左炔諾孕酮宮內節育系統放置前給予戈舍瑞林治療子宮腺肌病合并重度痛經的臨床觀察

羅英媚，李慶，麥燕，黎先萍，張敏（1.三亞市計劃生育技術服務中心婦產科，海南三亞57000；.海南省農墾三亞醫院婦產科，海南三亞 57000）

左炔諾孕酮宮內節育系統放置前給予戈舍瑞林治療子宮腺肌病合并重度痛經的臨床觀察

羅英媚1＊，李慶2，麥燕2，黎先萍2，張敏2（1.三亞市計劃生育技術服務中心婦產科，海南三亞572000；2.海南省農墾三亞醫院婦產科，海南三亞 572000）

目的：探討在左炔諾孕酮宮內節育系統放置前給予戈舍瑞林治療子宮腺肌病合并重度痛經的臨床效果及安全性。方法：選取三亞市計劃生育技術服務中心2014年1月－2016年1月收治的子宮腺肌病合并重度痛經患者140例，按抽簽法隨機分為對照組和觀察組，各70例。兩組患者均在月經開始的7 d內放置左炔諾孕酮宮內節育系統，其中觀察組患者在放置前1周給予醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑10.8 mg腹前壁皮下注射。6個月后進行療效評定。比較兩組患者的痛經改善情況，治療前后的子宮體積、COX痛經癥狀評分量表（CMSS）評分、月經量、血紅蛋白（Hb）和糖類抗原125（CA125）含量，以及不良反應發生情況。結果：觀察組患者的痛經改善率為95.71%，顯著高于對照組的81.43%，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者的上述指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的CMSS評分和月經量均較治療前顯著降低或減少，Hb含量均較治療前顯著升高，CA125含量均較治療前顯著降低，且觀察組均顯著優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者治療前后子宮體積比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者的不良反應發生率（10.00%vs.14.29%）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：左炔諾孕酮宮內節育系統放置前給予戈舍瑞林治療子宮腺肌病合并重度痛經，可有效緩解患者痛經癥狀，減少月經量，改善Hb和CA125水平，且未增加不良反應發生風險。

左炔諾孕酮宮內節育系統；促性腺激素釋放激素激動劑；戈舍瑞林；子宮腺肌病；重度痛經；月經量；血紅蛋白；糖類抗原125

流行病學研究顯示，育齡期女性子宮腺肌病的發生率約為10%～50%；患者以不規則子宮出血、痛經及子宮增大為主要臨床表現，但其中約20%～30%無明顯癥狀[1]。以往臨床對子宮腺肌病合并重度痛經患者多推薦行全子宮切除治療，但由此導致的生育功能喪失和生活質量下降使得患者治療依從性較差[2]。近年來，多個臨床指南建議對于年齡較輕或要求保留生育功能者，應給予左炔諾孕酮宮內節育系統放置[3]；但合并子宮明顯增大或痛經癥狀嚴重者尚缺乏統一治療方案。部分學者報道，先行給予促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）可在一定程度上改善臨床預后，但國內尚缺乏相關隨機對照研究加以證實。本研究主要探討了左炔諾孕酮宮內節育系統放置前應用GnRHa戈舍瑞林治療子宮腺肌病合并重度痛經的臨床效果及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）符合《婦產科學》（2版）子宮腺肌病診斷標準[4]，并經超聲確診；（2）要求保守治療；（3）COX痛經癥狀評分量表（CMSS）評分≥7分；（4）年齡18～45歲；（5）患者及其家屬知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：（1）子宮惡性腫瘤；（2）盆腔子宮內膜異位癥患者；（3）原發性痛經患者；（4）合并黏膜下及肌壁間肌瘤患者；（5）左炔諾孕酮宮內節育系統放置禁忌者；（6）重要臟器功能不全者；（7）嚴重精神系統疾病患者；（8）妊娠或哺乳期女性。

1.2 研究對象

本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核批準后，選取三亞市計劃生育技術服務中心2014年1月－2016年1月收治的子宮腺肌病合并重度痛經患者140例，按抽簽法隨機分為對照組和觀察組，各70例。其中，對照組患者年齡29～44歲，平均年齡為（40.35±5.76）歲；平均孕次為（1.23±0.50）次；平均流產次數為（1.74±0.65）次；既往剖宮產史28例，占患者總數的40.00%。觀察組患者年齡30～45歲，平均年齡為（40.19±5.72）歲；平均孕次為（1.30±0.53）次；平均流產次數為（1.71±0.63）次；既往剖宮產史31例，占患者總數的44.29%。兩組患者的年齡、孕次、流產次數和剖宮產史比例等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治療方法

兩組患者均在月經開始的7 d以內放置左炔諾孕酮宮內節育系統（芬蘭Bayer Oy，注冊證號：H20090488，規格：含左炔諾孕酮52 mg/個），其中觀察組患者在放置前1周給予醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（英國AstraZeneca UK Limited，注冊證號：20120063，規格：10.8 mg/支）10.8 mg腹前壁皮下注射。對于合并手術指征者給予腹腔鏡保守術式治療，手術時間為月經結束后3～7 d，術中同步放置左炔諾孕酮宮內節育系統。6個月后進行療效評定。

1.4 觀察指標及療效判定

（1）觀察兩組患者痛經改善情況。療效判定標準[4]——消失：痛經癥狀消失，視覺模擬評分法（VAS）評分為0分；緩解：痛經癥狀緩解，VAS評分較治療前降低；無效：痛經癥狀未見緩解或加重，VAS評分較治療前未降低或增加。痛經改善率＝（消失例數+緩解例數）/總例數×100%。（2）計算兩組患者治療前后的子宮體積。采用Voluson E8型彩色多普勒超聲儀（美國GE公司）測定子宮內徑，子宮體積＝0.523×長徑×前后徑×橫徑[4]。（3）采用CMSS評分[4]評定兩組患者治療前后的痛經癥狀。分值越高，說明痛經越嚴重。（4）計算兩組患者治療前后的月經量。計算方法為同品牌衛生巾使用完畢后放入塑料袋中稱得的質量減去使用之前的質量[4]。（5）測定兩組患者治療前后的血紅蛋白（Hb）和糖類抗原125（CA125）含量。采用十二烷基月桂酰硫酸鈉血紅蛋白測定（SLS-Hb）法測定Hb，試劑盒購自北京中杉金橋生物技術有限公司；采用化學發光法測定CA125，試劑盒購自上海恪敏生物科技有限公司。（6）記錄兩組患者不良反應發生情況，包括點滴出血、月經頻發、月經稀發、經期延長、乳房脹痛及下腹痛等，計算不良反應發生率。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料和等級資料均以例數或率表示，前者采用χ2檢驗，后者采用方差分析。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 兩組患者痛經改善情況比較

觀察組患者的痛經改善率為95.71%，顯著高于對照組的81.43%，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者痛經改善情況比較Tab 1 Comparison of dysmenorrheal improvement between 2 groups

2.2 兩組患者治療前后子宮體積、CMSS評分和月經量比較

治療前，兩組患者的子宮體積、CMSS評分和月經量比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的CMSS評分和月經量均較治療前顯著降低或減少，且觀察組均顯著低于或少于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者治療前后子宮體積比較，差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表2。

2.3 兩組患者治療前后Hb和CA125含量比較

治療前，兩組患者的Hb和CA125含量比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的Hb含量均較治療前顯著升高，CA125含量均較治療前顯著降低，且觀察組均顯著優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表2 兩組患者治療前后子宮體積、CMSS評分和月經量比較（±s）Tab 2 Comparison of uterine volume，CMSS score and menstrual volume between 2 groups before and after treatment（±s）

表2 兩組患者治療前后子宮體積、CMSS評分和月經量比較（±s）Tab 2 Comparison of uterine volume，CMSS score and menstrual volume between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

治療后65．05±16．43＊52．14±12．27＊3．88＜0．001組別對照組觀察組n70 70t P子宮體積，cm3治療前148．97±30．45 146．94±31．02 0．78 0．93治療后143．51±15．30 144．04±14．19 0．87 0．76 CMSS評分，分治療前8．42±1．07 8．25±1．02 1．12 0．51治療后2．61±0．69＊1．13±0．31＊3．06＜0．001月經量，g治療前107．70±28．81 105．25±27．13 1．05 0．59

表3 兩組患者治療前后Hb和CA125含量比較（±s）Tab 3 Comparison of Hb and CA125 contents between 2 groups before and after treatment（±s）

表3 兩組患者治療前后Hb和CA125含量比較（±s）Tab 3 Comparison of Hb and CA125 contents between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

治療后2 0．5 0±5．2 0＊1 6．7 2±4．1 3＊3．9 6＜0．0 0 1對照組觀察組7 0 7 0t P9 1．4 4±1 4．7 0 9 0．9 3±1 4．6 5 1．0 2 0．6 2 1 2 0．7 0±2 4．9 1＊1 2 6．8 1±3 0．3 4＊4．2 7＜0．0 0 1 3 6．4 1±8．6 5 3 5．9 8±8．5 0 0．8 3 0．7 9組別nH b，g/L治療前治療后C A 1 2 5，U/m L治療前

2.4 不良反應

對照組患者的不良反應發生率為10.00%（7/70），觀察組為14.29%（10/70），組間比較差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 兩組患者不良反應發生率比較Tab 4 Comparison of the incidence of ADR between 2 groups

3 討論

子宮腺肌病是一類雌激素依賴性婦科常見疾病類型，以40歲以下人群多發；患者癥狀中月經量過多占比約為50%，繼發性疼痛占比約為30%，而大約20%的患者存在不規則出血癥狀[5-6]。近年來，我國子宮腺肌病的發病率及發病人數均呈逐年增高趨勢，已成為影響女性健康的重要疾病之一[7]。因保守治療的難度較大，以往對合并明顯癥狀的子宮腺肌病患者多行子宮切除術治療，但手術創傷較大，術后卵巢早衰風險顯著增加，且生育功能喪失使得相當一部分患者無法接受[8]。

已有研究顯示，左炔諾孕酮宮內節育系統放置是對具有較強生育功能保留意愿患者較為安全有效的方案[9]。近年來，左炔諾孕酮宮內節育系統在子宮腺肌病、子宮內膜異位癥及月經過多的治療中展現出良好的療效。其放置于宮腔后可緩慢釋放左炔諾孕酮（20 μg/d），有效抑制雌二醇與子宮內膜結合的敏感性，干擾子宮內膜增殖生長，加快異位內膜萎縮，進而達到控制月經量和促進子宮縮小的目的[10]；同時，左炔諾孕酮與子宮內膜孕酮受體的結合時間可達4～6年，從而可長期緩解患者的臨床癥狀[11]。GnRH-a屬于天然促性腺激素釋放激素（GnRH）的同工異質體，其與機體相關受體的結合能力為天然GnRH的100～250倍，而相同劑量下的活性為天然GnRH的35～40倍[12-13]。大量實驗及臨床研究證實，GnRH-a可有效降低卵巢分泌性激素水平，誘發暫時性停經出現，促進子宮內膜細胞凋亡和異位病灶萎縮消失，并能夠抑制白細胞介素8（IL-8）分泌而發揮炎癥抑制作用；同時，其能上調輔助性T淋巴細胞的增殖活性和總體數量，間接增強子宮內膜異位病灶的殺傷效應[12-13]；此外，有報道認為，GnRH-a還具有降低機體纖維調節素水平、避免腺肌瘤形成及改善疼痛相關神經回路的作用[14]。戈舍瑞林是一種長效GnRH-a，能誘導持續的低激素血癥，故可有效地用于一些雌激素依賴性婦科疾病的治療。

本研究結果顯示，治療后，兩組患者的CMSS評分和月經量均較治療前顯著降低或減少，Hb含量均較治療前顯著升高，CA125含量均較治療前顯著降低，且觀察組均顯著優于對照組，并且觀察組患者的痛經改善率顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。提示左炔諾孕酮宮內節育系統放置前給予戈舍瑞林有助于改善患者繼發性痛經癥狀和貧血狀態，下調CA125水平，而血清CA125水平與子宮腺肌病病情嚴重程度的相關性已被證實[11]。以往報道顯示，GnRH-a可有效縮小子宮腺肌病患者的子宮體積，但停藥后可出現明顯反彈[12]。本研究結果顯示，兩組患者治療前后子宮體積比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），進一步證實了此觀點。此外，兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），證實加用戈舍瑞林并未增加子宮腺肌病合并重度痛經患者不良反應的發生風險。絕經癥狀是GnRH-a最主要的不良反應，但本研究中并未發現，筆者認為這可能與給藥劑量及僅給藥1次有關。

綜上所述，左炔諾孕酮宮內節育系統放置前給予戈舍瑞林治療子宮腺肌病合并重度痛經，可有效緩解患者痛經癥狀，減少月經量，改善Hb和CA125水平，且未增加不良反應發生風險。但鑒于受觀察時間短、入選樣本量少及單一中心等因素制約，所得結論還有待更大規模隨機對照研究證實。

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（編輯：胡曉霖）

Clinical Observation of Goserelin in the Treatment of Adenomyosis Complicated with Severe Dysmenorrhea before Placing Levonorgestrel Intrauterine System

LUO Yingmei1，LI Qing2，MAI Yan2，LI Xianping2，ZHANG Min2（1.Dept.of Obstetrics and Gynecology，Sanya Family Planning Technology Service Center，Hainan Sanya 572000，China；2.Dept.of Obstetrics and Gynecology，Hainan Nongken Sanya Hospital，Hainan Sanya 572000，China）

OBJECTIVE：To investigate clinical efficacy and safety of goserelin in the treatment of adenomyosis complicated with severe dysmenorrheal before placing levonorgestrel intrauterine system（LIS）.METHODS：A total of 140 adenomyosis patients with severe dysmenorrheal were selected from Sanya Family Planning Technology Service Center during Jan.2014-Jan.2016，and then divided into control group and observation group according to lottery method，with 70 cases in each group.Both groups

LIS within first 7 d of menstruation，and observation group was given Goserelin acetate sustained-release implant 10.8 mg subcutaneously via anterior abdominal wall one week before placing.Therapeutic efficacy was evaluated 6 months later.The improvement of dysmenorrhea was compared between 2 groups.The uterine volume，COX dysmenorrhea score（CMSS），menstrual volume，hemoglobin（Hb）and CA125 content were compared between 2 groups before and after treatment.The occurrence of ADR was also compared.RESULTS：The rate of dysmenorrheal improvement in observation group was 95.71%，which was significantly higher than 81.43%of control group，with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in above indexes between 2 groups（P＞0.05）.Compare to before treatment，CMSS score，menstrual volume and CA125 content of 2 groups were decreased significantly after treatment，while Hb content was increased significantly；the observation group was significantly better than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in uterine volume between 2 groups before and after treatment（P＞0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR（10.00%vs.14.29%）between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Goserelin in the treatment of adenomyosis complicated with severe dysmenorrheal before placing LIS can effectively relieve dysmenorrheal，reduce menstrual volume and improve Hb and CA125 levels，but do not increase the risk of ADR.

Levonorgestrel intrauterine system；GuRH-A；Goserelin；Adenomyosis；Severe dysmenorrheal；Menstrual volume；Hb；CA125

R711.74

A

1001-0408（2017）26-3671-04

2016-11-18

20017-03-09）

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.26.20

＊主治醫師。研究方向：婦產科。電話：0898-88272763。E-mail：451599827@qq.com