枝桿菌復合群(Mycobacteriumaviumcomplex，MAC)屬于非結核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)，其感染可引起人畜共患性傳染病，可侵害多種組織器官，包括肺、骨髓、淋巴結、皮膚軟組織和播散性病變，以MAC肺病最常見[1]。MAC肺病臨床表現、影像學特點及組織病理改變缺乏特異性，極易被誤診為肺結核，存在著治療療程長、治愈率低等問題[2]，筆者就MAC肺病的診治及其研究進展進行綜述。

一、MAC肺病的流行病學特征

近年來，非結核分枝桿菌肺病的發病率逐年上升，在一些結核病低負擔國家，已經超過結核病的發病率和患病率[1-3]，美國一項回顧性分析顯示其發病率已從1997年的20/10萬上升為2007年的47/10萬，每年增加高達8.2%[4]。在我國，培養陽性標本中非結核分枝桿菌分離株占分枝桿菌分離株的比例從1979年的4.3%上升至2010年的22.9%[5]。MAC主要包括鳥分枝桿菌及胞內分枝桿菌[6]，廣泛存在于自然環境中，使得MAC成為最常見的非結核分枝桿菌。MAC肺病多見于肺部基礎疾病(如支氣管擴張、慢性阻塞性肺疾病、塵肺、囊性纖維化等)或使用免疫抑制劑的患者。此外，具有某些表型特征(如絕經期、脊柱側彎、漏斗胸、二尖瓣脫垂和關節伸展過度等)的人也可對其易感[7]。 MAC為條件致病菌，目前尚無動物向人或人向人傳播的證據。

二、MAC肺病的發病機制

MAC廣泛存在于自然界，當MAC經呼吸道或胃腸道黏膜等途徑侵入人體后，可被免疫功能正常者黏膜下的巨噬細胞吞噬。但對于并發肺部基礎疾病、干細胞或器官移植、囊性纖維化跨膜轉導調節蛋白(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)基因雜合子的患者，因其免疫系統不足以防御MAC的侵襲，屬于MAC肺病的易感因素[8]；而對于CD4+<50個/μl、IFN-γ和IL-12通路存在遺傳缺陷的患者，則是播散性MAC肺病的易感因素[9]。單次從痰標本分離出MAC并不意味著患病，也可能是由于細菌定植或標本污染。美國胸科協會(ATS)曾建議，對無肺部空洞病變的患者，多次痰標本分離出非結核分枝桿菌可能由于細菌定植，不一定意味著患病，故不需要治療[10]。但后期的研究發現這類患者病情可以緩慢進展[11]。目前認為，多次從痰標本分離出MAC意味著感染，應予治療以延緩病變進展[11]。但是，目前尚無研究估算MAC感染者發展為MAC肺病的風險，也不清楚痰標本鏡檢結果中MAC自動轉陰的比例及治療是否能阻止從感染到發病的過程[12]。

三、MAC肺病的臨床表現及影像學分型

MAC肺病患者的臨床表現無特異性[13]，主要表現為咳嗽、咯痰、咯血、胸痛、氣促，可伴有低熱、盜汗、乏力、消瘦和萎靡不振等癥狀，與肺結核臨床癥狀相似，但患者的病程及病史更長，中毒癥狀較輕。MAC肺病根據影像學表現分為4種類型[14]：(1)纖維空洞型：是較早期被認識的類型，也是MAC感染中比較常見的類型。多見于中老年男性，有長期吸煙史或酗酒史，臨床表現類似肺結核，進展比較快，未及時治療的患者病情往往迅速發展，1～2年內造成廣泛的肺部結構破壞而導致呼吸衰竭甚至死亡[15]。主要病變位于肺上葉，又被稱為“上葉空洞型”，胸部CT掃描表現為肺尖部的纖維空洞，有時為巨大空洞，伴有肺浸潤、結節或纖維病灶的空洞病變，其胸部CT掃描與X線攝影表現與繼發性肺結核不易鑒別。(2)結節性支氣管擴張型：多見于無肺部基礎病變和危險因素的絕經后、體型高瘦的女性，該型病變進展常較纖維空洞型緩慢[16]。胸部CT掃描表現為雙肺多發的小葉中心性結節，伴有支氣管擴張和引流的小支氣管管壁增厚，右中葉和(或)左舌段病變多較重；也可表現為多發小結節(樹芽征)伴支氣管擴張，是MAC感染的一種重要影像類型。(3)孤立的肺結節：Gribetz等[17]研究了紐約Mount Sinai 醫院1969—1979年因肺部孤立結節手術切除的標本，在20例抗酸染色陽性的肺結節患者中，12例經細菌培養發現MAC，僅1例培養發現結核分枝桿菌，提示MAC肺病可以表現為孤立的肺結節。(4)MAC相關過敏性肺炎：患者無明顯的性別和年齡傾向性，多亞急性起病，最常見的癥狀是呼吸困難、咳嗽及發熱，偶可出現嚴重的低氧血癥[18]，胸部CT表現為斑片樣磨玻璃狀影、小葉中心性結節和呼吸相的空氣潴留，此型往往預后良好。

四、MAC肺病的診斷

MAC肺病的診斷需結合患者的呼吸道臨床表現(如低熱、咳嗽、咯痰、胸痛、咯血等)、肺部結節、空洞或多發支氣管擴張伴微結節的影像學改變、細菌學培養和菌種鑒定結果綜合診斷。目前臨床上仍大多采用美國胸科協會[19]和中華醫學會結核病學分會[20]發布的非結核分枝桿菌病的診斷標準。文獻[19](2007年)指出，該指南僅適用于影像學特點為空洞或多發支氣管擴張伴微結節者,并不適用于MAC相關過敏性肺炎；MAC相關過敏性肺炎的診斷應包含流行病學接觸史(熱水浴盆等)、細菌學檢查、磨玻璃狀影或廣泛小葉中心結節的影像表現等，如有可能應有組織病理學檢查[21]。MAC肺病的實驗室診斷依賴于分枝桿菌菌種的鑒定；目前，實驗室檢測技術包括高效液相色譜法、DNA 探針法、PCR限制性片段長度多態性分析法、DNA 測序法和 DNA 焦磷酸測序技術。一些新的診斷方法如抗糖肽磷脂核心IgA抗體試驗也開始用于MAC肺病的診斷，但其敏感度和特異度有待進一步研究[21]。

MAC為條件致病菌，廣泛存在于自然界和水源中，采樣不當時極易引起臨床標本被污染，所以判斷標本分離出MAC是否與疾病有密切相關性，應分析以下情況綜合判斷：(1)分離出細菌的部位：從無菌部位分離出MAC往往意味著致病；但從非無菌部位如痰和支氣管灌洗液分離出MAC，則需排除標本污染或呼吸道定植的可能[22]。(2)患者典型的影像學特點：多數MAC肺病患者具有典型的纖維空洞或結節支氣管擴張等影像學特點[15,23]。如果患者表現為非典型的影像學特點，呼吸道標本分離出MAC應考慮呼吸道定植的可能性[24]。由于絕大多數MAC為痰標本分離獲得，因此，要重視分析痰標本檢測MAC的臨床意義[24]：①確診MAC肺病：同時具備符合MAC肺病的癥狀、影像學判定標準和細菌學標準。②可疑MAC肺病：符合確定診斷的癥狀和影像學標準，但不符合細菌學診斷標準。③不符合MAC肺病：不符合其他診斷標準或可能診斷的標準。

五、MAC肺病的治療

(一)MAC肺病的治療藥物及藥效機制

治療MAC肺病的核心藥物是大環內酯類藥物(如阿奇霉素、克拉霉素)，其在MAC肺病的治療中具有無可替代的地位。其可能機制為：(1)大環內酯類藥物能不可逆的結合到細菌核糖體50S亞基上，通過阻斷轉肽作用及mRNA位移，選擇性抑制菌體蛋白質合成，其藥物敏感性與療效呈正相關[25]；(2)大環內酯類藥物通過干擾IL-6、IL-8、TNF-α、一氧化氮及集落刺激因子(GM-CSF)等而發揮抗炎和免疫調節作用，具有降低支氣管擴張患者急性發作頻率及痰液黏稠度的作用[25]；(3)通過抑制基因的表達，抑制上皮細胞MUC5AC蛋白的合成，以減少痰液的分泌[25]。研究表明，大環內酯類藥物單獨給藥極易產生耐藥性，盡管尚無確切證據表明乙胺丁醇、利福霉素、氨基糖苷類等藥物對MAC肺病有效，但聯合應用可降低大環內酯類藥物治療過程中的耐藥率[18]。

(二)MAC肺病的治療方案

2007年美國胸科協會[19]和2012年中華醫學會結核病學分會[20]相關的非結核分枝桿菌病診治指南均指出：MAC肺病的治療方案[19](表1)以大環內酯類藥物(如克拉霉素和阿奇霉素)為核心，聯合乙胺丁醇、利福霉素，根據病情嚴重程度酌情使用氨基糖苷類，建議在纖維空洞型、病變嚴重的結節性支氣管擴張型、復治或病灶廣泛的MAC肺病應使用氨基糖苷類藥物2～3個月[20]。一般治療后3～6個月內臨床癥狀改善，12個月內痰菌陰轉[10]，藥物治療持續至痰培養連續陰性10～12個月。MAC相關過敏性肺炎目前尚無統一的治療方案，最重要的是立即脫離可能的致敏原(如熱水浴盆)，如出現呼吸衰竭或嚴重臨床癥狀者可對癥處理，輕癥患者可不采用藥物治療，患者多預后良好[12]。

(三)MAC肺病治療失敗的原因分析

MAC肺病患者在得到及時治療的情況下治愈率仍比較低[26]。考慮其治療失敗的原因可能為：(1)發生大環內酯類藥物耐藥。克拉霉素的單藥治療是MAC肺病治療產生耐藥的主要原因[27]，絕大多數克拉霉素的高耐藥菌株均存在23SrRNA基因2058或2059位由A替換為G、C或T，從而降低了藥物與核糖體大亞基的結合，降低藥物的治療敏感性而產生耐藥；(2)患者存在較嚴重的肺部病變。研究發現，對于有嚴重肺部解剖病變如空洞和囊性改變的MAC肺病患者，往往預后欠佳[28]；(3)因藥物不良反應中斷治療[29]。在常規治療中，可能因明確的藥物不良反應而停藥或者降低相關藥物的劑量，進而會影響治療效果及痰菌陰轉率。在一線藥物治療過程中，組合藥物可能出現多種不良反應[27]，最常見的是視力損傷(如乙胺丁醇引起)、胃腸道反應(多由利福霉素類導致)、淋巴細胞數目減少(多與利福布汀相關)和葡萄膜炎(多為利福布汀所致)；另外長期接受利福布汀治療的患者發生多發性肌病的風險會增加；(4)既往的MAC肺病治療史。日本京都大學的一項實驗研究表明，患者在接受相同藥物治療后，就診前未接受過藥物治療的患者比接受過藥物治療(治療達6個月或更久)的患者痰菌陰轉率更高，而年齡、性別、感染菌種種類以及是否選擇卡那霉素治療對于痰菌陰轉率影響不大[30]；(5)大環內酯類藥物劑量不足或利福霉素加速藥物代謝也會降低克拉霉素的血藥濃度，因而可能影響療效[31]；(6)患者的依從性對療效會產生一定的影響[31]，但缺乏對治療效果影響的相關臨床試驗分析。

表1 各類抗生素治療MAC肺病的方案

(四)MAC肺病一線治療方案失敗后的治療

MAC肺病一線治療方案失敗多由于并發空洞、痰涂片抗酸染色持續陽性、對克拉霉素原發或繼發性耐藥等。Griffith 等[32]建議對克拉霉素耐藥的MAC肺病治療原則應包括：(1)停止使用大環內酯類藥物；(2)化療采用乙胺丁醇(25 mg·kg-1·d-1)聯合利福布汀(300～450 mg/d)和氨基糖苷類藥物(鏈霉素5～10 mg·kg-1·d-1或丁胺卡那霉素5～7 mg·kg-1·d-1)；(3)患者在60歲以下，血肌酐、尿素氮正常，前3個月每周使用5次氨基糖苷類藥物，然后降至每周3次，應至少再使用3個月；(4)抗分枝桿菌治療至痰培養陰轉12個月后；(5)如具備手術指征則手術治療, 盡管手術治療可能會產生一定的手術并發癥，但為內科治療失敗的患者提供了被治愈的機會[33]。

研究者也報道了其他一線方案治療失敗的MAC肺病的可能有效治療方法：(1)利奈唑胺替換克拉霉素。研究表明，利奈唑胺與克拉霉素作用于不同的靶點，臨床試驗中有些克拉霉素耐藥菌株對利奈唑胺敏感，提示利奈唑胺可能對克拉霉素耐藥的MAC臨床分離株有一定抑制作用[34]。(2)莫西沙星的應用。在體外試驗和動物試驗均發現莫西沙星對MAC分離株具有一定的抑制作用[32]。Griffith等[32]報道指出41例治療失敗的患者在原來失敗的方案上加用莫西沙星，12個月后痰菌陰轉率達29%(12/41)，痰培養陰轉中位時間為91 d，提示了莫西沙星用于含大環內酯類藥物方案治療失敗的MAC肺病的治療價值。(3)貝達喹啉的研究。Lee等[35]報道貝達喹啉用于非結核分枝桿菌病治療的研究。該研究包括6例治療失敗的MAC肺病和4例治療失敗的膿腫分枝桿菌肺病，這些患者在接受貝達喹啉治療前均接受了1～8年的抗非結核分枝桿菌治療，8例為克拉霉素耐藥患者。患者被予以貝達喹啉聯合其他藥物(平均為5種藥物)治療。經過6個月治療后，5例患者出現1次或1次以上痰培養陰轉，該研究表明貝達喹啉對治療失敗的MAC肺病和膿腫分枝桿菌肺病具有一定作用，但還需要大樣本和更長時間的研究。還有報道稱氯法齊明和替加環素對一線方案治療失敗的MAC肺病可能具有治療效果[36-37]，但仍需要進一步的研究予以明確。

綜上所述，目前對于MAC肺病的診斷和治療雖然有一定進展，但有更多的問題有待解決，還需要大量的研究來發現更有效的診斷方法以鑒別致病菌與非致病菌，有待發現更有效的治療藥物和制定更有效的治療方案來提高治愈率。

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(本文編輯：孟莉 薛愛華)

ProgressinthediagnosisandtreatmentofMycobacteriumaviumcomplexlungdisease

ZHANGYa-nan,DUANHong-fei.

DepartmentofTuberculosis,BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing101149,China

Correspondingauthor:DUANHong-fei,Email:duanhongfei@hotmail.com

In recent years, in many countries the incidence of nontuberculous mycobacteria (NTM) diseases has a tendency to rise.Mycobacteriumaviumcomplex (MAC) belongs to non-tuberculosismycobacterium, which can easily cause lung disease．Due to the lack of specificity on clinical and imaging features, this kind of disease is easily to be misdiagnosed or missed diagnosis. Meanwhile, there are a lot of problems on treatment, such as long duration of therapy, easy to relapse and easy to happen drug resistance. In order to provide references for the clinical diagnosis and treatment of MAC pulmonary disease, in this article, we did a literature review on the diagnosis and therapeutic methods of the MAC lung disease, including the use of Macrolides drugs, and preliminarily evaluated the value of using Macrolides drugs to treat MAC lung disease.

Mycobacteriumavium-intracellulare infection;Mycobacteriumaviumcomplex; Macrolides; Diagnosis; Therapies, clinical investigational; Review

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.10.018

101149 首都醫科大學附屬北京胸科醫院結核科

段鴻飛，Email：duanhongfei@hotmail.com

2017-05-15)