銀菊解毒口服液的水提工藝研究

楊秀青，谷江華，石征蓉，袁強華，宋英#，何成詩

（1.成都中醫藥大學藥學院，成都610075；2.成都中醫藥大學附屬醫院藥劑科，成都 610072）

銀菊解毒口服液的水提工藝研究

楊秀青1＊，谷江華1，石征蓉1，袁強華2，宋英2#，何成詩2

（1.成都中醫藥大學藥學院，成都610075；2.成都中醫藥大學附屬醫院藥劑科，成都 610072）

目的：對銀菊解毒口服液水提工藝進行優化，為該制劑的工業化生產提供參考。方法：通過對銀菊解毒方中的綠原酸提取時間-提取率曲線及川銀花與方中其他藥味配伍合煎后綠原酸的提取率進行考察，確定川銀花的煎煮方式及時間；以蒙花苷、哈巴俄苷、（R，S）-告依春、補骨脂素+異補骨脂素含量及干膏率的綜合評分為指標，以加水量、煎煮時間、煎煮次數為考察因素設計L9（34）正交試驗，優化川銀花藥渣與其余藥味的提取工藝并進行驗證試驗。結果：最優水提工藝為川銀花加8倍量水先煎30 min，留存藥液；藥渣與其余藥味加8倍量水煎煮3次，每次1 h；所有藥液合并。驗證試驗中綠原酸、蒙花苷、哈巴俄苷、（R，S）-告依春、補骨脂素+異補骨脂素含量平均值依次為34.51、10.31、1.97、0.21、9.79 mg/g（RSD分別為1.24%、1.19%、1.40%、1.71%、1.28%，n＝3），干膏率平均值為25.4%（RSD＝1.64%，n＝3），綠原酸平均提取率為78.95%（RSD＝1.24%，n＝3）。結論：優化的水提工藝中綠原酸的提取率及其他藥效成分的含量均較高，且工藝穩定、可行。

銀菊解毒口服液；綠原酸；提取時間；提取率；配伍合煎；正交試驗；水提工藝

ABSTRACTOBJECTIVE：To optimize the water extraction technology of Yinju jiedu oral liquid，and provide reference for the industrial production of the preparation.METHODS：According to the investigation of extraction time-extraction rate curves of chlorohenic acid of Yinju jiedu formula and extraction rate of chlorohenic acid in Lonicera japonica and other combined medicinal materials in the formula，decoction methods and time of L.japonica were determined.Using the comprehensive scores of linarin，harpagoside，（R，S）-epigoitrin，psoralen+angelicin contents and dry extraction yield as indexes，L9（34）orthogonal test was designed to detect the effects of adding water amount，decoction time times and optimize the extraction technology of the residues and other medicinal materials.Verification test was conducted.RESULTS：The optimal technology was L.japonica decocted first for 30 min with 8-fold water；the residues and other medicinal materials were decocted with 8-fold water for 3 times，1 h each time；combining all the syrups.In verification test，the average contents of chlorohenic acid，linarin，harpagoside，（R，S）-epigoitrin，psoralen+angelicin were respectively 34.51，10.31，1.97，0.21，9.79 mg/g（RSD＝1.24%，1.19%，1.40%，1.71%，1.28%，n＝3）；average dry extraction yield was 25.4%（RSD＝1.64%，n＝3）；average extraction rate of chlorohenic acid was 78.95%（RSD＝1.24%，n＝3）.CONCLUSIONS：In the optimized water extraction technology，both the extraction rate of chlorohenic acid and contents of other ingredients are relatively high.The technology is stable and feasible.

KEYWORDSYinju jiedu oral liquid；Chlorogenic acid；Extraction time；Extraction rate；Compatibility decoction；Orthogonal test；Water extraction technology

銀菊解毒口服液為在研中藥新制劑，源自成都中醫藥大學附屬醫院治療牙齦炎、牙周炎應用了二十余年的臨床經驗方。全方由川銀花、野菊花等5種藥味組成。方中川銀花具有清熱解毒、疏散風熱作用，為方中君藥；野菊花與板藍根協助川銀花加強清熱解毒作用，為臣藥；玄參具有養陰清熱作用，為佐藥；補骨脂具有補腎固齒、引藥入腎作用，為使藥；諸藥合用，共奏清熱泄火、養陰補腎之效[1]。為便于本方在臨床使用，基于本方藥效成分在水溶液中具有較好的穩定性的特點，擬將本方開發成口服液體制劑。

相關文獻研究表明，含綠原酸的藥味在單煎及合煎時，綠原酸提取率均達到80%以上[2-3]。本課題組在前期試驗中，將川銀花與其他藥味合煎，結果測得合煎液中綠原酸提取率不到60%，這與綠原酸的強水溶性特性不符[4]。為了充分利用處方中各藥材的有效成分進而更好地發揮該方的藥效，本試驗首先對綠原酸在本方中的煎出情況進行考察，進而確定將川銀花先煎，再以野菊花藥效成分蒙花苷、玄參藥效成分哈巴俄苷、板藍根藥效成分（R，S）-告依春、補骨脂藥效成分補骨脂素和異補骨脂素的含量和干膏率為指標，通過正交試驗優化川銀花藥渣與其余藥味合煎的提取工藝，進而確定銀菊解毒口服液的水提工藝，為其后續的開發利用提供參考依據。

1 材料

1.1 儀器

1260高效液相色譜儀（美國Agilent公司）；BP211D電子分析天平（德國Satorius公司，精度：十萬分之一）。

1.2 藥材、對照品與試劑

川銀花、野菊花、玄參、板藍根、補骨脂[購自四川省新荷花中藥飲片有限公司，批號分別為：1411028、1410028、1409036、1404087、1407119，經成都中醫藥大學附屬醫院藥劑科副主任藥師盛蓉鑒定，均符合2015年版《中國藥典》（一部）及相關地方標準的規定]；綠原酸、蒙花苷、（R，S）-告依春、哈巴俄苷、補骨脂素、異補骨脂素對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號分別為：110753-201314、111528-201308、111753-201304、111730-201307、110739-201115、110738-201313，純度分別為：96.6%、95.1%、99.9%、97.1%、99.3%、100.0%）；甲醇、乙腈為色譜純，水為自制超純水，甲醇、磷酸等其他試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 色譜條件

色譜柱為Inert Sustain C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）；乙腈為流動相A，0.1%磷酸水溶液為流動相B，梯度洗脫（0～18 min，95%B；18～24 min，90%B；24～42 min，78%B；42～57 min，76%B；57～63 min，70%B；63～70 min，45%B）；檢測波長分別為240 nm[0～20 min，檢測（R，S）-告依春]、327 nm（20～43 min，檢測綠原酸）、334 nm（43～51 min，檢測蒙花苷）、280 nm（51～67 min，檢測哈巴俄苷、補骨脂素、異補骨脂素）；柱溫為30℃；流速為1.0 mL/min；進樣量為5 μL。

2.2 溶液的制備

2.2.1 對照品溶液的制備 精密稱取綠原酸對照品7.66 mg 、蒙花苷對照品2.56 mg、（R，S）-告依春對照品4.10 mg、哈巴俄苷對照品2.00 mg、補骨脂素對照品2.00 mg、異補骨脂素對照品2.10 mg，分別置于10 mL量瓶中，用50%甲醇溶解定容至刻度，搖勻；再分別精密吸取6種對照品溶液各1 mL置于同一10 mL量瓶，用50%甲醇定容至刻度，搖勻，作為初始的混合對照品溶液。

2.2.2 供試品溶液的制備 按處方比例稱取藥味（共90 g），其中川銀花加160 mL水煎煮2次，每次45 min，藥液留存；藥渣與其余藥味加560 mL水煎煮2次，每次45 min；所有藥液合并，減壓濃縮至1 000 mL。精密吸取濃縮液2 mL，置于25 mL量瓶中，加50%甲醇定容至刻度，搖勻，即得。

2.2.3 陰性對照溶液的制備 按“2.2.2”項下供試品溶液的制備方法分別制備缺川銀花陰性對照濃縮液、缺野菊花陰性對照濃縮液、缺川銀花和野菊花陰性對照濃縮液、缺玄參陰性對照濃縮液、缺板藍根陰性對照濃縮液、缺補骨脂陰性對照濃縮液。精密吸取上述濃縮液各2 mL，置于25 mL量瓶中，加50%甲醇定容至刻度，搖勻，即得。

2.3 方法學考察

2.3.1 專屬性試驗 取混合對照品溶液、供試品溶液、溶劑（50%甲醇）及各陰性對照溶液，用0.45 μm微孔濾膜濾過后進樣分析，記錄色譜圖。結果，6種活性成分與其相鄰色譜峰的分離度均大于1.5，且各組分互不干擾，理論板數均符合要求；缺川銀花和野菊花陰性對照溶液、缺玄參陰性對照溶液、缺板藍根陰性對照溶液、缺補骨脂陰性對照溶液在相應位置上未見相應色譜峰。這表明采用本方法，蒙花苷、（R，S）-告依春、哈巴俄苷、補骨脂素和異補骨脂素專屬性良好。色譜圖見圖1。

2.3.2 標準曲線的制備 取“2.2.1”項下初始的混合對照品溶液為原液，用甲醇定量稀釋成含綠原酸7.18、14.36、28.73、57.45、114.9、229.8 μg/mL，含蒙花苷 2.4、4.8、9.6、19.2、38.4、76.8 μg/mL，含哈巴俄苷 1.88、3.75、7.5、15、30、60 μg/mL，含（R，S）-告依春3.84、7.69、15.37、30.75、61.5、123 μg/mL，含補骨脂素1.88、3.75、7.5、15、30、60 μg/mL，異補骨脂素1.97、3.94、7.88、15.75、31.5、63 μg/mL的系列混合對照品溶液，用0.45 μm微孔濾膜濾過。精密吸取續濾液5 μL，注入色譜儀，以峰面積為縱坐標（y）、對照品質量濃度為橫坐標（x）繪制標準曲線，經線性回歸，得各成分標準曲線方程分別為：y＝9.092 6x－12.53（r＝0.999 9）、y＝5.167 3x－1.037 7（r＝0.999 8）、y＝2.012 9x+10.044（r＝0.999 8），y＝19.533x－13.672（r＝0.999 9）、y＝18.289x+2.897 1（r＝0.999 9）、y＝18.796x－8.128（r＝0.999 9）。檢測質量濃度線性范圍分別為 7.18～229.8、2.4～76.8、1.88～60、3.84～123、1.88～60、1.97～63 μg/mL，檢測限分別為7.18、2.4、1.88、3.84、1.88、1.97 μg/mL。

2.3.3 精密度試驗 精密吸取“2.2.1”項下各對照品原液連續進樣6次，記錄色譜圖，測定每次進樣的峰面積。結果，綠原酸、蒙花苷、哈巴俄苷、（R，S）-告依春、補骨脂素、異補骨脂素峰面積的RSD分別為0.45%、1.9%、0.64%、0.75%、1.14%、1.27%（n＝6），表明該方法精密度良好。

2.3.4 重復性試驗 按“2.2.2”項下方法制備6份供試品溶液，用0.45 μm微孔濾膜濾過后注入色譜儀，測定峰面積，計算含量及RSD。結果，綠原酸、蒙花苷、哈巴俄苷、（R，S）-告依春、補骨脂素和異補骨脂素含量的RSD分別為0.75%、0.89%、1.46%、0.87%、1.09%、0.71%（n＝6），表明該方法重復性良好。

圖1 高效液相色譜圖Fig 1 HPLC chromatograms

2.3.5 穩定性試驗 取“2.2.2”項下供試品溶液，于室溫放置0、3、6、12、18、24 h，用0.45 μm微孔濾膜濾過后進樣分析，考察溶液穩定性。結果，綠原酸、蒙花苷、哈巴俄苷、（R，S）-告依春、補骨脂素和異補骨脂素24 h內峰面積RSD分別為1.06%、0.65%、0.23%、1.14%、0.46%、1.27%（n＝6），表明供試品溶液在24 h內穩定性較好。

2.3.6 加樣回收試驗 精密稱取已知含量的供試品藥液6份，置于100 mL量瓶中，分別加入綠原酸（0.076 6 mg/mL）、蒙花苷（0.025 6 mg/mL）、哈巴俄苷（0.02 mg/mL）、（R，S）-告依春（0.041 mg/mL）、補骨脂素（0.02 mg/mL）、異補骨脂素（0.021 mg/mL）的對照品溶液各5 mL，加50%甲醇定容至刻度，搖勻，用0.45 μm微孔濾膜濾過。精密吸取續濾液5 μL，注入液相色譜儀，記錄峰面積，計算加樣回收率。結果，綠原酸、蒙花苷、哈巴俄苷、（R，S）-告依春、補骨脂素和異補骨脂素的平均加樣回收率分別為100.81%、98.06%、99.45%、98.55%、99.13%、99.34%，RSD分別為1.73%、1.6%、1.38%、0.93%、1.11%、2.03%（n＝6）。

2.4 綠原酸的提取時間-提取率曲線考察

2.4.1 復方中綠原酸的提取時間-提取率曲線考察 按處方比例稱取藥味（川銀花、野菊花各40 g，共180 g），加8倍量水（1 440 mL），浸泡透心，回流提取（總時長120 min）。沸騰后開始取樣，間隔時間為10 min，每次10 mL，同時加同溫介質10 mL。取出藥液過濾，放冷，分別精密取樣2 mL置于25 mL量瓶中，用50%甲醇定容至刻度，搖勻，經0.45 μm微孔濾膜濾過。取續濾液作為供試品溶液，按照“2.1”項下色譜條件測定綠原酸含量，并繪制提取時間（min）-提取率（%）曲線[提取率＝藥液中綠原酸的含量（mg/g）/川銀花、野菊花藥材中綠原酸的總含量（mg/g）×100%]，詳見圖2。

圖2 川銀花單煎與復方中的綠原酸提取率比較Fig 2 Comparison of the extraction rate of chlorogenic acid in L.japonica alone and mixed formula

2.4.2 川銀花中綠原酸的提取時間-提取率曲線考察 稱取川銀花40 g，加8倍量水（320 mL），其他同“2.4.1”項下復方中綠原酸的提取時間-提取率曲線考察方法，繪制單煎提取時間（min）-提取率（%）曲線，詳見圖2。

2.4.3 測定結果 由圖2可知，在沸騰后的20 min內，復方溶液和單煎溶液中的綠原酸提取率均隨煎煮時間呈上升趨勢，而在20～30 min時趨于穩定；此后，隨著煎煮時間的延長，提取率呈下降趨勢，與文獻報道[5-6]一致。各時間點復方溶液中綠原酸提取率較單煎溶液提取率均低30%左右。由此確定川銀花不宜與方中藥味共煎，且其煎煮時長以30 min為宜。

2.5 方中綠原酸相關藥材與其他藥材配伍合煎考察

2.5.1 川銀花與其他藥材配伍合煎考察 配伍合煎方案設計見表1。

方案A，稱取2倍處方量的藥味，加720 mL的水煎煮3次（120 mL×3），第1次煎煮30 min，第2次、第3次煎煮45 min，濾液分裝，放冷；精密吸取第1次的水煎液2 mL、第2次和第3次的水煎液各5 mL，分別置于同一25 mL量瓶中，加50%甲醇定容至刻度，搖勻。經0.45 μm微孔濾膜濾過，取續濾液作為供試品溶液，按照“2.1”項下色譜條件測定計算各組合中綠原酸提取率，繪制綠原酸提取率柱狀圖，詳見圖3。

表1 配伍合煎方案設計Tab 1 Design of compatibility decoction

圖3 綠原酸相關藥材與其他藥材配伍合煎后提取率柱狀圖Fig 3 Histogram of the extraction rate of chlorogenic acid-related medicinal materials and other medicinal materials after compatibility decoction

2.5.2 川銀花、野菊花與其他藥材配伍合煎考察 按表1方案B稱取藥味，其他操作同“2.5.1”項，柱狀圖見圖3。2.5.3 測定結果 由圖3可知，川銀花與方中其他藥味配伍合煎后，每味藥對綠原酸的提取率均有一定程度的影響。川銀花、野菊花與其他藥物組合中綠原酸提取率大多低于川銀花與其他藥味組合，其中含補骨脂的藥味組合受到的影響最為明顯。基于本次試驗結果，為保證綠原酸的提取率，川銀花應單獨先煎，煎液留存，藥渣再與其他藥味進行合煎。

2.6 干膏率的測定

精密吸取各樣品溶液50 mL，置于已干燥至恒質量的蒸發皿中，水浴蒸干，于105℃干燥3 h，取出；置于干燥器中冷卻30 min，迅速稱量，即為干膏質量。計算干膏率，干膏率（%）＝干膏質量（g）/藥材質量（g）×100%。

2.7 水提工藝正交試驗

根據預試驗結果，按處方比例稱取藥味9份（每份藥材量90 g），其中川銀花加8倍量水先煎30 min，藥液留存，藥渣再與其他藥味合煎。選擇加水量、煎煮時間、煎煮次數為考察因素，以蒙花苷、哈巴俄苷、（R，S）-告依春、補骨脂素+異補骨脂素含量等各藥效評價的法定指標以及評價中藥提取效果的參考指標干膏率的綜合評分為指標，進行綜合加權評分，考察各因素對川銀花藥渣與其他藥味合煎工藝的影響。本研究采用經驗性權重法，根據評價指標的重要性確定權重系數，因此選擇權重系數：蒙花苷含量為22、哈巴俄苷含量為22、（R，S）-告依春含量為22、補骨脂素+異補骨脂素含量為11、干膏率為23。綜合評分＝（提取液中蒙花苷含量/原藥材中蒙花苷含量）×22+（提取液中哈巴俄苷含量/原藥材中哈巴俄苷含量）×22+[提取液中（R，S）-告依春含量/原藥材中（R，S）-告依春含量]×22+（提取液中補骨脂素+異補骨脂素含量/原藥材中補骨脂素+異補骨脂素含量）×11+（干膏率/干膏率最大值）×23。正交試驗因素與水平見表2，試驗安排與結果見表3，方差分析結果見表4。

表2 因素與水平Tab 2 Factors and levels

表3 試驗安排與結果Tab 3 Arrangement and results of orthogonal test

表4 方差分析結果Tab 4 Results of variance analysis

由直觀分析可知，影響提取效果的因素順序為C＞A＞B，最優提取工藝為A3B3C3；方差分析結果顯示，因素C對提取工藝的影響顯著，因素A、B則無顯著影響。在保證提取效果的前提下，綜合考慮，最終確定最優工藝組合為A1B1C3，即加8倍量水煎煮3次，每次1 h。銀菊解毒方的完整水提工藝確定為：川銀花加8倍量水先煎30 min，藥液留存；藥渣再與其他藥味加8倍量水煎煮3次，每次1 h；所有藥液合并。

2.8 驗證試驗

按處方比例稱取3份藥材（每份540 g），以最優工藝提取，結果見表5。

由表5計算可知，3次驗證試驗中綠原酸、蒙花苷、哈巴俄苷、（R，S）-告依春、補骨脂素和異補骨脂素平均含量依次為34.51、10.31、1.79、0.21、9.79 mg/g，干膏率平均值為25.4%，綠原酸平均提取率為78.95%（RSD均小于2%，n＝3），表明該工藝穩定、可行。

表5 驗證試驗結果（n＝3）Tab 5Results of verification test（n＝3）

3 討論

3.1 本方的安全性

綠原酸為本方抗炎、抗菌的主要藥效成分，其可抑制炎癥因子的表達，產生的一系列氮化合物和活性氧等物質可抑制口腔細菌的滋生，預防牙周炎、牙槽膿腫等口腔疾病，維護口腔環境的健康[7]。目前綠原酸的不良反應僅在注射液中有報道[8-9]，口服類制劑尚未見不良反應報道，而本工藝中其含量在已知的安全范圍內。為提高藥效，應保證有效成分最大程度地被提取出來，本試驗優化了提取工藝。結果表明，與本課題組在前期試驗中采用的傳統合煎提取工藝相比，此工藝綠原酸的提取率提高了20%左右（60%vs.80%），而其他藥效成分含量的改變相差不大，皆在安全有效范圍內。

3.2 綠原酸提取率低的原因探討

單味中藥的化學成分繁多且復雜，中藥復方的化學成分更為復雜，復方中成分并不是各單味組成藥成分的簡單加和，在煎煮過程中可能會發生酸堿中和、取代、水解、聚合、縮合、氧化、變性等化學反應，群藥合煎是一個極其復雜的過程，方藥單煎合并使用不完全等效于方藥的合煎使用[10]。本試驗通過提取時間-提取率曲線動態地觀察煎煮過程中綠原酸含量的變化規律[5]，通過復方與單味藥藥液中綠原酸提取率的對比和川銀花與方中其他藥味配伍合煎后的綠原酸提取率的測定確認對綠原酸產生影響的具體藥味，并初步探討產生影響的原因。綠原酸結構中因含有酯鍵、不飽和雙鍵及酚羥基等結構，因而在高溫、強光及長時間加熱的提取條件下，其易被氧化、異構化，表現出不穩定性；同時，在堿性條件下，綠原酸可水解為綠色醌類[11]。在前期試驗中，川銀花與其他藥味合煎時綠原酸提取率均低于60%，其可能原因如下：（1）煎煮時間過長致綠原酸發生分解；（2）綠原酸與其他藥材中成分配伍后發生化學反應[12]；（3）復方水提液的pH值為5.14，在此條件下綠原酸水解加速。而本試驗優化的工藝，既避免了以上問題的發生，同時也保證了其他成分的有效提取。此種提取方法可為綠原酸類不穩定、易分解成分的提取提供參考，對生產亦有重要參考意義。

3.3 色譜條件選擇

筆者在前期摸索條件時參考了2015年版《中國藥典》[13]及相關文獻[14-16]，對流動相、波長進行了選擇，最終確定流動相系統采用乙腈-0.2%磷酸水溶液；檢測波長采用多波長（即240、327、334、280 nm）對6個待測成分進行測定。另外對不同的梯度洗脫條件下待測成分色譜峰的分離度、對稱性、拖尾因子、出峰時間以及色譜峰純度等多方面進行了綜合比較，最終選出本試驗中所用的梯度洗脫程序。

綜上，優化的水提工藝中綠原酸的提取率及其他藥效成分的含量均較高，且工藝穩定、可行。

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Study on Water Extraction Technology of Yinju Jiedu Oral Liquid

YANG Xiuqing1，GU Jianghua1，SHI Zhengrong1，YUAN Qianghua2，SONG Ying2，HE Chengshi2
（1.School of Pharmacy，Chengdu University of TCM，Chengdu 610075，China；2.Dept.of Pharmacy，Affiliated Hospital of Chengdu University of TCM，Chengdu 610072，China）

R284.2

A

1001-0408（2017）25-3557-05

2016-12-10

2017-02-14）

（編輯：劉 萍）

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.25.27

四川省科技計劃項目（No.2014SZ0140）

＊碩士研究生。研究方向：中藥新制劑。E-mail：471331315@qq.com

#通信作者：主任中藥師，碩士生導師。研究方向：中藥新制劑、新工藝和新技術。E-mail：806380106@qq.com