苗藥了哥王不同炮制品乙醇提取物對小鼠的急性毒性作用比較

馮果，李瑋，何新，鄭傳奇，冷安碧，田小芳

（1.貴陽中醫(yī)學院藥學院，貴陽550025；2.天津中醫(yī)藥大學中藥學院，天津 300193；3.國家苗藥工程技術研究中心，貴陽 550025）

苗藥了哥王不同炮制品乙醇提取物對小鼠的急性毒性作用比較

馮果1，2，3＊，李瑋1，3，何新2，鄭傳奇1，冷安碧1，田小芳1

（1.貴陽中醫(yī)學院藥學院，貴陽550025；2.天津中醫(yī)藥大學中藥學院，天津 300193；3.國家苗藥工程技術研究中心，貴陽 550025）

目的：比較苗藥了哥王生品、不同炮制品乙醇提取物對小鼠的急性毒性，為了哥王汗?jié)n法炮制工藝優(yōu)選及其安全用藥提供依據(jù)。方法：采用汗?jié)n法對了哥王的飲片炮制30 d得炮制品一，對了哥王粗粉分別炮制14、7 d得炮制品二和炮制品三。以70%乙醇為溶劑，采用滲漉法對了哥王生品及不同炮制品進行提取，并對不同乙醇提取物進行小鼠急性毒性實驗。結果：了哥王生品、炮制品一乙醇提取物的半數(shù)致死量（LD50）分別為4.05、6.65 g/kg，相當于臨床70 kg成人日用量的19、32倍。而了哥王炮制品二、炮制品三乙醇提取物的LD50無法測出；最大耐受量（MTD）分別為20.0、15.0 g/kg，相當于臨床70 kg成人日用量的95、71倍；最大給藥量（MLD）分別近似為30.0、20.0 g/kg，相當于臨床70 kg成人日用量的143、95倍。結論：了哥王炮制品的毒性明顯低于生品，且了歌王粗粉炮制14 d后毒性低于炮制7 d。

了哥王；汗?jié)n法；炮制；急性毒性；小鼠

ABSTRACTOBJECTIVE：To compare the acute toxicity of ethanol extract from raw product and different processed products of Wikstroemia indica on mice，and provide basis for optimizing the processing technology of perspiration method for W.indica and medication safety.METHODS：Perspiration method was used to process the W.indica pieces for 30 d to get processed product 1 and process its coarse powder for 14，7 d to get processed product 2，processed product 3，respectively.Then using 70%ethanol as solvent，percolation method was used to extract the raw W.indica and its different processed products，and acute toxicity test was conducted on mice for different ethanol extracts.RESULTS：The median lethal dose（LD50）of ethanol extracts from raw W.indica and processed product 1 were 4.05 and 6.65 g/kg，equivalent to 19，32 times of the clinical daily dose of a 70 kg adult，respectively.While the LD50of ethanol extract from processed product 2 and processed product 3 can not be measured，the maximum tolerated dose（MTD）were measured as 20.0，15.0 g/kg，equivalent to 95，71 times of the clinical daily dose of a 70 kg adult，respectively；the maximum dose（MLD）were measured as approximately 30.0，20.0 g/kg，equivalent to 143，95 times of the clinical daily dose of a 70 kg adult，respectively.CONCLUSIONS：The toxicity of processed products of W.indica is obviously lower than that of raw products，and its toxicity after processing the coarse powder for 14 d is lower than that after processing the coarse powder for 7 d.

KEYWORDSWikstroemia indica；Perspiration method；Processing；Acute toxicity；Mice

了哥王為瑞香科植物南嶺蕘花[Wikstroemia indica（L.）C.A.Mey.]的根和根皮，其性寒，味苦、微辛，具有清熱解毒、消腫散結、止痛等功效，可用于治療瘰疬、癰腫、風濕痛、百日咳、跌打損傷等[1]。現(xiàn)代研究表明，了哥王具有抗菌、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗病毒、抗腫瘤等藥理作用[2-4]，臨床主要用于治療急性扁桃體炎、慢性支氣管炎、肝炎、肝硬化、腎炎、肢體疼痛等，還可用于治療多種癌癥，如乳腺癌、惡性淋巴癌、肺癌及各種體表癌等[5-11]，為苗族地區(qū)常用苗藥。然而，該藥雖療效確切，但毒性較大，《生草藥性備要》《廣西中藥志》《南寧市藥物志》中均有關于其“大毒”或“有毒”的記載，中毒癥狀主要為嘔吐、腹痛、腹瀉和皮膚過敏等。

本課題組前期對了哥王不同溶劑提取物進行了初步的急性毒性研究，其乙醇提取物、石油醚提取物和乙酸乙酯提取物均有較大毒性[12]。此外，本課題組前期還對了哥王炮制工藝進行了初步考察[5，13]，發(fā)現(xiàn)原“汗?jié)n法”炮制周期太長，炮制一批藥材需要30 d，且其炮制品的毒性仍然不小。本課題組推測其原因可能是“汗?jié)n法”炮制所用藥材為較厚的飲片，炮制過程中炮制液很難滲入飲片內(nèi)部，因而減毒效果不好。故本課題組對了哥王的炮制工藝進行了進一步優(yōu)化，將了哥王藥材由原來的飲片改成粗粉，再對其進行不同時間的炮制，得到不同炮制品，并對其不同炮制品進行小鼠急性毒性的比較研究，以期為了哥王炮制工藝的優(yōu)選、炮制機制的研究以及臨床安全用藥提供依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

FA2004電子分析天平（上海衡平儀器儀表廠）；RE52-99旋轉蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠）；JA2003電子天平（上海舜宇恒平科學儀器有限公司）；180×1000自動滲漏管（北京六一儀器廠）。

1.2 藥材與試劑

了哥王藥材購自廣西壯族自治區(qū)玉林市玉州區(qū)玉林銀豐國際中藥港（批號：20160115），經(jīng)貴陽中醫(yī)學院李瑋副教授鑒定其為瑞香科蕘花屬植物了哥王[Wikstroemia indica（L.）C.A.Mey.]的根；所有試劑均為分析純。

1.3 動物

SPF級KM小鼠190只，♀♂各半，體質(zhì)量（20±2）g，購自湖南長沙市天勤生物技術有限公司，動物合格證號：43006700010081。小鼠飼養(yǎng)于12 h光照/12 h黑暗、溫度為（25±1）℃、相對濕度為（50±10）%的動物房中，飼養(yǎng)期間給予標準飼料和飲用水。

2 方法

2.1 了哥王生品乙醇提取物及不同炮制品乙醇提取物的制備

2.1.1 了哥王生品乙醇提取物的制備 取了哥王生品藥材飲片5 kg，以70%乙醇為溶劑，滲漉量為14倍藥材量，以滲漉速度為5 mL/（min·kg）進行滲漉提取。提取液回收乙醇至無醇味，采用低壓真空濃縮干燥法（溫度60℃，真空度0.07～0.08 MPa）進行濃縮、干燥、粉碎成細粉，得了哥王生品乙醇提取物（簡稱為了哥王生品，干浸膏平均得率為10.08%）。

2.1.2 了哥王汗?jié)n法炮制品一乙醇提取物的制備 取了哥王生品藥材飲片5 kg，每天噴入1%人工汗液（含L-組氨酸鹽酸鹽0.5 g/L、氯化鈉5 g/L、二水合磷酸二氫鈉2.2 g/L，用0.05 mol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至5.5后即得），拌勻，悶潤，待吸盡后置于（37±0.5）℃的烘箱內(nèi)烘24 h。每100 kg了哥王用人工汗液30 kg，如此反復炮制30 d，即得了哥王汗?jié)n法炮制品藥材一。取了哥王汗?jié)n法炮制品藥材一，用“2.1.1”項下滲漉法提取，得了哥王炮制品一乙醇提取物（簡稱為了哥王炮制品一）。

2.1.3 了哥王汗?jié)n法炮制品二、炮制品三乙醇提取物的制備 分別取了哥王生品藥材飲片5 kg，粉碎成粗粉，每天噴入1%人工汗液，分別按“2.1.2”項下方法反復炮制14、7 d，得了哥王汗?jié)n法炮制品藥材二、炮制品藥材三。再分別取了哥王汗?jié)n法炮制品藥材二、炮制品藥材三，用“2.1.1”項下滲漉法提取，得了哥王炮制品二、炮制品三的乙醇提取物（分別簡稱為了哥王炮制品二、炮制品三）。

2.2 了哥王生品、不同炮制品對小鼠的急性毒性研究

參照經(jīng)典的急性毒性[半數(shù)致死量（LD50）、最大耐受量（MTD）、最大給藥量（MLD）]實驗方法[14]，考察了哥王生品、不同炮制品對小鼠的急性毒性作用。

2.2.1 了哥王生品、炮制品一對小鼠的LD50急性毒性實驗 取小鼠130只，♀♂各半，隨機分為13組，每組10只，分別為空白組、了哥王生品1～6組（給藥劑量分別為9.00、6.30、4.41、3.10、2.16、1.15 g/kg）、了哥王炮制品一1～6組（給藥劑量分別為10.50、7.88、5.52、3.86、2.70、1.89 g/kg）。實驗前禁食不禁水12 h后，各給藥組小鼠按20 mL/kg ig相應藥物1次，計算單日內(nèi)給藥量；空白組小鼠ig等體積的1.0%羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）蒸餾水混懸液。給藥后，各組小鼠正常飼養(yǎng)；給藥后2 h內(nèi)，每15 min左右觀察1次小鼠中毒表現(xiàn)；給藥后2～4 h之內(nèi)，每30 min觀察1次小鼠中毒表現(xiàn)；給藥后4～8 h之內(nèi)，每1 h觀察1次小鼠中毒表現(xiàn)；給藥后8～24 h之內(nèi)，每4 h觀察1次小鼠中毒表現(xiàn)。從給藥后第2天起，每天觀察1次小鼠中毒表現(xiàn)；每隔1天稱取1次存活小鼠體質(zhì)量，觀察小鼠的活動、進食、飲水情況，連續(xù)14 d。并每天觀察小鼠是否有異常肌肉運動、對外反應、瞳孔改變、眼球凸出、眼瞼下垂、呼吸異常、異常分泌物、大小便異常、毛色及皮膚顏色改變等毒性反應和死亡情況。若有小鼠死亡，則記錄小鼠死亡時間，并即時解剖死亡小鼠，肉眼觀察其心、肝、脾、肺、腎、腦、胃、小腸等臟器的病理改變。14 d觀察期結束后，次日將各組存活小鼠處死并進行解剖，按照上述方法對主要臟器的病理變化進行肉眼觀察。

2.2.2 了哥王炮制品二和炮制品三對小鼠的MTD、MLD急性毒性實驗 因預實驗發(fā)現(xiàn)無法求出了哥王炮制品二和炮制品三的LD50值，故對其進行MTD、MLD急性毒性實驗。取小鼠60只，按體質(zhì)量和性別隨機分為空白組、了哥王炮制品二組和了哥王炮制品三組，每組20只，♀♂各半。將各組乙醇提取物用1.0%CMC-Na配制成混懸液，實驗前小鼠禁食不禁水12 h后，按最大給藥劑量15 g/kg、最大給藥體積40 mL/kg ig給藥1次或多次，計算小鼠單日內(nèi)的累積給藥劑量；空白組小鼠ig等體積的1.0%CMC-Na混懸液，進行MTD、MLD急性毒性實驗。給藥后連續(xù)觀察14 d，記錄小鼠死亡及毒性反應癥狀。死亡小鼠即刻進行尸檢，肉眼觀察其主要臟器變化。每天稱定存活小鼠的體質(zhì)量，于實驗第15天將存活小鼠處死并進行解剖。

2.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.0軟件對各組數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計處理。計量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。急性毒性實驗LD50值的分析統(tǒng)計采用Bliss法。

3 結果

3.1 了歌王生品、炮制品一對小鼠的急性毒性實驗結果

3.1.1 小鼠毒性癥狀觀察結果 了哥王生品組小鼠ig給藥后10 min左右，部分小鼠出現(xiàn)活動少、閉眼、蜷縮成團、不動、驚厥、抽搐、呼吸困難等中毒癥狀；第1天給藥后的1.0～2.5 h之間，小鼠死亡數(shù)較多，且死亡數(shù)存在一定的劑量依賴性。了哥王炮制品一組小鼠給藥后10～20 min內(nèi)相繼有小鼠出現(xiàn)活動少、閉眼、蜷縮成團、不動、驚厥、抽搐、呼吸困難等中毒癥狀，死亡數(shù)減少。對死亡小鼠及時解剖觀察，發(fā)現(xiàn)給藥后第1天內(nèi)死亡的小鼠無明顯的胃腸道脹氣、充血、水腫等情況發(fā)生，其皮膚和肝的顏色較深，有淤血狀，部分死亡小鼠胸腔有積水，心、脾、肺、腎等臟器未見明顯異常；給藥后第2天內(nèi)死亡的小鼠胃腸道顏色加深，稍帶黃色，且可見胃腸道脹氣，肺可見部分小黑斑，心、腎、脾等臟器未見明顯異常；給藥多天后死亡的小鼠體形偏小。了哥王生品、炮制品一對小鼠急性毒性的癥狀譜見表1。

表1 了哥王生品、炮制品一對小鼠急性毒性的癥狀譜Tab 1 Symptom spectrums of acute toxicity of raw W.indica and processed product 1 on mice

3.1.2 小鼠體質(zhì)量測定結果 空白組小鼠的體質(zhì)量隨著給藥時間的延長呈穩(wěn)定增長趨勢，了哥王生品、炮制品一組小鼠體質(zhì)量的增長均受到一定的抑制。分析小鼠自身體質(zhì)量差異變化，發(fā)現(xiàn)了哥王生品組、炮制品一組小鼠自身體質(zhì)量差異變化較大，特別是高劑量組小鼠給藥后第1周內(nèi)有負增長現(xiàn)象，結果見表2、圖1。

表2 了哥王生品、炮制品一組小鼠體質(zhì)量的測定結果（x±s，n＝10）Tab 2Determination results of body mass of mice in raw W.indica and processed product 1 groups（x±s，n＝10）

3.1.3 小鼠急性毒性的LD50測定結果 了哥王生品組小鼠的給藥劑量小于了哥王炮制品一組，但小鼠死亡率高于炮制品一組。生品LD50為4.05 g/kg，95%置信區(qū)間為2.70～6.10 g/kg；炮制品一LD50為6.65 g/kg，95%置信區(qū)間為2.82～15.69 g/kg。了哥王生品、炮制品一對小鼠的LD50測定結果見表3，小鼠生存率-時間曲線見圖2。

3.2 了哥王炮制品二、炮制品三對小鼠的MTD、MLD急性毒性實驗結果

3.2.1 小鼠體質(zhì)量測定結果 空白組小鼠的體質(zhì)量隨著給藥時間的延長呈穩(wěn)定增長趨勢；了哥王炮制品二、炮制品三組小鼠體質(zhì)量的增長均受到一定抑制，且了哥王炮制品三對小鼠體質(zhì)量抑制程度高于了哥王炮制品二，結果見表4、圖3。

圖1 了哥王生品、炮制品一不同劑量組小鼠自身體質(zhì)量差異的變化Fig 1 Changes of body mass differences of mice in raw W.indica and processed product 1 groups with different doses

表3 了哥王生品、炮制品一的LD50測定結果Tab 3 Determination results of LD50for raw W.indica and processed product 1

圖2 了哥王生品、炮制品一對小鼠LD50急性毒性實驗的生存率-時間曲線圖Fig 2 Survival rate-time curves of LD50acute toxicity test in mice in raw W.indica and processed product 1 groups

3.2.2 小鼠急性毒性的MTD、MLD測定結果 了哥王炮制品二按最大給藥體積40 mL/kg給藥，當劑量達到20.0 g/kg時小鼠發(fā)生閉眼、蜷縮成團、不動等中毒癥狀，但沒有小鼠死亡；當給藥劑量達30.0 g/kg時有3只小鼠死亡（死亡率為15%）。可見了哥王炮制品二的MTD為20.0g/kg，MLD近似為30.0 g/kg。而了哥王炮制品三以最大給藥劑量15.0 g/kg（最大質(zhì)量濃度）和最大給藥體積40 mL/kg給藥后小鼠有閉眼、蜷縮成團、不動的中毒癥狀，但沒有死亡；當劑量達到20.0 g/kg時，有1只小鼠死亡；當給藥劑量達到30.0 g/kg時，有6只小鼠死亡（死亡率為30%）。可見了哥王炮制品三的MTD為15.0 g/kg，MLD近似為20.0 g/kg。當給藥劑量達30.0 g/kg時，了哥王炮制品二組、炮制品三組小鼠均出現(xiàn)毒性癥狀，均有小鼠死亡，但了哥王炮制品三組小鼠的死亡數(shù)大于了哥王炮制品二組，可見了哥王炮制品三毒性大于了哥王炮制品二。小鼠生存率-時間曲線見圖4。

表4 了哥王炮制品二、炮制品三組小鼠體質(zhì)量的測定結果（x±s，n＝20）Tab 4 Determination results of body mass of mice in W.indica processed product 2 and processed product 3 groups（x±s，n＝20）

4 討論

圖3 了哥王炮制品二、炮制品三組小鼠自身體重差異的變化Fig 3 Changes of body mass of mice in W.indica processed product 2 and processed product 3 groups

圖4 了哥王炮制二、炮制品三對小鼠MTD、MLD急性毒性實驗的生存率-時間曲線圖Fig 4 Survival rate-time curves of MTD，MLD acute toxicity test in mice in W.indica processed product 2 and processed product 3 groups

本文以了哥王生品組和空白組作為對照組，對其原“汗?jié)n法”工藝所得炮制品一及改進工藝后所得了哥王炮制品二、炮制品三進行了急性毒性的比較研究。預實驗結果表明，了哥王生品、炮制品一可測出LD50，故在本研究中進行了了哥王生品、炮制品一的LD50急性毒性實驗。結果了哥王生品的LD50為4.05 g/kg，95%置信區(qū)間為2.70～6.10 g/kg；了哥王炮制品一的LD50值為6.65 g/kg，95%置信區(qū)間為2.82～15.69 g/kg，分別相當于臨床70 kg成人日用量的19、32倍。而了哥王炮制品二、炮制品三的毒性較小，當最高給藥劑量達15 g/kg時，均沒有出現(xiàn)小鼠死亡。受給藥濃度限制，測不出LD50，但因有少數(shù)小鼠ig給藥后有毒性癥狀，故對炮制品二和炮制品三進行了MTD、MLD急性毒性實驗。結果顯示，了哥王炮制品二的MTD為20 g/kg，MLD近似為30 g/kg，分別相當于臨床70 kg成人日用量的95、143倍；了哥王炮制品三的MTD為15 g/kg，MLD近似為20 g/kg，分別相當于臨床70 kg成人日用量的71、95倍。可見，了哥王生品及不同炮制品的毒性大小順序為：生品＞了哥王炮制品一＞了哥王炮制品三＞了哥王炮制品二。結果表明，了哥王生品的毒性比炮制品大，說明“汗?jié)n法”炮制了哥王能有效降低其毒性；在炮制品中，了哥王炮制品一的毒性比了哥王炮制品三的毒性大，說明在采用“汗?jié)n法”炮制了哥王時將藥材飲片粉碎成粗粉后減毒效果更好；了哥王炮制品二的毒性又要比了哥王炮制品三略小，說明在采用“汗?jié)n法”炮制了哥王時，炮制時間為14 d時其減毒效果更好。

在本研究進行生品和了哥王炮制品一LD50測定的正式實驗前，本課題組進行了急性毒性預實驗。預實驗結果顯示，了哥王生品、炮制品一的最小全死量（LD0）分別為9.0、10.50 g/kg，最大全不死量分別為1.15、1.89 g/kg，相鄰兩組劑量間比值（r）分別為0.7、0.75，故將其分組進行急性毒性實驗時，其兩組的劑量不一樣。另外，在對了哥王“汗?jié)n法”炮制工藝及炮制“減毒”研究的同時，本課題組也對其炮制前后物質(zhì)基礎變化進行了研究。結果表明，炮制后了哥王的主要有效成分含量不僅沒有下降，而且還有一定的上升，而其主要毒性成分含量下降顯著。“汗?jié)n法”炮制了哥王具有“增效減毒”的作用，這部分研究內(nèi)容將在后期進行報道。

綜上所述，了哥王炮制品的毒性明顯低于生品，且不同炮制品的毒性不同，采用“汗?jié)n法”對了哥王粗粉炮制14 d后其毒性最小。本研究為苗藥了哥王“汗?jié)n法”炮制工藝的研究和臨床用藥的安全性提供了一定的依據(jù)，也為了哥王的毒性及炮制“增效減毒”機制研究奠定了基礎。

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Comparison of Acute Toxicity Effects of Ethanol Extract from Different Processed Products of Miao Medicine Wikstroemia indica on Mice

FENG Guo1，2，3，LI Wei1，3，HE Xin2，ZHENG Chuanqi1，LENG Anbi1，TIAN Xiaofang1
（1.School of Pharmacy，Guiyang College of TCM，Guiyang 550025，China；2.School of TCM，Tianjin University of TCM，Tianjin 300193，China；3.National Engineering and Technology Research Center of Miao Medicine，Guiyang 550025，China)

R285

A

1001-0408（2017）25-3536-05

2017-01-23

2017-05-22）

（編輯：林 靜）

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.25.22

國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥部門公共衛(wèi)生服務項目（No.國中醫(yī)藥科技中藥便函〔2015〕132號）；國家級大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃項目（No.201610662025）；貴陽中醫(yī)學院基金項目（No.貴中醫(yī)科院內(nèi)〔2016〕40號）；貴州省高校工程技術研究中心建設項目（No.黔教合KY字〔2012〕021號）

＊副教授，博士。研究方向：中藥新制劑新技術、中藥藥動力學。E-mail：453989352@qq.com