亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南治療急性白血病粒細胞減少期合并重癥肺部感染的效果比較

陳珊珊，王敏，譚德敏，蔡水苗（.儋州市人民醫院藥劑科，海南儋州57700；.海南省人民醫院藥學部，?？?57000；3.儋州市人民醫院ICU，海南儋州 57700）

亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南治療急性白血病粒細胞減少期合并重癥肺部感染的效果比較

陳珊珊1＊，王敏2，譚德敏3#，蔡水苗1（1.儋州市人民醫院藥劑科，海南儋州571700；2.海南省人民醫院藥學部，海口 570100；3.儋州市人民醫院ICU，海南儋州 571700）

目的：比較亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南治療急性白血病粒細胞減少期合并重癥肺部感染的臨床療效及安全性。方法：選取2015年7月－2016年7月儋州市人民醫院收治的急性白血病粒細胞減少期合并重癥肺部感染患者64例作為研究對象，按照入院順序號，單數為試驗組，雙數為對照組，各32例。對照組患者給予注射用美羅培南1 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL，ivgtt（約30 min），q8 h；試驗組患者給予注射用亞胺培南西司他丁鈉1 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL，ivgtt（約30 min），q12 h。兩組患者均治療14 d。觀察兩組患者臨床療效、治療前后的血氣參數{血氧分壓[p（O2）]、血二氧化碳分壓[p（CO2）]、血氧飽和度（SaO2）}水平和病原菌清除情況，并記錄不良反應發生情況。結果：試驗組患者的臨床總有效率（78.13%）明顯高于對照組（71.88%），差異有統計學意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者血氣參數和病原菌檢出株數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者p（O2）和SaO2水平均明顯升高，p（CO2）水平明顯降低，與治療前比較差異有統計學意義（P＜0.05）；試驗組患者病原菌清除27例（清除率為84.38%），多于對照組的26例（清除率為81.25%），差異無統計學意義（P＞0.05）。試驗組患者的總不良反應發生率（9.38%）明顯低于對照組（15.63%），差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南治療急性白血病粒細胞減少期合并重癥肺部感染的臨床療效、對血氣參數的改善作用、病原菌清除效果均較好，亞安全性均較高。

亞胺培南西司他丁鈉；美羅培南；重癥肺部感染；急性白血?。涣＜毎麥p少期；療效；安全性

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）符合《中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療指南（2016年版）》診斷標準[4]。（2）年齡為18～65歲。（3）中性粒細胞＜2.0×109L－1。（4）符合重癥肺部感染診斷標準——①意識障礙；②呼吸頻率＞30次/min；③ 血 氧 分 壓 [p（O2）]＜60 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），氧合指數[p（O2）/FiO2]＜300，需行機械通氣；④收縮壓＜90 mmHg，舒張壓＜60 mmHg；⑤胸片示雙側或多肺葉受累，或入院48 h內病變擴大50%及以上；⑥尿量＜20 mL/h或＜80 mL/4 h，或急性腎功能衰竭需要透析治療；⑦醫院內獲得性肺炎（HAP）中晚發性（入院＞5 d、機械通氣＞4 d）或存在高危因素[5]。

排除標準：（1）對碳青酶烯類抗菌藥物過敏者；（2）治療前48 h內接受抗菌藥物治療者；（3）合并肺結核和活動性肺惡性病變者；（4）嚴重的肝、腎功能異常者；（5）合并精神疾病或無法配合完成全部治療者；（6）妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 研究對象

本研究為前瞻性研究。選取2015年7月－2016年7月儋州市人民醫院收治的急性白血病粒細胞減少期合并重癥肺部感染患者64例作為研究對象，按照入院順序號，單數為試驗組，雙數為對照組，各32例。其中，試驗組患者男性13例，女性19例；平均年齡（45.81±4.72）歲；中性粒細胞計數＜0.11×109L－1的15例，0.11×109L－1～0.39×109L－1的11例，＞0.39×109L－1的6例；檢出假單胞菌7株，腸桿菌7株，克雷伯菌8株，葡萄球菌4株，不動桿菌5株，鏈球菌3株，腸球菌6株，其他革蘭氏陰性桿菌4株。對照組患者男性15例，女性17例；平均年齡（48.10±5.41）歲；中性粒細胞計數＜0.11×109L－1的17例，0.11×109L－1～0.39×109L－1的10例，＞0.39×109L－1的5例；檢出假單胞菌6株，腸桿菌11株，克雷伯菌7株，葡萄球菌6株，不動桿菌7株，鏈球菌4株，腸球菌2株，其他革蘭氏陰性桿菌1株。兩組患者上述一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準，患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

兩組患者均給予心電監護和吸氧。對照組患者給予注射用美羅培南[深圳市海濱制藥有限公司，批準文號：國藥準字 H20067906，規格：1.0 g（以 C17H25N3O5S計）]1 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL，ivgtt（約30 min），q8 h。試驗組患者給予注射用亞胺培南西司他丁鈉（山東新時代藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20093435，規格：1.0 g（C12H17N3O4S 0.5 g和C16H26N2O5S 0.5 g）]1 g+0.9%氯化鈉注射液 100 mL，ivgtt（約 30 min），q12 h。兩組患者均治療14 d。

1.4 觀察指標及療效判定標準

（1）觀察兩組患者臨床療效[6]——痊愈：癥狀、體征、實驗室檢查和細菌檢查均完全恢復正常；顯效：病情明顯好轉，但上述4項指標中仍有1項未恢復正常；好轉：病情有所好轉，但上述4項指標中超過2項未恢復正常；無效：用藥72 h后病情無好轉或加重。總有效＝痊愈+顯效+好轉。（2）觀察兩組患者血氣參數{血氧分壓[p（O2）]、血二氧化碳分壓[p（CO2）]、血氧飽和度（SaO2）}水平。采用雷度米特ABL800 FLEX血氣分析儀[雷度米特醫療設備（上海）有限公司]測量。（3）觀察兩組患者治療前后病原菌檢出情況。采集兩組患者治療前后咽拭子、血和尿標本并作病原菌培養。清除為未見致病菌生長；未清除為仍見致病菌[5]。（4）記錄兩組患者治療過程中不良反應的發生情況。

1.5 統計學方法

應用SPSS 17.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料和等級資料均以例數或率表示，前者采用χ2檢驗，后者采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

試驗組患者的臨床總有效率（78.13%）高于對照組（71.88%），但差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n＝32，例（%%）]Tab 1 Comparison of clinical efficacies between 2 groups[n＝32，case（%%）]

2.2 兩組患者治療前后血氣參數水平比較

治療前，兩組患者p（O2）、p（CO2）和SaO2等血氣參數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者p（O2）和SaO2水平均明顯升高，p（CO2）水平明顯降低，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后血氣參數水平比較（±s，n＝32）Tab 2 Comparison of the levels of blood gas parameters between 2 groups before and after treatment（±s，n＝32）

表2 兩組患者治療前后血氣參數水平比較（±s，n＝32）Tab 2 Comparison of the levels of blood gas parameters between 2 groups before and after treatment（±s，n＝32）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

SaO2，%88．22±2．54 92．51±2．75＊87．86±2．82 94．75±3．11＊組別對照組試驗組時期治療前治療后治療前治療后p（O2），mmHg 45．31±7．13 74．82±8．20＊44．82±6．14 76．40±7．55＊p（CO2），mmHg 54．33±8．26 40．20±8．51＊53．74±9．42 41．80±7．62＊

2.3 兩組患者治療前后病原菌檢出情況比較

治療前，兩組患者病原菌檢出株數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者病原菌檢出株數均明顯減少，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。試驗組患者病原菌清除27例（清除率為84.38%），多于對照組的26例（清除率為81.25%），但差異無統計學意義（P＞0.05）。

表3 兩組患者治療前后病原菌檢出情況比較（n＝32，株）Tab 3 Comparison of pathogens detection between 2 groups before and after treatment（n＝32，strain）

2.4 不良反應

試驗組患者的總不良反應發生率（9.38%）明顯低于對照組（15.63%），差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 兩組患者不良反應發生情況比較[n＝32，例（%%）]Tab 4 Comparison of the occurrence of ADR between 2 groups[n＝32，case（%%）]

3 討論

急性白血病是以貧血、繼發感染、出血和肝脾淋巴結腫大等為臨床表現的惡性疾病，其臨床治療方法有化療、造血干細胞移植、細胞免疫治療和細胞生物治療等，化療為其最常用的治療方法[7-8]。然而，由于急性白血病患者的免疫力較差，化療過程中極易合并感染，特別是在中性粒細胞減少期，患者感染率高且感染程度嚴重，若不能及時、有效控制，患者的病情會迅速惡化，甚至死亡[9]。因此，正確選擇和應用抗菌藥物來控制急性白血病粒細胞減少期合并重癥肺部感染患者的感染顯得尤為重要。

隨著抗菌藥物的廣泛應用，細菌的耐藥性不斷增加，給臨床抗感染治療帶來新的挑戰。亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南作為臨床常用的抗菌藥物，臨床也將其用于治療重癥感染[9-10]。美羅培南為第2代碳青霉烯類抗菌藥物，通過干擾細菌細胞壁的合成起到殺菌作用，抗菌譜廣，抗菌活性強，對革蘭氏陰性和陽性需氧菌、厭氧菌均有良好的抗菌作用[11]。亞胺培南西司他丁鈉是第一個碳青霉烯類β-內酰胺類抗菌藥物，其獨特的結構特點使其具有廣譜的抗菌活性和快速穿透細胞外膜的能力，與其他β-內酰胺類抗菌藥物罕見交叉耐藥現象，對多種細菌感染、需氧和厭氧菌的混合感染以及對多種抗菌藥物耐藥的病原體均有效[12]。

本研究結果顯示，給予亞胺培南西司他丁鈉的試驗組患者的臨床總有效率高于給予美羅培南的對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）；試驗組患者的總不良反應發生率明顯低于對照組，但差異亦無統計學意義（P＞0.05）?？梢?，亞胺培南西司他丁鈉對急性白血病粒細胞減少期合并重癥肺部感染患者的臨床療效與美羅培南相近，且安全性均較高，這一結論與方冬香等[13]的研究基本一致。

本研究還發現，亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南對大部分革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均保持較高的細菌清除率，這與段麗娟等[14]的研究結果相似。對兩組患者病原菌清除率的比較顯示，兩組患者的病原菌清除率相近，其可能原因為亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南均能夠和青霉素結合蛋白充分結合，影響細菌細胞壁的形成，從而起到殺菌和抑菌作用；另一方面，可能由于亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南均能夠通過D2通道以外的多種通道進入細菌內部，對部分D2通道缺失病原菌的清除效果較好[15]。p（CO2）、p（O2）和SaO2等血氣參數為臨床判斷機體是否存在酸堿平衡失調和缺氧程度的檢驗指標[13]。本研究結果顯示，兩組患者治療后的血氣參數水平均明顯改善，但兩組患者間差異無統計學意義，可見亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南對重癥肺部感染患者的血氣參數均有改善作用。但是，王凱[16]的研究比較了美羅培南和亞胺培南西司他丁鈉治療急性白血病合并重癥肺部感染的臨床療效，結果顯示美羅培南的療效更佳。因此，亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南針對不同疾病的療效比較尚有待開展更大樣本的進一步研究。

綜上所述，亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南治療急性白血病減少期合并重癥肺部感染的臨床療效、對血氣參數的改善作用、病原菌清除效果均較好，安全性均較高。但本研究納入樣本量有限，其確切療效還需多中心、大樣本臨床試驗予以驗證。

[1]趙鈺，徐昕，蔡潁，等.急性白血病合并醫院感染的危險因素及預防措施分析[J].解放軍醫學雜志，2014，39（11）：928-929.

[2]許守明.ICU患者肺部感染的國內臨床研究現狀[J].中國臨床研究，2015，28（2）：265-267.

[3]王選錠.重癥肺部感染初始經驗性抗菌治療策略思考[J].中華急診醫學雜志，2011，20（3）：229-231.

[4]中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會，中華醫學會血液學分會白血病淋巴瘤學組.中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療指南：2016年版[J].中華血液學雜志，2016，37（10）：837-845.

[5]朱同剛.院內獲得性肺炎的病原學和重癥標準[J].國外醫學：老年醫學分冊，1997，18（4）：187-188.

[6]《抗菌藥物臨床應用指導原則》修訂工作組.抗菌藥物臨床應用指導原則：2015年版[M].北京：人民衛生出版社，2015：72-74.

[7]呼艷瑛，葛繁梅.成人急性淋巴細胞白血病的治療進展[J].實用腫瘤雜志，2014，29（6）：591-594.

[8]賽音其木格.成人急性淋巴細胞白血病治療進展[J].內蒙古醫學雜志，2013，45（8）：946-948.

[9]賈天野，湯一葦，孫強正，等.碳青霉烯類抗生素耐藥菌的治療選擇[J].傳染病信息，2014，27（5）：315-318.

[10]劉濤，臧遠勝，修清玉.碳青霉烯類抗生素研究進展[J].中國新藥與臨床雜志，2013，32（12）：927-931.

[11]潘鵬玉，甄健存.美羅培南在國內外臨床指南中的推薦[J].臨床合理用藥雜志，2015，8（8）：180-181.

[12]董玲芳，張偉，王文義，等.亞胺培南在重癥感染患者體內的藥物動力學研究[J].中華實用診斷與治療雜志，2014，28（1）：5-7.

[13]方冬香，屈品均，陳玉娟.亞胺培南與美羅培南對重癥感染患者的臨床療效及血清CRP、PCT的影響比較[J].中國生化藥物雜志，2016，36（5）：90-93.

[14]段麗娟，楊如玉，李超.98例急性白血病患者感染病原體分離情況[J].現代預防醫學，2014，41（22）：4156-4157.

[15]O'Daniel PI，Peng Z，Pi H，et al.Discovery of a new class of non-β-lactam inhibitors of penicillin-binding proteins with Gram-positive antibacterial activity[J].J Am Chem Soc，2014，136（9）：3664-3672.

[16]王凱.美羅培南治療急性白血病合并重癥肺部感染臨床效果觀察[J].中國實用醫藥，2016，11（13）：140-141.

Comparison of the Effect of Imipenem and Cilastatin Sodium and Meropenem in the Treatment of Acute Leukemia Granulocytopenic Phase Combined with Severe Lung Infection

CHEN Shanshan1，WANG Min2，TAN Demin3，CAI Shuimiao1（1.Dept.of Pharmacy，Danzhou People's Hospital，Hainan Danzhou 571700，China；2.Dept.of Pharmacy，Hainan Provincial People's Hospital，Haikou 570100，China；3.ICU，Danzhou People's Hospital，Hainan Danzhou 571700，China）

OBJECTIVE：To compare the clinical efficacy and safety of imipenem and cislastatin sodium and meropenem in the treatment of acute leukemia granulocytopenic phase combined with severe lung infection.METHODS：A total of 64 patients with acute leukemia granulocytopenic phase combined with severe lung infection were selected from our hospital during Jul.2015-Jul.2016 as study objects.They were divided into trial group（odd number）and control group（even number）according to admission order，with 32 cases in each group.Control group was given Meropenem for injection 1 g+0.9%Sodium chloride injection 100 mL，ivgtt（about 30 min），q8 h.Trial group was given Imipenem and cislastatin sodium for injection 1 g+0.9%Sodium chloride injection 100 mL，ivgtt（about 30 min），q12 h.Both groups were treated for 14 d.Clinical efficacies as well as blood gas parameters[p（O2），p（CO2），SaO2]and pathogenic clearance were observed in 2 groups，and the occurrence of ADR was recorded.RESULTS：The total response rate of trial group（78.13%）was significantly higher than that of control group（71.88%），with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in blood gas parameters or the number of detected pathogenic strains between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，the levels ofp（O2）and SaO2in 2 groups were increased significantly，while the level ofp（CO2）was decreased significantly；there was statistical significance compared to before treatment（P＞0.05）.There were 27 cases of pathogenic clearance in trial group（clearance rate of 84.38%），which was significantly more than control group（26 cases，clearance rate of 81.25%），without statistical significance（P＞0.05）.The incidence of ADR in trial group（9.38%）was significantly lower than control group（15.63%），without statistical significance（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Imipenem and cislastatin sodium and meropenem show good clinical efficacy for acute leukemia granulocytopenic phase combined with severe lung infection，blood gas parameters improvement and pathogenic clearance effect，both of them have good safety.

Imipenem and cislastatin sodium；Meropenem；Severe lung infection；Acute leukemia；Granulocytopenic phase；Therapeutic efficacy；Safety急性白血病是造血干細胞的惡性克隆性疾病，由于成熟粒細胞減少或缺乏和細胞免疫功能減退等原因導致各種感染，其中以細菌引起的肺部感染最為常見，如感染不能及時、有效控制，極易發展為重癥肺部感染[1-2]。目前，急性白血病粒細胞減少期合并重癥肺部感染的臨床治療首選廣譜、強力抗菌藥物，但由于初始經驗性治療方案不合理，其病死率較高[3]。正確、合理地選擇和應用抗菌藥物是有效控制重癥肺部感染和降低其病死率的關鍵。亞胺培南和美羅培南是臨床最常用的碳青霉烯類抗菌藥物，其抗菌譜基本相似，具有超廣譜的抗菌活性，對重癥肺部感染的臨床療效顯著，但其在急性白血病粒細胞減少期合并重癥肺部感染中的研究較少。鑒于此，本研究比較了亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南治療急性白血病粒細胞減少期合并重癥肺部感染的臨床療效及安全性，現報道如下。

R557+.1；R563

A

1001-0408（2017）26-3684-04

2016-10-12

2017-04-27）（編輯：陶婷婷）

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.26.24

＊主管藥師。研究方向：臨床藥學。電話：0898-23312330。E-mail：1106826651@qq.com

#通信作者：主治醫師。研究方向：重癥醫學。電話：0898-23332753。E-mail：Nknd2016@163.com