血清膽紅素水平與2型糖尿病腎病腎衰竭患者左室舒張功能的相關性

方云云，羅霞，徐燕，郭寧，呂美珍，孫云松

(1山東青島市海慈醫療集團，山東青島266033；2日照市中醫醫院)

血清膽紅素水平與2型糖尿病腎病腎衰竭患者左室舒張功能的相關性

方云云1，羅霞1，徐燕1，郭寧2，呂美珍1，孫云松1

(1山東青島市海慈醫療集團，山東青島266033；2日照市中醫醫院)

目的探討血清膽紅素水平與2型糖尿病腎病(DKD)腎衰竭患者左室舒張功能的關系。方法選擇2型DKD腎衰竭患者103例(觀察組)，根據尿白蛋白/肌酐比值水平，患者分為正常白蛋白尿組(NA組)34例、微量白蛋白尿組(MA組)39例和大量蛋白尿組(OA組)30例；依據左心室舒張功能不全(LVDD)的診斷標準，患者分為LVDD組43例和非LVDD組60例。選擇健康志愿者58例為對照組。采用全自動生化分析儀檢測各組血清總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)和間接膽紅素(IBIL)水平，采用彩色多普勒超聲診斷儀檢測左室質量指數(LVMI)、舒張末期室間隔厚度(IVST)、左心室后壁厚度(LVPWT)、左室舒張末內徑(LVEDD)、左室射血分數(LVEF)及左室舒張末容積(LVEDV)、舒張早期最大血流速度E峰/舒張晚期A峰(E/A)，分析血清TBIL、DBIL和IBIL水平與左室舒張功能的相關性。結果與對照組相比，觀察組血清TBIL、DBIL和IBIL水平均明顯下降(P均<0.05)；與NA組相比， MA組和OA組血清膽紅素水平均降低，同時OA組血清膽紅素水平低于MA組(P均<0.05)；LVDD組膽紅素水平明顯低于非LVDD組(P均<0.05)。觀察組患者的LVMI、LVPWT、LVEDD及IVST水平明顯高于對照組(P均<0.05)，而LVEF、LVEDV及E/A水平顯著低于對照組(P均<0.05)。DKD患者血清中TBIL水平與IVST、LVEF及E/A呈負相關(r分別為-0.708、-0.716、-0.703，P均<0.05)，與LVMI、LVPWT、LVEDD呈正相關(r分別為0.727、0.729、0.732,P均<0.05)；血清DBIL水平與IVST及E/A呈負相關(r分別為-0.721、-0.719，P均<0.05)，與LVMI及LVPWT呈正相關(r分別為0.706、0.698，P均<0.05)；血清IBIL水平與IVST、LVEF及E/A呈負相關(r分別為-0.705、-0.702、-0.651，P均<0.05)，與LVMI、LVPWT及LVEDD呈正相關(r分別為0.713、0.719、0.723，P均<0.05)。結論血清膽紅素水平可以用于反映2型DKD腎衰竭患者的疾病狀態，并且與左室舒張功能密切相關。

糖尿病腎病；腎衰竭；膽紅素；左室舒張功能；相關性分析

Abstract:ObjectiveTo investigate the relationship between serum bilirubin level and left ventricular diastolic function in patients with type 2 diabetic nephropathy (DKD) combined with renal failure.MethodsTotally 103 cases of patients with type 2 DKD and renal failure were selected as the observation group. According to the level of urinary albumin/creatinine ratio (UACR), the patients were divided into the normal albuminuria group (NA group,n=34), microalbuminuria group (MA group,n=39) and macroalbuminuria group (OA group,n=30). On the basis of diagnostic criteria of left ventricular diastolic dysfunction (LVDD), patients were divided into patients with LVDD (LVDD group,n=43) and patients without LVDD (non-LVDD group,n=60). In addition, 58 cases of health volunteers were taken as the control group. The levels of serum total bilirubin (TBIL), direct bilirubin (DBIL), and indirect bilirubin (IBIL) in each group were analyzed by Automatic biochemical analyzer. Meanwhile, the left ventricular mass index (LVMI), end-diastolic ventricular septal thickness (IVST), left ventricular posterior wall thickness (LVPWT), left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD), left ventricular ejection fraction (LVEF), and left ventricular end-diastolic volume (LVEDV), and early diastolic blood flow velocity E peak/diastolic late A peak (E/A) were measured by color Doppler ultrasonography. Then , we analyzed the correlation between serum TBIL, DBIL, IBIL levels and left ventricular diastolic function.ResultsCompared with the control group, the levels of serum TBIL, DBIL and IBIL of the observation group significantly decreased (allP<0.05). Compared with the NA group, the levels of serum bilirubin of MA group and OA group were significantly lower (P<0.05), the level of serum bilirubin in the OA group was lower than that of the MA group (allP<0.05), and the level of serum bilirubin in the LVDD group was lower than that of the non-LVDD group (P<0.05).The levels of LVMI, LVPWT, LVEDD and IVST of the observation group were significantly higher than those of the control group (allP<0.05), while the levels of LVEF, LVEDV and E/A were significantly lower than those of the control group (all P<0.05). The serum TBIL level was negatively correlated with IVST, LVEF and E/A of patients with DKD (r=-0.708,-0.716,-0.703, respectively; allP<0.05), and was positively correlated with LVMI, LVPWT, and LVEDD (r=0.727, 0.729,0.732, respectively; allP<0.05). Serum DBIL level was negatively correlated with IVST and E/A (r=-0.721,-0.719; bothP<0.05), and was positively correlated with LVMI and LVPWT (r=0.706,0.698; bothP<0.05). Serum IBIL level was negatively correlated with IVST, LVEF and E/A (r=-0.705,-0.702,-0.651, respectively; allP<0.05), and was positively correlated with LVMI, LVPWT and LVEDD (r=0.713,0.719,0.723, respectively; allP<0.05).ConclusionThe level of serum bilirubin could reflect the state of disease in type 2 DKD patients with renal failure, which is closely related to left ventricular diastolic function.

Keywords: diabetic nephropathy; renal failure; bilirubin; left ventricular diastolic function; correlation analysis

2型糖尿病腎病(DKD)是由糖尿病誘發的腎小球硬化，作為2型糖尿病微血管病變的并發癥之一，成為慢性腎臟疾病發生的重要病因[1]。DKD的發病率約為25%，最終導致終末期腎衰竭[2]。DKD患者預后效果差，臨床上有多種指標可以用于診斷和治療，但是效果并不令人滿意，因此尋找準確有效的檢測方法具有重要作用[3]。氧化應激是導致DKD發病的關鍵原因之一，膽紅素作為一種內源性抗氧化劑，能夠有效對抗機體的氧化應激反應[4,5]。心血管疾病是導致DKD患者出現腎衰竭的主要原因，同時DKD患者心臟微循環出現障礙隱匿，導致心源性猝死[6]。正常濃度的膽紅素具有心血管保護作用，膽紅素水平下降是導致心血管疾病的危險因素之一[7]，另外，膽紅素不僅對于心血管有益，而且能夠保護腎臟功能[3]。本研究通過檢測血清膽紅素在DKD腎衰竭患者中的水平和左室舒張功能的相關指標，為臨床預測和治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年3月～2017年1月山東青島市海慈醫療集團收治的2型DKD腎衰竭患者103例(觀察組)，男63例、女40例，年齡35～68(50.52±3.17)歲，體質量指數19.24～22.38(20.52±1.08)kg/m2。根據尿白蛋白/肌酐比值(UACR)水平，將患者分為正常白蛋白尿組(NA組，UACR<3.0 mg/mmol)34例、微量白蛋白尿組(MA組，3.0 mg/mmol≤UACR<30.0 mg/mmol)39例和大量蛋白尿組(OA組，UACR≥30.0 mg/mmol)30例；依據左心室舒張功能不全(LVDD)的診斷標準[7]，將患者分為LVDD組43例和非LVDD組60例。2型DKD的診斷標準參考中華醫學會糖尿病學分會于2010年頒布的《中國2型糖尿病防治指南(2010年版)》[8]。納入標準：①符合診斷標準，且年齡>18歲；②患者資料完整且依從性高；③經患者及家屬同意并簽署知情同意書。排除標準：①1型糖尿病患者；②合并患有肝、腎等重大臟器病變患者；③患有心臟病史患者，如冠心病、肥厚性心肌病等；④合并患有腫瘤及其他慢性疾病患者；⑤入組前兩周內使用任何影響膽紅素代謝的藥物。另選擇同期于該醫療機構進行體檢的健康志愿者58例(對照組)，男35例、女23例，年齡34～70(50.39±3.03)歲，體質量指數19.15～22.10(20.31±1.13)kg/m2；其性別、年齡及體質量指數與觀察組比較差異無統計學意義(P均>0.05)。本研究所有過程均符合醫院醫學倫理委員會的相關規定。

1.2 血清膽紅素水平測定 所有受試者均于清晨空腹抽取肘靜脈血，置于無肝素鈉的采血管中，立即進行3 500 r/min離心10 min，分離上清液，置于-80 ℃冰箱中待測。應用Roche公司生產的7600全自動生化分析儀檢測血清中總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)和間接膽紅素(IBIL)。

1.3 心臟結構及功能檢查 采用飛利浦公司生產的Philips iE33彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率設置為3～7 MHz；患者取左側臥位，從胸骨旁左心室長軸切面進行觀察。觀察數據主要包括左室質量指數(LVMI)、舒張末期室間隔厚度(IVST)、左心室后壁厚度(LVPWT)、左室舒張末內徑(LVEDD)、左室射血分數(LVEF)及左室舒張末容積(LVEDV)。然后從心尖四腔切面進行觀察，檢測二尖瓣瓣尖舒張早期最大血流速度E峰和舒張晚期A峰，計算舒張早期最大血流速度E峰/舒張晚期A峰(E/A)數值，連續測量三個心動周期，取平均值。

2 結果

2.1 觀察組及對照組血清膽紅素水平比較 觀察組血清中TBIL、DBIL和IBIL水平明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 觀察組及對照組血清膽紅素水平比較

注：與對照組相比，*P<0.05。

2.2 觀察組及對照組心臟結構及功能比較 觀察組患者的LVMI、LVPWT、LVEDD及IVST水平明顯高于對照組，而LVEF、LVEDV及E/A水平顯著低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 觀察組及對照組心臟結構及功能比較

注：與對照組相比，*P<0.05。

2.3 UACR不同水平患者血清膽紅素水平比較 UACR不同水平患者血清膽紅素水平差異具有統計學意義(P均<0.05)。見表3。

表3 UACR不同水平患者血清膽紅素水平比較

注：與NA組相比，bP<0.05；與MA組相比，cP<0.05。

2.4 LVDD和非LVDD患者血清膽紅素水平比較 LVDD和非LVDD患者血清中膽紅素水平差異具有統計學意義(P均<0.05)。見表4。

表4 LVDD和非LVDD患者血清膽紅素水平比較

注：與非LVDD組相比，bP<0.05。

2.5 DKD患者血清膽紅素水平與左室舒張功能的相關性 Pearson相關性分析結果中，DKD患者血清中TBIL水平與IVST、LVEF及E/A呈負相關(r分別為-0.708、-0.716、-0.703，P均<0.05)，與LVMI、LVPWT、LVEDD呈正相關(r分別為0.727、0.729、0.732，P均<0.05)，而與LVEDV無相關性(r=0.271，P>0.05)；血清中DBIL水平與IVST及E/A呈負相關(r分別為-0.721、-0.719，P均<0.05)，與LVMI及LVPWT呈正相關(r分別為0.706、0.698，P均<0.05)，而與LVEDD、LVEF及LVEDV無相關性(r=0.222、0.215、0.231，P均>0.05)；血清中IBIL水平與IVST、LVEF及E/A呈負相關(r分別為-0.705、-0.702、-0.651，P均<0.05)，與LVMI、LVPWT及LVEDD呈正相關(r分別為0.713、0.719、0.723，P均<0.05)，與LVEDV無相關性(r=0.276，P>0.05)。

3 討論

目前，DKD誘發的腎衰竭已經成為嚴重的公共衛生問題[8，9]。機體處于高糖環境下，線粒體中的氧自由基生成量升高，通過蛋白激酶C、多元醇途徑、氨基己糖途徑和糖基化終末產物途徑誘發糖尿病并發癥。除此之外，機體處于高糖狀態時，糖代謝發生紊亂，腎臟組織中氧自由基的生成量上調，近端小管細胞的線粒體中超氧化物生成量升高；與之對應的抗氧化物質含量下降，損傷腎臟的相關細胞，改變其血流動力學，調節細胞外基質蛋白的代謝過程，破壞腎小球基底膜的完整性，增加細胞外基質的合成量，加速基質重構，參與DKD的發展[10]。

Riphagen等[11]研究發現，維持適當的血清膽紅素水平能夠預防DKD患者腎臟病變的發展。膽紅素是由血紅素代謝產生的膽色素，具有毒性，衰老的紅細胞發生裂解，血紅蛋白釋放，與白蛋白絡合生成IBIL， IBIL進入肝臟后，與葡萄糖醛酸絡合為DBIL[1,4]。機體的抗氧化系統分為酶類抗氧化劑和非酶類抗氧化劑，膽紅素作為非酶類氧化劑之一[1]，自身結構具有共軛雙鍵，是一種天然的抗氧化物，能夠保護心血管平滑肌及血管內皮系統，在一定程度上保護機體，延緩DKD的發展[3]。膽紅素一直以來作為肝膽疾病的診斷依據，近年來其抗氧化作用逐漸引起臨床醫生的關注。生理濃度的膽紅素具有抗氧化、免疫調節及抗炎等作用，同時還能夠影響維生素C和維生素E的抗氧化能力，能夠保護心血管系統功能[4]。本研究發現，觀察組患者血清中膽紅素水平均明顯低于對照組，提示DKD腎衰竭患者血清中膽紅素水平異常。同時對不同程度UACR的DKD患者血清中膽紅素水平進行檢測結果表明， NA組、MA組和OA組患者隨著UAER水平的升高，患者血清中膽紅素水平逐漸下降。另外，LVDD患者血清中膽紅素水平明顯低于非LVDD組患者，提示血清膽紅素對于心臟具有保護作用。在對受試者左心功能研究中發現，與健康志愿者相比，2型糖尿病腎病腎衰竭患者的LVMI、LVPWT、LVEDD及IVST水平明顯升高，而LVEF、LVEDV及E/A水平顯著下降，表明2型糖尿病腎病腎衰竭患者左心室舒張功能異常。Pearson相關性分析顯示，DKD患者血清中膽紅素水平與左室舒張功能密切相關。由此表明血清膽紅素能夠通過改變左室舒張功能相關指標來阻礙心肌重構，發揮保護心臟的作用。膽紅素對于心肌的保護機制為血紅素氧合酶/一氧化碳-膽紅素學說。血紅素氧合酶能夠限制血紅素的分解代謝速度，血紅素分解為一氧化碳、膽紅素和鐵，血紅素氧合酶/一氧化碳-膽紅素可以調節心血管系統功能[12,13]，另外，膽紅素能夠通過抑制氧自由基的生成量和穩定線粒體細胞膜的穩定程度而發揮抗凋亡作用，起保護心肌的功能[14,15]。膽紅素影響左心室舒張功能主要是通過以下途徑發揮作用[9]：①抑制心肌肥厚，下調左心室順應性，膽紅素清除氧自由基，抑制補體活性，保護細胞免受炎性損傷；②阻滯動脈粥樣硬化，降低脈壓從而保障左心室舒張功能的正常；③游離膽紅素能夠有效降低低密度脂蛋白被氧化的程度，從而改善血管內皮細胞的舒張功能，保護血管內皮細胞結構的完整性；④膽紅素可以加速膽固醇的溶解，下調炎癥因子的分泌量，阻止動脈粥樣硬化形成的過程。

綜上所述，DKD腎衰竭患者血清膽紅素水平能夠反映腎功能的發展狀態，準確預測左心室舒張功能異常。

[1] 高珊,張艷,李輝,等.血清直接膽紅素與2型糖尿病腎病的相關性分析[J].河北醫藥,2016,38(5):669-671.

[2] Liu ZH. Nephrology in china[J]. Nat Rev Nephrol, 2013,9(9):523-528.

[3] 張玲明,圈啟芳.血清膽紅素與糖尿病腎病的關系[J].糖尿病新世界,2016,19(22):130-133.

[4] 韋翔,葛平,陶慧,等.2型糖尿病腎病患者血D-二聚體及膽紅素水平的變化及意義[J].臨床輸血與檢驗,2015,17(6):492-495.

[5] Singh A, Ramnath RD, Foster RR, et al. Reactive oxygen species modulate the barrier function of the human glomerular endothelial glycocalyx[J]. PLoS One, 2013,8(2):e55852.

[6] 于偉紅,許毛峰.糖尿病腎病患者心臟舒張功能的分析[J].中國現代藥物應用,2013,7(11):70.

[7] 周媧,胡文杰,李培芳,等.糖尿病腎病腎功能衰竭患者血清膽紅素與左室舒張功能的關系[J].廣東醫學,2017,38(1):115-117.

[8] 中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南(2010年版)[J].中國糖尿病雜志,2012,20(1):1-37

[9] 周媧,晏慧蘭,薛勤,等.糖尿病腎病患者血清膽紅素與頸動脈粥樣硬化的關系[J].中國中西醫結合腎病雜志,2015,16(7):601-603.

[10] Hristovski Z, Projevska-Donegati D, Georgievska-Ismail L. Echocardiographic predictors of chronotropic incompetence to exercise in patients with heart failure with preserved ejection fraction[J]. Pril (Makedon Akad Nauk Umet Odd Med Nauki), 2014,35(2):137-145.

[11] Riphagen IJ, Deetman PE, Bakker SJ, et al. Bilirubin and progression of nephropathy in type 2 diabetes: a post hoc analysis of RENAAL with independent replication in IDNT[J].Diabetes, 2014,63(8):2845-2853.

[12] 薛盛龍,陳紹奉,陳明華,等.高血壓合并左室射血分數正常心力衰竭患者的E/E′比值與血漿腦鈉肽水平的相關性研究[J].現代實用醫學,2013,25(4):392-393.

[13] 姚海木,沈德良,趙曉燕,等.血清總膽紅素對心絞痛患者經皮冠狀動脈介入治療后的預后價值研究[J].中國全科醫學,2015,18(4):408-412.

[14] 宋思捷,朱葉芳,黨姍姍,等.反式激活蛋白-NEMO結合域抑制核因子-κB活化在膽紅素誘導大鼠海馬神經元凋亡中的作用[J].南方醫科大學學報,2013,33(2):172-176.

[15] 袁博,任暉,鞏潔,等.射血分數正常的心力衰竭患者血清膽紅素水平與舒張功能不全的相關性研究[J].疑難病雜志,2015,14(10):1003-1006.

Correlation analysis between serum bilirubin level and left ventricular diastolic function in type 2 diabetic nephropathy patients with renal failure

FANGYunyun1,LUOXia,XUYan,GUONing,LYUMeizhen,SUNYunsong

(1QingdaoHiserMedicalGroup,Qingdao266033,China)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.33.005

R692.5

A

1002-266X(2017)33-0016-04

山東省自然科學基金項目(2016ZRB14388)。

方云云(1975-)，女，本科，主要研究方向為糖尿病腎病干預。E-mail：fangyunyun0502@sina.com

孫云松(1974-)，男，副主任醫師，博士，主要研究方向為腎臟病診療。E-mail：sunyunsong_9992@163.com

2017-05-02)