中美日仿制藥一致性評價政策比較研究

王青宇，楊悅

（1.沈陽藥科大學工商管理學院，沈陽110016；2.鄭州大學藥學院，鄭州450001）

·藥業(yè)專論·

中美日仿制藥一致性評價政策比較研究

王青宇1，2＊，楊悅1#

（1.沈陽藥科大學工商管理學院，沈陽110016；2.鄭州大學藥學院，鄭州450001）

目的：對中美日三國仿制藥一致性評價政策進行比較研究，為我國仿制藥質量和療效一致性評價政策的完善提供參考。方法：以“仿制藥”“一致性評價”“Generic drug”“Quality evaluation”“DESI”等為主題詞檢索1950年1月1日－2016年6月30日在中國知網、Web of Science、Elsevier、Springer數據庫以及美國FDA等網站中發(fā)表或報道的相關文獻或信息，對中美日三國仿制藥一致性評價政策出臺的歷史背景、評價方法、政策實施效果等進行比較分析。結果：中美日三國仿制藥一致性評價政策出臺的歷史背景、評價方法、參與主體及政策影響力均不同。美國針對歷史上藥品法規(guī)不完善進行的藥品有效性再評價，采用專家團隊進行審查，依據FDA、企業(yè)、科學文獻三方證據以及專家所長進行評價；日本仿制藥再評價主要采用體外溶出試驗的方法；我國仿制藥一致性評價的重點在于仿制藥市場準入評價，主要采用體內生物等效性評價方法，參比制劑的標準從原基本類似藥品逐步上升為原研藥。結論：與美日等以創(chuàng)新藥為主的國家相比，我國仿制藥評價中參比制劑可獲得性較低，政策環(huán)境更為復雜。我國應進一步完善法律法規(guī)，給予仿制藥企業(yè)合理的緩沖期，并充分考慮評價方法的多樣性、特殊情況的豁免情形以及我國醫(yī)藥工業(yè)的現(xiàn)狀，注重技術監(jiān)管與制度監(jiān)管的平衡。

仿制藥；中國；美國；日本；一致性評價；比較研究；生物等效性

ABSTRACTOBJECTIVE：To study the consistency policies of generic drugs in China，America and Japan comparatively，and provide reference for perfecting quality and efficacy consistency evaluation of generic drugs in China.METHODS：“Generic drug”“Consistency evaluation”“Quality evaluation”“DESI”were used as keywords to search the related literatures or information of generic drugs published or reported in CNKI，Web of Science，Elsevier，Springer database and USA FDA website during Jan.1st，1950-Jun.30th，2016.And comparative analysis was conducted for the historical background，evaluation methods and policy influences of consistency policies of generic drugs in China，America and Japan.RESULTS：There were differences in the historical background，evaluation methods，major participants and policy influences of consistency policies of generic drugs in China，America and Japan.The evaluation for generic drugs in USA was reevaluation of the drugs effectiveness under the history of drug registration regulation was imperfect.With experts’review，it was evaluated based on FDA，enterprises，scientific literature evidence and experts review.Main evaluation method was in vitro dissolution test in Japan.The consistency evaluation of generic drug in China focused on the generic drug marketing authorization，mainly using in vivo bioequivalence.And the standards of reference preparations were from the basically similar drugs to the original drugs.CONCLUSIONS：Compared with innovation-based countries like America and Japan，the availability of reference preparations in China is low，and policy environment is more complex.China should further improve the laws and regulations，giving reasonable buffer period，considering the diversity of evaluation methods，exemptions in special circumstances and current situation of pharmaceutical industry，paying attention to the balance between technical supervision and system supervision.

KEYWORDSGeneric drugs；China；America；Japan；Consistency evaluation；Comparative study；Bioequivalence

我國是仿制藥大國[1]，而有關仿制藥質量和臨床療效的評價一直存在爭議。世界銀行2010年發(fā)布的報告《仿制藥政策——中國基本藥物政策的基石》中提出，仿制藥政策是基本藥物政策不可或缺的組成部分。我國應對仿制藥進行嚴格監(jiān)管，嚴格實行市場準入及實施《藥品生產質量管理規(guī)范》（GMP），提高藥品質量標準[2]。經參考美日等國歷史上仿制藥一致性評價政策[3-5]，在內外部因素推動下，我國于2012年制定了仿制藥質量和療效一致性評價政策，成立了仿制藥質量一致性評價項目辦公室。中間經歷過多次專家組及企業(yè)代表討論和征求意見等，陸續(xù)出臺了十幾個指導原則和文件，該政策制定至今已有5年的時間。

筆者以“仿制藥”“一致性評價”“Generic drug”“Quality evaluation”“DESI”等為主題詞檢索1950年1月1日－2016年6月30日在中國知網、Web of Science、Elsevier、Springer數據庫以及美國FDA等網站，以深入探索美日仿制藥一致性評價政策歷史，并與我國仿制藥一致性評價政策進行比較，為我國仿制藥一致性評價政策的完善提供思路和借鑒。

1 美國仿制藥一致性評價相關政策

1.1 藥物有效性研究實施項目

美國于1968年開始藥物有效性研究實施項目（Drug efficacy study implementation，DESI），該項目是美國FDA依照1962年《藥品法修正案》中“證明所有藥品應當是安全的，而且是有效的”這一要求而設立。在此之前，1938－1962年期間上市的藥品按照當時藥品法只進行了安全性研究，沒有進行有效性研究，因此該項目實施后的藥品被稱為“DESI藥品”。1966年，F(xiàn)DA與美國科學院研究委員會合作，邀請30個專家組依據FDA、藥品生產企業(yè)、科學文獻三方證據以及專家個人專長對具體藥品種類進行審查。DESI共評價了3 000余種藥品、16 000余種治療適應證。截至1984年，該項目評定了2 225種藥品有效、1 051種無效、167種需進行進一步研究。DESI并非仿制藥生物等效性評價，而是基于歷史上藥品審評法規(guī)不完善所進行的追溯審查，主要對藥品的有效性進行再評價。

但是，F(xiàn)DA將判定無效的藥物撤市的行為受到了挑戰(zhàn)。如FDA最初將生物類黃酮藥物以及某藥廠抗生素復方制劑帕那巴（Panalba）撤市時被法庭禁止。面對每一種判定無效的藥物撤市可能會面臨的聽證會，F(xiàn)DA不得不改變策略。為此，F(xiàn)DA醫(yī)學部主任支持了《藥品有效性證據法規(guī)》的起草、發(fā)布和實施。該法規(guī)要求，企業(yè)若想因藥物撤市舉行聽證會必須滿足2個標準：必須有充分良好對照的臨床試驗；必須遞交至少2項臨床試驗的肯定結果。最終，法院支持了FDA的新策略，從1971－1975年，撤市藥物沒有再舉行任何聽證會[6]。

1.2 美國特定藥品仿制藥審批政策

美國FDA制定的《聯(lián)邦法規(guī)》（Code of Federal Regulations）第21篇320.24（a）對生物利用度和生物等效性要求如下：FDA可以要求體內或體外試驗，或者要求體內、體外試驗都做，以測定一種藥品的生物利用度或者建立特定藥品的生物等效性。特定藥品生物等效性的信息收錄到FDA出版的《經治療等效性評價批準的藥品》（橙皮書）及其附錄中[7]。

近年來，F(xiàn)DA已經通過特定藥品治療等效性批準了數個仿制藥，該審批通道主要適用于兩種情形：（1）生物等效性試驗與該產品的評價不具有相關性；（2）包含復雜分子藥物可能要求個體化的藥學等效試驗（Pharmaceutical equivalence studies）。已批準的藥物有文拉法辛緩釋制劑、阿卡波糖片劑、萬古霉素膠囊、葡萄糖酸鈉鐵注射劑、鮭魚降鈣素鼻噴劑、依諾肝素納注射劑。其中阿卡波糖和萬古霉素主要在胃腸道發(fā)揮作用，全身吸收較少，F(xiàn)DA決定不需要對其進行體內試驗，只要驗證藥學等效，就能接受體外試驗。但是，阿卡波糖的首仿藥生產商Cobalt制藥公司在遞交申請時進行了體內和體外試驗，因此該公司要求其他仿制藥企業(yè)也需進行體內試驗，但這一請愿被FDA駁回[8]。

在FDA特定藥品的治療等效性指導建議中，還有一些屬于DESI的品種。這類藥物經過長期的臨床有效性驗證，可以通過與參比制劑比較體外溶出曲線的方法來考察仿制藥與參比制劑的一致性，所以不推薦采用體內試驗，具體品種包括異煙肼片、潑尼松片、制霉素混懸液等[9]。

2 日本仿制藥一致性評價政策

日本歷史上共進行了三次大規(guī)模的藥品再評價工作[10-11]，主要分為藥效再評價和品質再評價。第一次評價工作始于1971年，主要對1967年9月之前批準上市的藥品進行有效性再評價。此次的藥效再評價主要參考了美國的DESI，評價方法主要是通過制藥企業(yè)提交證明材料，由“藥事食品衛(wèi)生審議會”審議。此后，藥品再評價制度于1980年4月寫入《藥事法》。第二次評價工作始于1984年，主要評價對象是1967年10月－1980年3月期間批準上市的處方藥。評價方法為：首先進行文獻檢索等基礎調查，將質量、安全性和有效性存在問題的藥品確定為評價對象；接受評價的企業(yè)提交證據進行申訴，由“藥事食品衛(wèi)生審議會”進行審議。第二次藥效再評價確立了文獻篩選的再評價方法[12]。第三次評價工作是1998年開展的品質再評價工程，主要對口服固體制劑仿制藥進行質量一致性和有效性再評價。本次評價以厚生勞動省主導，采用體外溶出試驗代替體內生物等效性試驗，以制劑在4種不同溶出介質（純化水、pH 6.8磷酸鹽緩沖液、pH 4.0醋酸鹽緩沖液、pH 1.2鹽酸溶液）中的溶出曲線來評價仿制藥與原研藥質量的一致性[13]。日本藥品品質再評價工程共評價了700多個化學藥品、4 588個批準文號（其中通過4 135個、撤銷453個，撤銷占比為9.87%），通過這一工程，使得仿制藥企業(yè)對體外溶出度的要求更加嚴格，加大了仿制藥與原研藥的藥效學對比研究，促進了企業(yè)對生產工藝的深入研究，提高了仿制藥的質量。

3 中美日仿制藥一致性評價政策比較

中美日仿制藥一致性評價政策比較見表1。

表1 中美日仿制藥一致性評價政策比較Tab 1 Comparison of policies of generic drug consistency evaluation in China，America and Japan

從表1可以看出，中美日三國仿制藥一致性評價政策既有相似之處又有不同。相似之處為三國都是對歷史上法規(guī)不完善時審批的品種進行了有效性再評價。但是，各國仿制藥一致性評價政策在影響力、評價方法上及側重點上都存在著不同。日本的第一次有效性評價參考了美國的DESI，后期的品質再評價主要基于國內仿制藥信任度不高、市場占有率低，是為提高仿制藥質量進行的再評價制度。

4 啟示與建議

4.1 仿制藥一致性評價需進一步完善法律法規(guī)

仿制藥一致性評價政策是歷史發(fā)展中的階段性政策，也是填補歷史的“舊賬”。美日推行一致性評價政策時均推動了相關立法，如美國的《藥品有效性證據法規(guī)》、日本的《藥事法》。

《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》《國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》等屬于國務院出臺的規(guī)范性文件。但是，國務院制定和發(fā)布規(guī)范性文件的行為屬于抽象行政行為的范疇，不屬于行政立法[14-15]。從改革進程可以看出，仿制藥一致性評價政策大多是以國務院或者CFDA出臺規(guī)范性文件的形式來進行推動，這與通過法定程序頒布的行政法規(guī)效力不同。國務院《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》中也明確了抓緊時間完善相關的《藥品管理法》及《藥品管理法實施條例》等。因此，我國在修訂法律法規(guī)時需要有前瞻性，一致性評價工作未來應在仿制藥注冊審評階段完成。故在一致性評價完成后，應逐步建立仿制藥上市后再注冊及再評價制度。

4.2 一致性評價政策應考慮到合理緩沖期、評價方法的多樣性以及特殊情況的豁免情形

無論新藥還是仿制藥的研發(fā)都要經過一定的過程和階段，而仿制藥一致性政策出臺時間緊、密度大，企業(yè)面臨較大的政策風險。政策的改革應該以最小的成本來獲取最大收益，考慮到一致性評價的進展情況、參比制劑的可獲得性、臨床試驗資源的緊缺性等，應給予仿制藥企業(yè)合理的緩沖期。

同時，我國在制定相關政策時應具有一定的靈活性，如美國FDA對仿制藥體內體外的評價方法可以依據藥品的不同進行不同的選擇。對于特定藥品，可以建立針對該藥品特點的仿制藥審批路徑，這對未來生物類似藥等大分子藥物的審批具有重要意義。在評價手段和方法上，可以考慮增加審評卷宗、生物等效性數據的回顧性分析和循證醫(yī)學、藥學科學文獻的證據，召開臨床醫(yī)師、患者代表座談會，結合上市后不良反應大數據分析等來確定豁免路徑或重點評價的品種。

4.3 一致性評價政策應該充分考慮我國醫(yī)藥工業(yè)現(xiàn)狀

從國際上看，仿制藥一致性評價相關政策創(chuàng)新程度較高，我國在規(guī)定仿制藥定義和選擇參比制劑時，已經從發(fā)展中國家標準轉向發(fā)達國家標準。但是，醫(yī)藥產業(yè)的進步是循序漸進的過程，尤其是在原研藥企業(yè)專利保護制度下，各種晶型專利、生產工藝專利、劑型專利等為仿制藥的研發(fā)帶來壁壘。與美日等以原研藥為主體的制藥發(fā)達國家不同，我國醫(yī)藥產業(yè)結構中原研藥比例過低，在參比制劑的立法上，應考慮到參比制劑的可獲得性問題。參比制劑的可獲得性低會影響到仿制藥的審批及上市，從而影響到藥品的可獲得性、可及性。

世界衛(wèi)生組織（WHO）在《用于可互換、多來源藥品（仿制藥）等效性評價的參比制劑選擇指南》中規(guī)定：原研藥通常是最合理的參比制劑，因為其質量、安全性和有效性在上市前和上市后研究中已經進行了良好評價[16]。而且，原研藥安全及有效性的數據能夠鏈接到一種明確規(guī)格的產品。WHO的橙皮書中也規(guī)定了例外情形：“對一些不能確定原研藥，或者市場上不能獲得原研藥、參比制劑在國際上沒有達成一致，或者某些藥品為某國所特有的品種，亦可以選擇與原研藥具有等同療效并在臨床上使用時間較長的仿制藥作為參比制劑”[17]。

5 結語

隨著藥品管理法律法規(guī)修訂及改革的推進，提高仿制藥注冊標準，嚴格仿制藥注冊審批，與國際藥品注冊接軌等問題將會長期存在。我國仿制藥企業(yè)應積極應對，認真做好處方工藝、質量標準、晶型、粒度和雜質等研究，必要時可以爭取國家發(fā)展和改革委員會、工業(yè)信息化部、省級政府等各級部門的資金支持以及各級技術機構幫助。

藥品的技術標準以及檢驗是藥品科學監(jiān)管的重要手段，相關部門在監(jiān)管中應充分考慮到技術監(jiān)管與制度監(jiān)管的平衡。影響仿制藥品質量因素主要是原料、輔料、生產設備、生產工藝、包裝材料、管理制度等。仿制藥與原研藥質量差距不僅體現(xiàn)在藥品研發(fā)及注冊環(huán)節(jié)，也牽涉到上游原料、輔料、包裝材料、設備、專利、制劑技術以及管理制度等差異。仿制藥管理制度是一項系統(tǒng)工程，任何一個環(huán)節(jié)都應該重視，制定科學的監(jiān)管政策亦至關重要。

[1] 通用名藥物品種產業(yè)技術創(chuàng)新戰(zhàn)略聯(lián)盟.中國通用名藥發(fā)展研究報告：市場準入制度研究（2012年）[R].北京：通用名藥物品種產業(yè)技術創(chuàng)新戰(zhàn)略聯(lián)盟，2012：8.

[2] The World Bank.A generic drug policy as cornerstone to essential medicines in China：executive summary（Chinese）[EB/OL].（2010-06-01）[2017-09-07].http：//documents.worldbank.org/curated/en/196881468219294928/Executive-summary

[3] 陳燕忠.仿制藥一致性評價：機遇與挑戰(zhàn)[J].藥學進展，2016，40（12）：881-882.

[4] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.推進仿制藥一致性評價提升行業(yè)發(fā)展水平：仿制藥質量和療效一致性評價有關政策解讀[EB/OL].（2016-09-14）[2017-01-19].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL1790/164419.html.

[5] 馬鄭，于本濤，張艷華.基于風險控制理念的口服仿制藥一致性評價[J].中南藥學，2015，13（6）：663-666.

[6] Suzanne White Junod.FDA and clinical drug trials：a short history[EB/OL].（2016-04-11）[2016-09-10].https：//www.fda.gov/aboutfda/whatwedo/history/overviews/ucm 304485.htm.

[7] CFR.Code of Federal Regulations title 21：volume 5：sec.320.24[EB/OL].（2016-09-21）[2017-09-01].http：//www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/cfrsearch.cfm?fr=320.24.

[8] Kesselheim AS，Gagne JJ.Product-specific regulatory pathways to approve generic drugs：the need for follow-up studies to ensure safety and effectiveness[J].Drug Saf，2015，38（10）：849-853.

[9] 劉倩，南楠，朱鳳昌，等.美國食品藥品監(jiān)督管理局特定藥物的生物等效性指導建議介紹[J].中國新藥雜志，2016，25（14）：1630-1635.

[10] 鄭潔，陳玉文.日本藥品品質再評價工程對我國仿制藥一致性評價的借鑒[J].中國藥業(yè)，2014，23（18）：6-7.

[11] 林蘭，牛劍釗，許明哲，等.國外仿制藥一致性評價比較分析[J].中國新藥雜志，2013，22（21）：2470-2474.

[12] 宋春黎，牛劍釗，張啟明，等.日本藥品再評價制度介紹[J].中國藥學雜志，2014，49（12）：1087-1090.

[13] 謝沐風.簡介日本“藥品品質再評價”工程：溶出度研究系列一[J].中國藥品標準，2005，6（6）：42-46.

[14] 金偉峰，張效羽.論國務院規(guī)范性文件與省級地方性法規(guī)沖突的處理[J].上海政法學院學報，2008，23（6）：97-101.

[15] 葉必豐.行政法與行政訴訟法[M].2版.北京：高等教育出版社，2012：53.

[16] WHO Technical Report Series.Guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalence assessmentofinterchangeable multisource（generic）products[EB/OL].（2015-01-01）[2017-09-07].http：//apps.who.int/medicinedocs/en/m/abstract/Js21901en/.

[17] 陳泊穎，韓顏，徐為人，等.一致性評價產品目錄在美國、日本和WHO的參比制劑概況[J].藥物評價研究，2016，39（5）：693-710.

（編輯：劉明偉）

Comparative Study on the Policies of Generic Drug Consistency Evaluation in China，America and Japan

WANG Qingyu1，2，YANG Yue1
（1.School of Business Administration，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110016，China；2.School of Pharmacy，Zhengzhou University，Zhengzhou 450001，China）

R951

A

1001-0408（2017）25-3457-04

2016-10-20

2017-07-07）

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.25.01

＊講師，博士研究生。研究方向：藥物政策、循證藥學。電話：0371-67781908。E-mail：wqy3s@zzu.edu.cn

#通信作者：教授，博士生導師。研究方向：藥事法規(guī)與藥品政策。電話：024-23986372。E-mail：yyue315@126.com