鄭州市2015年輕、重癥手足口病患兒的臨床體征、實驗室指標動態分析*

朱杰輝，段廣才，郗園林，張榮光，晉樂飛，張 超，黨德建

鄭州大學公共衛生學院流行病學教研室 鄭州 450001

鄭州市2015年輕、重癥手足口病患兒的臨床體征、實驗室指標動態分析*

朱杰輝，段廣才#，郗園林，張榮光，晉樂飛，張 超，黨德建

鄭州大學公共衛生學院流行病學教研室 鄭州 450001

手足口病；實驗室指標；影響因素

目的：探討輕、重癥手足口病患兒實驗室指標隨時間的動態變化及重癥化結局的影響因素。方法采用問卷調查收集187例手足口病患兒的基本情況和實驗室指標，將患兒分為輕癥組和重癥組，實驗室指標分為不同發病時間組，分析輕、重癥患兒的實驗室指標變化情況及重癥化結局影響因素。結果輕、重癥手足口病患兒的中性細胞比率、淋巴細胞比率、IgM、降鈣素原均隨時間動態變化(P<0.05)；中性粒細胞比率(OR=1.198，P=0.001)、淋巴細胞比率(OR=1.194，P=0.002)、白細胞個數(OR=0.916，P=0.024)、血清鈉離子(OR=0.690，P<0.001)是手足口病患兒重癥化結局的影響或預警實驗室指標。結論手足口病患兒病程中免疫水平處于動態變化，且影響重癥化結局。

手足口病是由多種腸道病毒引起的傳染病，常見于5歲以下兒童。大部分病例以發熱和手、足、口和臀等部位的皮疹或皰疹為主要特征[1]，少數患兒可出現無菌性腦膜炎、腦炎、急性弛緩性麻痹、神經源性肺水腫和心肌炎等，重癥患兒病情進展快，可導致死亡[2-4]，目前仍缺乏有效的抗病毒治療藥物和預防性疫苗。近年來，亞洲和太平洋地區都有手足口病的流行和暴發，每年有數以萬計的嬰兒和兒童被感染。而且，手足口病患兒病情進展迅速，其內在機制尚不明確，因此對手足口病重癥化進程的實驗室檢查缺乏有效特異的生物標志。同時，多數研究并未考慮檢驗標本的采樣時間，缺乏對手足口病病程進程中的實驗室指標隨時間動態變化的分析[5-6]，作者通過對輕、重癥手足口病患兒的實驗室指標進行分析，為臨床上對疾病動態監測及對癥治療提供依據。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2015年4月至7月鄭州市某兒童醫院住院資料比較詳細完整的手足口病患兒(共187例)為研究對象。手足口病患兒的納入標準參考衛生部頒發的《手足口病診療指南(2010年版)》,呈現典型手足口病臨床體征及癥狀且從檢驗標本中分離出可引起手足口病的腸道病毒，排除標準為未檢出腸道病毒或檢出腸道致病菌等其他感染性病原體。有腦炎、腦膜炎、急性弛緩性麻痹、心肺衰竭的為重癥病例，無上述癥狀但被診斷為手足口病的為輕癥病例。同時按照入院化驗時已經發病的天數將病例分為0、1、2、3、4 d發病組。

1.2調查內容及方法采用《手足口病住院患者個案調查表》，通過詢問187名手足口病患兒家屬及查閱醫學報告進行個案調查，調查內容包括個人一般信息、臨床體征以及實驗室檢查生化指標。

1.3統計學處理采用EpiData 3.1軟件錄入數據，運用SPSS 21.0進行分析。正態分布資料的均數比較采用t檢驗和方差分析，非正態分布資料的均數比較采用Kruskal-WallisH檢驗，率的比較采用χ2檢驗，多因素分析采用logistic回歸，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1手足口病患兒的基本情況見表1。

表1 輕、重癥手足口病患兒的一般情況比較

2.2輕癥組患兒不同發病天數實驗室指標的比較

單因素分析的實驗室指標包括體溫、脈搏、呼吸頻率、收縮壓、舒張壓、白細胞個數、白蛋白、球蛋白、中性粒細胞比率、淋巴細胞比率、直接膽紅素、間接膽紅素、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、堿性磷酸酶、谷氨酰基轉移酶、肌酸激酶和同工酶、乳酸脫氫酶、α-羥丁酸脫氫酶、尿素、肌酐、尿酸、鈉、鉀、氯、鈣、IgA、IgG、IgM和補體C3及C4。結果顯示，輕癥組患兒各發病天數分組組間的中性粒細胞比率、淋巴細胞比率、肌酐、尿酸、IgM、降鈣素原、谷氨酰基轉移酶、肌酸激酶差異有統計學意義(P<0.05)，見表2和3。

2.3重癥組患兒不同發病天數實驗室指標的比較

見表4、5。結果顯示，重癥組患兒各發病天數分組組間的白細胞個數、中性粒細胞比率、淋巴細胞比率、肌酸激酶同工酶、IgM、C反應蛋白和降鈣素原差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 輕癥組患兒不同發病天數實驗室指標的比較

表3 輕癥組患兒不同發病天數實驗室指標的比較

表4 重癥組患兒不同發病天數實驗室指標的比較

表5 重癥組患兒不同發病天數實驗室指標的比較

2.4手足口病患兒重癥化結局影響因素的多因素分析分類變量的賦值情況見表6。將年齡、性別、手足口病家族患病史和實驗室指標進行多個指標間的共線性診斷，其中中性粒細胞比率(TOL=0.032，VIF=31.577)、淋巴細胞細胞比率(TOL=0.032，VIF=30.831)存在嚴重共線性。為減弱共線性的影響，以年齡、性別、家族史、腸道病毒類型和實驗室指標為自變量，采用向前選擇的逐步選擇法進行logistic回歸分析。結果顯示，白細胞個數、中性粒細胞比率、淋巴細胞比率和鈉離子是影響手足口病患兒重癥化的因素，見表7。

表6 研究因素賦值情況

表7 手足口病患兒重癥化結局影響因素的logistic回歸分析結果

3 討論

手足口病雖然常表現為發熱和皮疹，但也可迅速發展為神經源性肺水腫、心肌炎、腦干腦炎等嚴重并發癥，臨床上常缺少對患兒實驗室指標隨發病時間變化的連續性動態檢測，也因此缺乏對相關實驗室指標的分析和研究，從而不能及時發現患兒重癥化進程的預警及指示因素。作者參考Duan等[7]報道的巢式系列病例對照研究，通過將患兒按照發病至入院檢驗的時間分為不同發病天數組，然后分別比較輕癥和重癥患兒不同發病天數組實驗室指標的變化，分析隨時間趨勢呈現動態變化的指標。結果發現，在輕癥和重癥患兒的中性粒細胞比率、淋巴細胞比率、IgM、降鈣素原水平均隨發病時間呈動態變化，提示手足口病患兒免疫力和炎癥水平在不斷變化。同時，白細胞個數和C反應蛋白的水平只在重癥手足口病患兒病程中呈現時間動態變化，凸顯了機體炎癥在手足口病重癥化進程中的重要作用。

輕、重癥手足口病患兒影響因素的多因素分析結果顯示，中性粒細胞比率、淋巴細胞比率是手足口病患兒重癥化結局的促進或預警指示因素。中性粒細胞作為機體內的炎癥細胞和吞噬細胞，可以釋放促炎因子參與炎癥反應過程。淋巴細胞包括T淋巴細胞和B淋巴細胞，分別在細胞免疫和體液免疫中發揮重要作用。目前認為細胞免疫在 HFMD 的免疫發病中起主要作用，感染產生的細胞因子水平與疾病嚴重程度有關[8]。有研究表明，EV71感染重癥患者會產生大量的細胞因子風暴：IL-6、TNF-α和IFN-γ在外周血清中表達上升[9];在并發腦炎和肺水腫的EV71患者體內的IFN-γ、IL-10和IL-13水平明顯升高[10]；同時，IL-6、IFN-β和IFN-γ在并發肺水腫的EV71患者腦脊液中表達量上升[11]。

相反，血清鈉離子、白細胞個數可能是手足口病患者重癥化的保護因素。血清鈉離子可參與維持血液的滲透壓，而且臨床上可應用高滲鹽水改善腦水腫引起的神經系統癥狀，韋蓉等[12]在研究高滲鹽水治療危重癥手足口病患兒應用中取得良好療效，說明血清鈉可作為預后較好的指標。白細胞個數雖然可能為手足口病患者重癥化的保護因素，但是重癥手足口病患者的白細胞個數在發病前期比發病后期明顯增高，說明參與了重癥化的進程。馮慧芬等[5]的研究表明，白細胞計數增多為重癥手足口病發生心肺衰竭的危險因素。研究結果不同的原因，一方面因為馮慧芬等[5]的研究對象更具體細化；另一方面白細胞作為血細胞的重要組成部分，包含粒細胞、淋巴細胞、單核細胞等，其總體變化不能反映出具體分類細胞的變化水平；這也提示在實驗室檢查中有必要進行詳細的細胞分類計數檢查，進一步闡明分類細胞的具體作用。

綜上所述，手足口病患兒呈動態變化的實驗指標主要為免疫和炎癥相關指標，提示了免疫和炎癥在手足口病病程中的病理意義。同時，重癥手足口病患兒的免疫細胞水平高，也提示了免疫損傷對重癥化結局的促進作用，因此建議在臨床上對手足口病患兒的動態監測和對癥治療應以免疫水平的變化為重點方向。

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(2016-11-25收稿 責任編輯趙秋民)

Dynamic analysis of clinical characters and laboratory indicators of mild and severe children with hand,foot and mouth disease of Zhengzhou, 2015

ZHUJiehui,DUANGuangcai,XIYuanlin,ZHANGRongguang,JINYuefei,ZHANGChao,DANGDejian

DepartmentofEpidemiology,CollegeofPublicHealth,ZhengzhouUniversity，Zhengzhou450001

hand,foot and mouth disease;laboratory indicator;influencing factor

Aim: To study dynamic changes of laboratory indicators of children with mild and severe hand,foot and mouth disease(HFMD) and influential factors of severe outcome. Methods: General information and laboratory indicators were collected from 187 HFMD patients by questionnaire. Patients were allocated into mild and severe groups and then further allocated into 5 groups according to the onset time. Then the changes of laboratory indicators of the patients and influential factors of severe outcome were analyzed. Results: Neutrophils and lymphocyte ratio,IgM and procalcitonin changed dynamically in HFMD patients(P<0.05);neutrophils(OR=1.198，P=0.001), lymphocyte ratio(OR=1.194，P=0.002),leukocyte count(OR=0.916，P=0.024), serum sodium(OR=0.690，P<0.001) might affect or reflect the severity of HFMD. Conclusion: The immune level changes dynamically in children with HFMD, which might affect the severe outcome of HFMD.

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.05.027

R181

*國家自然科學基金 81573205

#通信作者，男，1958年8月生，博士，教授，研究方向：分子流行病學，E-mail:gcduan@zzu.edu.cn