我院藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施中方案偏離的回顧性研究

劉金華，劉敏，劉雨村，段均，魯毅

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸科，重慶400016；2.四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院正畸科，成都 610041）

我院藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施中方案偏離的回顧性研究

劉金華1＊，劉敏2#，劉雨村1，段均1，魯毅1

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸科，重慶400016；2.四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院正畸科，成都 610041）

目的：研究藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施中方案偏離的影響要素，為提高藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量提供參考。方法：對(duì)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2010－2016年開(kāi)展的藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行質(zhì)量核查，對(duì)各年度方案偏離進(jìn)行回顧性研究并歸類分析，探討方案偏離的類別、例數(shù)，并比較國(guó)際與國(guó)內(nèi)試驗(yàn)項(xiàng)目以及是否有專職研究護(hù)士參與試驗(yàn)管理后方案偏離的差異，并提出改進(jìn)措施。結(jié)果：我院2010－2016年開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)27項(xiàng)涉及949例病案，方案偏離發(fā)生176例，占比18.55%；7年間方案偏離發(fā)生比例逐年降低。發(fā)生的方案偏離類別主要為觀察/評(píng)價(jià)記錄不全（30.11%）、檢查漏項(xiàng)/“超窗”（28.41%）、不良事件及合并用藥不當(dāng)（14.20%）和藥物管理存在疏漏（11.93%）；有專職研究護(hù)士參與的項(xiàng)目方案偏離發(fā)生比例低于沒(méi)有專職研究護(hù)士參與的項(xiàng)目（11.11%vs.28.67%，P＜0.01）；國(guó)際多中心項(xiàng)目方案偏離發(fā)生比例低于國(guó)內(nèi)項(xiàng)目（6.60%vs.28.84%，P＜0.01）。結(jié)論：建議應(yīng)有針對(duì)性地加強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)中的薄弱環(huán)節(jié)，如臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)建立臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)留存制度，電子數(shù)據(jù)及時(shí)異地備份等。此外，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)盡量配備各專業(yè)專職研究護(hù)士，學(xué)習(xí)和借鑒國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)項(xiàng)目試驗(yàn)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)、操作流程標(biāo)準(zhǔn)化及數(shù)據(jù)處理真實(shí)等做法，以切實(shí)減少方案偏離的發(fā)生，提高藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。

藥物臨床試驗(yàn)；方案偏離；例數(shù)；類別；專職研究護(hù)士；國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)

ABSTRACTOBJECTIVE：To study the influencing factors of protocol deviation in drug clinical trial implementation，and provide reference for improving the quality of drug clinical trial.METHODS：Quality verification was conducted for the drug clinical trial projects in the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University during 2010-2016，and protocol deviations in each year were retrospectively studied，classified and analyzed.Category，frequency，international and domestic pilot projects and the differences of protocol deviation after full-time research nurse participating in trail management were explored，and the measures were put forward.RESULTS：27 drug clinical trials were implemented in our hospital during 2010-2016，including 949 cases，176 cases with protocol deviation，accounting for 18.55%.Deviation protocol in drug clinical trial was decreased year by year for 7 years.The categories were mainly incompleteness of observation/records（30.11%），checking omission/“broaden the window”（28.41%），adverse drug events and improper combined medication（14.20%）and omission in drug management（11.93%）.The proportion of protocol deviation with full-time research nurse participated was lower than the projects without full-time research nurse（11.11%vs.28.67%，P＜0.01），and proportion of deviation protocol in international multi-center project was lower than the domestic projects（6.60%vs.28.84%，P＜0.01）.CONCLUSIONS：It is suggested to pointedly strengthen the weak links of drug clinical trial.For example，clinical trial institutions should establish the clinical trial data retention system，electronic data should be timely backed up in a different places，etc.Besides，clinical trial institutions should equip professional full-time research nurses as much as possible，learn the rigorous scientific experimental design，standard operational procedures and the authenticity of data processing from the international multi-center clinical trial projects to effectively reduce the incidence of deviation protocol and improve the quality of drug clinical trials.

KEYWORDSDrug clinical trial；Protocol deviation；Frequency；Category；Full-time research nurse；International multi-center clinical trial

藥物臨床試驗(yàn)必須遵循《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）原則、依從倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案，任何有意或無(wú)意偏離或違反GCP和試驗(yàn)方案的行為叫做方案偏離（Protocol deviation）或方案違背（Protocol violation）[1]。近年藥物研發(fā)全球化對(duì)我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量也提出了更高的標(biāo)準(zhǔn)和要求[2]。在臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)及組織實(shí)施過(guò)程中應(yīng)盡可能地考慮各種有可能影響試驗(yàn)的因素，并制訂標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，建立質(zhì)量控制和質(zhì)量保證體系，盡量避免及減少方案偏離的發(fā)生。但在試驗(yàn)執(zhí)行過(guò)程中，方案偏離往往不可避免。當(dāng)臨床試驗(yàn)出現(xiàn)大量方案偏離時(shí)，試驗(yàn)參與各方的利益會(huì)受到影響，試驗(yàn)的質(zhì)量可能下降，甚至影響整個(gè)臨床試驗(yàn)的結(jié)論，從而導(dǎo)致臨床試驗(yàn)的失敗[3]。本研究對(duì)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱我院）近年來(lái)開(kāi)展的藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行質(zhì)量核查，對(duì)各年度方案偏離進(jìn)行回顧性研究并歸類分析，探討方案偏離的類別、例數(shù)，比較國(guó)際與國(guó)內(nèi)試驗(yàn)項(xiàng)目以及是否有專職研究護(hù)士參與試驗(yàn)管理后方案偏離的差異，為以后開(kāi)展的藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目提供參考與借鑒，以更好地提高藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 資料收集與統(tǒng)計(jì)

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）117號(hào)文件要求對(duì)已開(kāi)展的藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行全面自查。我院根據(jù)總局關(guān)于發(fā)布藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)的公告（2015年第228號(hào)）所附《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)》，對(duì)我院2010－2016年開(kāi)展的藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目展開(kāi)質(zhì)量核查，對(duì)存在的方案偏離進(jìn)行回顧性研究并歸類分析。比較7年中藥物臨床試驗(yàn)方案偏離的總體發(fā)生率及類別；比較專職研究護(hù)士參與藥物臨床試驗(yàn)對(duì)方案偏離的影響；比較國(guó)際多中心藥物臨床試驗(yàn)與國(guó)內(nèi)藥物臨床試驗(yàn)發(fā)生方案偏離的差異，分析其影響要素。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。數(shù)據(jù)以頻次和率（%）表示，采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各年度方案偏離情況統(tǒng)計(jì)

對(duì)醫(yī)院近年來(lái)藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行質(zhì)量檢查，共檢查藥物臨床試驗(yàn)27項(xiàng)、病案949例，其中方案偏離176例，占比18.55%；隨著時(shí)間的推移，方案偏離數(shù)量呈逐年下降趨勢(shì)。檢查中2010－2016年方案偏離數(shù)量統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表1；方案偏離的類別及發(fā)生數(shù)量統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表2（表中，“超窗”指訪視日期未在方案規(guī)定的時(shí)間段）。

表1 2010－2016年方案偏離數(shù)量統(tǒng)計(jì)Tab 1 Statistics of protocol deviation number in 2010-2016

2.2 有無(wú)專職研究護(hù)士參與的試驗(yàn)方案偏離比較

有無(wú)專職研究護(hù)士參與的藥物臨床試驗(yàn)發(fā)生方案偏離的類別與數(shù)量比較見(jiàn)表3。

表2 方案偏離的類別及發(fā)生數(shù)量Tab 2 Category and number of cases of protocol deviation

表3 有無(wú)專職研究護(hù)士參與的臨床試驗(yàn)發(fā)生方案偏離的類別與數(shù)量比較Tab 3 Comparison of the category and frequency of protocol deviation with or without full-time research nurse participated

由表3可知，有專職護(hù)士參與的藥物臨床試驗(yàn)核查297例，沒(méi)有專職護(hù)士參與的藥物臨床試驗(yàn)核查286例，前者發(fā)生方案偏離的比例顯著低于后者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.3 國(guó)際與國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)方案偏離比較

將資料完整的106例國(guó)際多中心試驗(yàn)與104例國(guó)內(nèi)多中心試驗(yàn)比較（其余病例因資料不完整未納入統(tǒng)計(jì)），發(fā)生方案偏離的類別與數(shù)量比較結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 國(guó)際與國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)發(fā)生方案偏離類別與數(shù)量比較Tab 4 Comparisons of the category and frequency of protocol deviation in international and domestic clinical trial

結(jié)果，國(guó)際多中心試驗(yàn)發(fā)生方案偏離的比例顯著低于國(guó)內(nèi)多中心試驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

3 分析與討論

3.1 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量檢查中各年度方案偏離分析

由表1可知，2010－2016年藥物臨床試驗(yàn)出現(xiàn)方案偏離由42例下降至5例，呈現(xiàn)逐年下降的趨勢(shì)。分析原因，是緣于我院近年來(lái)經(jīng)過(guò)學(xué)習(xí)、借鑒及摸索，制定并實(shí)施了三級(jí)培訓(xùn)制度和三級(jí)質(zhì)控管理制度。三級(jí)培訓(xùn)制度即定期外派專業(yè)人員參加國(guó)家級(jí)GCP培訓(xùn)、定期在院內(nèi)及專業(yè)科室（即取得GCP資質(zhì)的科室）進(jìn)行GCP培訓(xùn)、在每一項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目開(kāi)展前及實(shí)施過(guò)程中對(duì)參加試驗(yàn)的研究者再次進(jìn)行GCP及方案培訓(xùn)。三級(jí)培訓(xùn)貫穿于整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中。三級(jí)質(zhì)控管理制度是指在臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中，建立的以主要研究者為主的一級(jí)質(zhì)控、以專業(yè)科室組長(zhǎng)為主的二級(jí)質(zhì)控及醫(yī)院機(jī)構(gòu)質(zhì)量控制的三級(jí)質(zhì)控管理制度。通過(guò)逐步建立對(duì)藥物臨床試驗(yàn)全過(guò)程的監(jiān)管制度，并以GCP和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）為準(zhǔn)則，我院逐步形成了較完善的質(zhì)量控制體系。經(jīng)過(guò)各級(jí)培訓(xùn)及質(zhì)量管理，藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量逐年提高，發(fā)生方案偏離的例數(shù)逐年降低。但由表2可知，觀察/評(píng)價(jià)記錄不全、檢查漏項(xiàng)/“超窗”、藥物管理存在疏漏仍為我院的薄弱環(huán)節(jié)，這些問(wèn)題也是全國(guó)藥物臨床試驗(yàn)普遍存在的問(wèn)題[4-6]。加強(qiáng)三級(jí)培訓(xùn)制度和三級(jí)質(zhì)控管理制度，定期進(jìn)行三級(jí)質(zhì)量檢查，可以減少上述偏離的發(fā)生。一般醫(yī)院機(jī)構(gòu)的三級(jí)質(zhì)控模式如下：當(dāng)專業(yè)組承接某項(xiàng)臨床研究后，專業(yè)組會(huì)就該項(xiàng)目成立一個(gè)項(xiàng)目組；該項(xiàng)目組的主要研究者指定項(xiàng)目組中的一名人員來(lái)承擔(dān)一級(jí)質(zhì)控，該名人員可以是研究護(hù)士也可以是醫(yī)師，但必須熟悉方案和試驗(yàn)要點(diǎn)，督促項(xiàng)目組成員嚴(yán)格按照方案實(shí)施，項(xiàng)目結(jié)束時(shí)該人員的一級(jí)質(zhì)控任務(wù)解除；二級(jí)質(zhì)控是由專業(yè)組組長(zhǎng)負(fù)責(zé)設(shè)置的一名相對(duì)固定的人員，負(fù)責(zé)專業(yè)所承擔(dān)項(xiàng)目的質(zhì)控，能指導(dǎo)一級(jí)質(zhì)控人員開(kāi)展工作，一般由專業(yè)組秘書(shū)擔(dān)任；三級(jí)質(zhì)控則由機(jī)構(gòu)辦公室專職質(zhì)控員承擔(dān)[7]。

3.2 方案偏離的種類分布及例數(shù)分析

3.2.1 觀察/評(píng)價(jià)記錄不全 在本次核查中此類問(wèn)題發(fā)生53例，占總方案偏離例數(shù)的30.11%。其中，實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)無(wú)法溯源36例，主要以心電圖及X光片較為突出，表現(xiàn)為雖然有報(bào)告結(jié)果，但部分結(jié)果無(wú)法在心電圖機(jī)及X光機(jī)上溯源；病例報(bào)告表（CRF）的數(shù)據(jù)與化驗(yàn)單的數(shù)據(jù)或日期不一致7例；部分化驗(yàn)單缺失5例；實(shí)際完成例數(shù)與臨床總結(jié)報(bào)告不符2例；患者日記卡有3次不良事件記錄，而在研究病歷中沒(méi)有體現(xiàn)等。按GCP要求，記錄與報(bào)告內(nèi)容必須完整、真實(shí)、準(zhǔn)確、規(guī)范、可追溯。本次檢查中常見(jiàn)因搬遷、數(shù)據(jù)系統(tǒng)更新等各種原因，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)無(wú)法溯源等問(wèn)題。這提示臨床機(jī)構(gòu)應(yīng)建立臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)留存相關(guān)制度，做到電子數(shù)據(jù)及時(shí)異地備份。

3.2.2 檢查漏項(xiàng)/“超窗”在本次核查中此類問(wèn)題發(fā)生50例，占方案偏離總例數(shù)的28.41%，以訪視或?qū)嶒?yàn)室檢查“超窗”為主，共發(fā)現(xiàn)31例，這可能與方案中未考慮訪視時(shí)間窗及受試者與研究者重視程度不夠有關(guān)。在以往的一些調(diào)查中顯示，受試者與研究者多認(rèn)為訪視及檢查超幾天沒(méi)關(guān)系，因此受試者在訪視時(shí)間到期時(shí)不及時(shí)回訪，研究者也未給予充分的強(qiáng)調(diào)與重視。實(shí)驗(yàn)室檢查漏項(xiàng)13例，其中以女性妊娠及較早完成的試驗(yàn)項(xiàng)目中心電圖漏查較常見(jiàn)，與研究者認(rèn)為這兩項(xiàng)檢查出現(xiàn)異常的可能性較小、可做可不做的主觀判斷有關(guān)；實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果超過(guò)正常值范圍未進(jìn)行判斷及復(fù)查4例；未按方案中規(guī)定的項(xiàng)目進(jìn)行操作2例。在試驗(yàn)過(guò)程中，如果研究者經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為某些指標(biāo)結(jié)果與方案規(guī)定的參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)相差不大而不查或漏查，結(jié)果可能造成試驗(yàn)方案偏離；而任何偏離試驗(yàn)方案的做法都被認(rèn)為是未遵照方案的[8]。

3.2.3 藥物管理存在疏漏，不良事件及合并藥物的記錄、使用不規(guī)范 在本次核查中，此類問(wèn)題分別占11.93%、14.20%。在藥物管理發(fā)生偏離的21例中，試驗(yàn)用藥的發(fā)放、回收、銷毀記錄不完整12例；藥物發(fā)放、回收登記表的數(shù)量與原始病歷或病例報(bào)告表上的發(fā)放、回收數(shù)量不一致5例；處方藥物批號(hào)與臨床試驗(yàn)用藥物批號(hào)不符3例；未按藥物編號(hào)依入組時(shí)間順序發(fā)放藥物1例。GCP對(duì)試驗(yàn)用藥的發(fā)放、回收與管理均有嚴(yán)格的規(guī)定，嚴(yán)禁試驗(yàn)用藥用于非臨床試驗(yàn)的患者，對(duì)每一片、每一劑藥物的去向都需有清晰的記錄，避免本應(yīng)回收的試驗(yàn)用藥遺失在外，這要求研究者對(duì)該項(xiàng)目的試驗(yàn)用藥精準(zhǔn)到片劑、噴劑數(shù)量的精確記錄。本研究發(fā)現(xiàn)，每次受試者回訪時(shí)，從受試者處回收剩余藥物及各種裝置有較多不可控因素、清點(diǎn)記數(shù)已用的和需回收剩余藥片的操作煩瑣，造成了研究者記錄不完整、不一致。

在不良事件與合并藥物不當(dāng)中，使用合并藥物記錄不全較多，共計(jì)18例；不良事件記錄與受試者日記卡記錄不符2例；嚴(yán)重不良事件（SAE）超規(guī)定上報(bào)時(shí)間窗3例；SAE無(wú)跟蹤及總結(jié)報(bào)告2例。由于少數(shù)研究者對(duì)GCP和藥物管理的相關(guān)法規(guī)知識(shí)掌握不夠，對(duì)合并藥物往往只記錄一些自認(rèn)為治療疾病的主要藥物，而忽略了某些輔助藥物，從而導(dǎo)致方案偏離發(fā)生。

此外，知情同意書(shū)簽署不規(guī)范在本次核查中占8.37%，因申辦者設(shè)計(jì)知情同意書(shū)存在缺陷，多存在信息留取不全，如身份證號(hào)及電話號(hào)碼缺失等；住院受試者的部分檢查日期在簽署知情同意的日期之前而未進(jìn)行說(shuō)明。根據(jù)CFDA頒布的《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》中相關(guān)要求，知情同意書(shū)作為保護(hù)受試者權(quán)益非常重要的文書(shū)之一，一旦出現(xiàn)方案偏離，倫理委員會(huì)應(yīng)要求申辦者和/或研究者就事件的原因、影響及處理措施予以說(shuō)明[9]。違背入選方案在本次核查中發(fā)生較少，僅占6.25%，多為年齡及入組時(shí)化驗(yàn)值輕度超標(biāo)而被誤納入。

3.3 專職研究護(hù)士的參與對(duì)方案偏離發(fā)生的影響

由表3可知，有專職研究護(hù)士參與的藥物臨床試驗(yàn)方案偏離發(fā)生比例低于無(wú)專職研究護(hù)士參與者（P＜0.01）。專職研究護(hù)士可以協(xié)助主要研究者及合作研究者完成臨床試驗(yàn)中大量瑣碎但又非常重要的工作，保證試驗(yàn)順利且高質(zhì)量地完成。參考臨床試驗(yàn)的專職研究護(hù)士對(duì)試驗(yàn)進(jìn)程和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有較強(qiáng)的把控能力，能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)和解決問(wèn)題，減少方案偏離的發(fā)生。專職研究護(hù)士在臨床試驗(yàn)中肩負(fù)以下重要職責(zé)。

3.3.1 GCP相關(guān)法規(guī)職責(zé) ①保障所有資料均需通過(guò)倫理委員會(huì)審核：與受試者有關(guān)的資料均需遞交倫理委員會(huì)審核，經(jīng)倫理委員會(huì)同意并出具倫理批件后才能正式開(kāi)始臨床試驗(yàn)，以充分保護(hù)受試者的權(quán)益。而工作較忙的主要研究者及合作研究者很易忽視這一點(diǎn)，檢查中亦有發(fā)現(xiàn)早年完成的試驗(yàn)項(xiàng)目入選受試者的時(shí)間在倫理批件的時(shí)間之前的情況發(fā)生。②協(xié)助做好知情同意工作：按照GCP要求，專職研究護(hù)士應(yīng)協(xié)助研究醫(yī)師完成受試者知情同意書(shū)的簽署以保障受試者的權(quán)益，在試驗(yàn)前向受試者耐心講解藥物臨床試驗(yàn)有關(guān)知識(shí)，把深?yuàn)W的醫(yī)學(xué)語(yǔ)言轉(zhuǎn)化為生活中的常用易懂的語(yǔ)言，用舉例子、打比方的方法講解，使受試者易于理解，達(dá)到事半功倍的效果[10]。尤其對(duì)老年受試者，讓其更加充分地知情與理解需要花費(fèi)大量的時(shí)間，這對(duì)臨床醫(yī)療工作繁忙的主要研究者及合作研究者是較難做到的，需要專職研究護(hù)士肩負(fù)起相關(guān)責(zé)任。

3.3.2 觀察與應(yīng)急處理的職責(zé) ①藥物不良事件及SAE的觀察：藥物臨床試驗(yàn)不僅要評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物的臨床療效，同時(shí)還要評(píng)價(jià)其安全性。專職研究護(hù)士在臨床試驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)密切觀察受試者的病情變化及不良反應(yīng)發(fā)生情況，及時(shí)發(fā)現(xiàn)、記錄和報(bào)告，對(duì)院外受試者進(jìn)行電話隨訪，囑其及時(shí)詳細(xì)地將癥狀記錄于日記卡上；協(xié)助主要研究者或合作研究者及時(shí)對(duì)受試者出現(xiàn)的不良反應(yīng)給予合理解釋，消除受試者的恐慌心理，告知受試者試驗(yàn)期間嚴(yán)禁使用其他同類藥物并不得隨意更改藥物的使用方法；同時(shí)，關(guān)注受試者合并疾病及用藥史，向受試者提供藥物信息咨詢服務(wù)[11]。②注意給藥時(shí)間及劑量的準(zhǔn)確性：不按規(guī)定間隔時(shí)間及劑量給藥會(huì)導(dǎo)致血藥濃度產(chǎn)生很大波動(dòng)，過(guò)高可發(fā)生毒性反應(yīng)，過(guò)低則無(wú)效[12]。專職研究護(hù)士應(yīng)嚴(yán)格注意給藥時(shí)間及劑型的準(zhǔn)確性，如發(fā)現(xiàn)SAE應(yīng)及時(shí)聯(lián)系主要研究者或合作研究者作出停藥或?qū)ΠY處理；同時(shí)詳細(xì)記錄病情及治療情況，協(xié)助合作研究者在24 h內(nèi)將不良反應(yīng)事件上報(bào)倫理委員會(huì)、申辦方及CFDA。

3.3.3 溝通與協(xié)調(diào)的職責(zé) ①防止受試者失訪：專職研究護(hù)士熟悉試驗(yàn)方案，可協(xié)助研究醫(yī)師嚴(yán)格篩查入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，減少方案偏離的發(fā)生；此外，做好病例的篩選工作也是防止受試者失訪的關(guān)鍵[13]。根據(jù)受試者的年齡、住址等基本信息，對(duì)其依從性進(jìn)行初步評(píng)估，盡量選擇依從性佳的受試者納入研究，與受試者交換聯(lián)系方式，定期進(jìn)行隨訪，增進(jìn)雙方關(guān)系，減少失訪的概率。②在住院治療期間對(duì)受試者進(jìn)行關(guān)懷：專職研究護(hù)士有更多的時(shí)間與受試者進(jìn)行交流與溝通，使其感受到溫暖和關(guān)懷。社會(huì)支持雖然不能改善受試者的生理癥狀，但能明顯改善受試者的心理狀況，如Penedo FJ等[14]研究顯示，社會(huì)支持能減輕疾病的癥狀和發(fā)展，或改變受試者的行為，提高受試者的依從性。與院外受試者保持聯(lián)系，確保受試者能夠按照計(jì)劃來(lái)院隨訪，這提高了受試者的依從性，同時(shí)可減少“超窗”的發(fā)生概率。③協(xié)調(diào)研究各方時(shí)間：主要研究者或合作研究者往往兼任大量臨床工作，工作檔期滿，易遺忘受試者的訪視時(shí)間。專職研究護(hù)士可及時(shí)協(xié)調(diào)研究醫(yī)師和受試者的時(shí)間，確保在訪視時(shí)間窗內(nèi)安排受試者進(jìn)行就診及檢查，及時(shí)完成原始病歷的記錄與填寫。

3.3.4 其他職責(zé) 專職研究護(hù)士還負(fù)責(zé)收集檢驗(yàn)報(bào)告，及時(shí)粘貼于原始病歷上，避免遺失，減少方案偏離的發(fā)生；定期接受機(jī)構(gòu)辦公室的質(zhì)量控制檢查及本專業(yè)自查，接待申辦方或國(guó)內(nèi)合同研究組織（CRO）派遣的監(jiān)察人員的監(jiān)察，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和彌補(bǔ)問(wèn)題，避免同一方案偏離重復(fù)發(fā)生；對(duì)其他協(xié)助研究護(hù)士進(jìn)行培訓(xùn)，提高各方對(duì)GCP及試驗(yàn)方案的依從性，減少方案偏離發(fā)生。

3.4 國(guó)際與國(guó)內(nèi)多中心臨床試驗(yàn)方案偏離發(fā)生情況比較

由表4結(jié)果可知，國(guó)際多中心項(xiàng)目方案偏離發(fā)生比例低于國(guó)內(nèi)項(xiàng)目（P＜0.01），分析原因可能如下。

（1）嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)，規(guī)范、合理的試驗(yàn)操作是國(guó)際多中心項(xiàng)目方案偏離發(fā)生率低的前提與保障。國(guó)內(nèi)項(xiàng)目往往因方案設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)或存在缺陷、試驗(yàn)組織實(shí)施可操作性不強(qiáng)，使得研究者對(duì)方案理解產(chǎn)生分歧，導(dǎo)致試驗(yàn)記錄不完善，甚至遺漏某些項(xiàng)目的記錄及檢查。在臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中，也常發(fā)生申辦方、項(xiàng)目監(jiān)查員發(fā)現(xiàn)方案缺陷或按他們自己對(duì)方案的解讀，讓研究者在試驗(yàn)實(shí)施中作出調(diào)整，給研究者造成諸多困惑、無(wú)所適從，最后造成方案偏離的情況。

（2）完善的SOP及高素質(zhì)的監(jiān)查員是國(guó)際多中心項(xiàng)目高質(zhì)量的重要保證。而國(guó)內(nèi)監(jiān)查員業(yè)務(wù)水平良莠不齊，大多未經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的GCP培訓(xùn)或缺少嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腉CP素養(yǎng)，以及對(duì)方案的解讀與理解不準(zhǔn)確、不充分，對(duì)試驗(yàn)中的方案偏離不能及時(shí)地發(fā)現(xiàn)和彌補(bǔ)，對(duì)引起方案偏離發(fā)生的行為不能及時(shí)糾正，從而影響臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。

（3）試驗(yàn)數(shù)據(jù)處理的真實(shí)性和合理性，也是國(guó)內(nèi)項(xiàng)目需要學(xué)習(xí)與完善的地方。國(guó)際多中心項(xiàng)目，對(duì)整個(gè)團(tuán)隊(duì)的要求更嚴(yán)謹(jǐn)，對(duì)試驗(yàn)組織實(shí)施有較強(qiáng)的把控與調(diào)節(jié)能力；此外，國(guó)際多中心項(xiàng)目試驗(yàn)過(guò)程中經(jīng)費(fèi)充分，寧可進(jìn)度慢一些或增加開(kāi)展試驗(yàn)項(xiàng)目的中心，也要追求試驗(yàn)數(shù)據(jù)的有效真實(shí)。這些都為減少方案偏離的發(fā)生提供了保障。

4 結(jié)語(yǔ)

必須承認(rèn)，方案偏離在臨床試驗(yàn)中是難以避免的。但如果同一方案偏離反復(fù)出現(xiàn)，就是對(duì)GCP的漠視，也可能潛在影響受試者的安全和權(quán)益，還可能破壞研究數(shù)據(jù)的質(zhì)量和研究的重現(xiàn)性。筆者通過(guò)對(duì)我院藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)行回顧性研究后發(fā)現(xiàn)，我院方案偏離的例數(shù)逐年減少，而配備了專職研究護(hù)士的項(xiàng)目及國(guó)際多中心項(xiàng)目方案偏離的發(fā)生率更低。筆者建議各中心開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)盡可能配備專職研究護(hù)士，學(xué)習(xí)和借鑒國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的試驗(yàn)設(shè)計(jì)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)、操作流程標(biāo)準(zhǔn)化及數(shù)據(jù)處理真實(shí)的做法，進(jìn)一步提升國(guó)內(nèi)多中心項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)的整體實(shí)力；研究者需嚴(yán)格遵循GCP原則及研究方案，以更好地保障藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，減少方案偏離的發(fā)生。

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Retrospective Study on the Protocol Deviation in Drug Clinical Trial Implementation of Our Hospital

LIU Jinhua1，LIU Min2，LIU Yucun1，DUAN Jun1，LU Yi1
（1.Dept.of Respiratory，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China；2.Dept.of Orthodontics，West China Hospital of Stomatology，Sichuan University，Chengdu 610041，China）

R95

A

1001-0408（2017）25-3474-05

2017-03-13

2017-06-29）

（編輯：劉明偉）

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.25.06

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院護(hù)理科研基金項(xiàng)目（No.HLJJ2014-08）

＊主管護(hù)師。研究方向：新藥臨床試驗(yàn)及呼吸系統(tǒng)慢病管理。電話：023-89012833。E-mail：Cqmu_liujinhua@126.com

#通信作者：主管護(hù)師。研究方向：口腔正畸。電話：028-85503477。E-mail：736919585@qq.com